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Diferenciación de Leishmania sp. Papel de la autofagia

 

 

En esta edición el Dr. Alexis Mendoza-León invita a la Dra. Fracehuli Dagger, Premio Mujeres en Ciencia de la Academia de Ciencias Físicas, Matemáticas y Naturales (Acfiman), edición 2016, a escribir en Ventana Molecular sobre autofagia en parásitos. La Dra. Dagger es bióloga de la Universidad Central de Venezuela (UCV); obtuvo el título de PhD en la Universidad de Cambridge, Inglaterra. Actualmente, es Profesora Titular de la Facultad de Ciencias, UCV. Docente de Pregrado y   Postgrado e investigadora activa en biología celular de parásitos en el Instituto de Biología Experimental (IBE). Ex-Directora de la Escuela de Biología y ex-Coordinadora Administrativa de la Facultad de Ciencias, UCV. Ex-Presidenta de la Fundación UCV y Presidenta de la Asociación Civil Colegio de Biólogos.

Diferenciación de  Leishmania sp. Papel de la autofagia

Diferenciación es el proceso  mediante el cual una célula sufre un cambio en función, típicamente por cambios en la expresión de genes particulares. La expresión en tripanosomatideos es regulada post-transcripcionalmente  por mecanismos no totalmente entendidos. Los parásitos del género Leishmania, miembros de la familia Trypanosomatidae son los agentes causantes de un complejo espectro de enfermedades conocidas como leishmaniasis.

Durante su ciclo de vida entre el intestino del vector flebotomino y el huésped vertebrado, los parásitos enfrentan ambientes diferentes y contrastantes, a los cuales responde diferenciándose en una nueva forma capaz de sobrevivir y proliferar dentro del huésped vertebrado. El complejo proceso de diferenciación implica una reorganización estructural y funcional. Dos procesos celulares fundamentales la vía  endosomal y autofagia  son objeto de particular atención, sobre todo en la diferenciación del estadio infectivo  denominado promastigotes metacíclicos, los cuales no se dividen y están preadaptados para sobrevivir en el huésped invertebrado. Son resistentes a complemento, expresan genes estadio específicos, y  bioquímicamente están a medio camino  de ser amastigotes; es un  fenotipo preadaptativo para la invasión del huésped.

Varios tipos de promastigotes ocurren en el intestino del vector, las formas leptomonadas son responsables de la síntesis  y secreción de un gel  denominado PSG (gel secretado por promastigotes) el cual   induce la masiva proliferación  de promastigotes  en el tapón que se forma en la proboscis del insecto,  a una densidad mucho mayor que la que podemos conseguir en cultivos, es una fábrica de metacíclicos. Este estadio es el producto final de una serie de transformaciones y pasos de diferenciación que ocurren en el vector e involucran al menos cuatro estadios en el ciclo de vida. Para el momento  en el cual los  metacíclicos comienzan a  aparecer,  es la etapa donde los insectos se alimentan de azúcares de plantas, es decir cuando el suministro de energía es relativamente limitado y la  disponibilidad de fuentes nutritivas es escasa, en comparación con la fase de riqueza en nutrientes que ocurre durante la ingesta de sangre. Además, se cree que las formas  leptomonadas  invierten recursos considerables en la biosíntesis  del gel, factor esencial en promover la  transición. Los metacíclicos para maximizar la energía remanente disponible explotan el mecanismo de autofagia, lo cual los capacita para esperar largos períodos hasta que la posibilidad de trasmisión por picadura de un huésped vertebrado tiene lugar. La autofagia muestra un pico en la iniciación de la metaciclogénesis, a través de ella se obtiene suministros energéticos necesarios al reciclar organelos no deseados o innecesarios y complejos macromoleculares como parte del fenotipo preadaptativo para la invasión del huésped vertebrado.  

Al picar al huésped vertebrado, el insecto vector introduce los promastigotes  metacíclicos los cuales al entrar en contacto con los macrófagos de la piel son internalizados en el fagolisosoma del macrófago y se transforman  en amastigotes de forma  redondeada  u oval de 4 a 5 µm, sin flagelo libre. Allí se  dividen y multiplican e invaden nuevos macrófagos. Este proceso complejo  de transformación  está acompañado por una serie de cambios morfológicos y metabólicos, expresión diferencial de genes, modificación de organelos, expresión de proteínas de superficie y reducción del tamaño celular, procesos donde la autofagia tiene un papel fundamental.  En los últimos 10 años se ha destacado  la importancia de la autofagia en la diferenciación del parasito ya que conduce a cambios en la morfología y capacidad del parasito para adaptarse a  ambientes extremos. La autofagia es un proceso omnipresente en eucariotes, es más una vía de reciclaje intracelular que un proceso degradativo, ya que a través de ella se generan nuevas fuentes de nutrientes para las células en momentos de estrés de diferente naturaleza y se establecen nuevos arreglos macromoleculares.  En los últimos años se ha determinado su participación   en importantes  procesos fisiológicos en todas las células eucariotes.

La búsqueda en bases de datos genómicas, suplementados con análisis más avanzados, han revelado que solo la mitad  de los componentes asociados a autofagia caracterizados en S. cerevisiae,  están presentes en tripanosomatideos.  Entre las proteínas relacionadas con autofagia (ATG)  detectadas  en Leishmania  se encuentra la ATG8, la cual ha seguido una inusual evolución. Análisis de bioinformática revelan que el genoma de L. major  tiene 25 marcos abiertos de lectura (ORFs, siglas en inglés) codificando proteínas parecidas a ATG8; ellas podrían ser clasificadas en cuatro familias, designadas como  ATG8, ATG8A, ATG8 B y ATG8C, presentes también en otras especies de Leishmania. El número limitado de proteínas ATG en tripanosomatidios apunta a una vía autofágica menos compleja en estos parásitos respecto a levadura, o a la existencia de proteínas aun desconocidas no homólogas a las descritas en levadura. El hallazgo de múltiples homólogos de ATG8  puede reflejar redundancia funcional y/o la habilidad de las proteínas para realizar otras funciones.

Hay numerosos reportes de la activación de procesos parecidos a autofagia ante la aplicación  de drogas contra el parásito, en un intento del parásito de copar con el estrés causado por las drogas, así se ha considerado usualmente como un mecanismo protector; sin embargo, actualmente se discute un posible papel como un proceso de  apoptosis tipo II, en condiciones extremas.

Se han descrito tres tipos mayores de autofagia, la macro autofagia (normalmente llamada autofagia), la micro autofagia y la autofagia mediada por chaperonas. Hay otros procesos selectivos parecidos a autofagia como la pexofagia, mitofagia, refagia, ribofagia, entre otros, en los cuales se produce la degradación selectiva de organelos redundantes o dañados. En especies de Leishmania solamente la macro autofagia ha sido experimentalmente observada hasta ahora. No está claro si Trypanosoma y Leishmania usan vías degradativas diferentes o si las vías descritas funcionan en todos los tripanosomatideos, pero su inducción depende de las condiciones que las generen; los parásitos utilizan mecanismos de autofagia o manipulan la autofagia en la célula hospedera  para establecerse  o mantener la infección dentro del huésped. La autofagia es esencial para la patogenicidad de muchos parásitos y los aspectos únicos de algunas de las proteínas relacionadas con la autofagia sugieren la posibilidad de nuevos blancos terapéuticos para la búsqueda y desarrollo de nuevas drogas.

Más estudios sobre  los detalles moleculares de la autofagia son requeridos en estos parásitos a objeto de entender la diversidad y complejidad de este fenómeno celular y las oportunidades que ofrece como blanco de drogas.

Referencias

  1. Duszenko et al. 2011.  Autophagy in protists.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3039767/pdf/auto0702_0127.pdf
  2. Wheeler R.J. et al. The cell cycle of Leishmania: morphogenetic events and their implication for parasite biology. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3166656/pdf/mmi0079-0647.pdf
  3. Besteiro S. et al. Endosome sorting and Autophagy  are essential for differentiation and virulence of Leishmania major. http://www.jbc.org/content/281/16/11384.full.pdf
  4. Proto W. et al. 2014. Tracking autophagy during proliferation and differentiation of Trypanosome brucei. http://microbialcell.com/wordpress/wp-content/uploads/2014/12/2014A-Proto-Microbial_Cell.pdf

Dra. Francehuli Dagger  PhD. [email protected]

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Acerca de Alexis Mendoza-León

Alexis Mendoza-León, PhD. Venezolano, UCVista, Biólogo

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