CAPITULO 92: Paraneoplasias cutáneas

Los sindromes paraneoplásicos son patologías marcadoras de procesos malignos internos y pueden afectar órganos y sistemas diferentes del comprometido por el proceso neoplásico, como el sistema nervioso y la piel.


A nivel cutáneo, la asociación entre neoplasias y dermatosis ha sido reconocida desde épocas antiguas, ya en el S III A.C Hipócrates vinculó un estado ictiosiforme con una neoplasia visceral en un paciente caquéctico; en el S XIX Darier ( 1893) relacionó varios casos de acantosis nigricans del adulto con carcinomas de origen gástrico y Trousseau describió (1865) la tromboflebitis migratoria como manifestación cutánea asociada a carcinomas viscerales fundamentalmente de aparato digestivo y que él mismo padeció.

En 1986 Mc Lean (1) estableció como criterios para definir una dermatosis como paraneoplásica ( cuadro 1), que debían tener una aparición simultánea o próxima entre la dermatosis y el tumor y que ambos debían tener una evolución paralela. A estas consideraciones debemos agregar como criterios de inclusión, que deben presentar características clíe histológicas diferentes entre ambos procesos, que exista alta frecuencia de asociación entre ambas patologías y uniformidad entre el tipo de carcinoma y la expresión cutánea, la cual a su vez debe ser de infrecuente presentación.(2) ( cuadro 1)

( Cuadro 1)

Aunque la etiopatogenia certera de estos procesos no puede ser demostrada en forma fehaciente, sí pueden esbozarse algunas hipótesis que nos permiten agrupar las diferentes manifestaciones cutáneas en cuatro grandes grupos con características etiopatogénicas comunes como la producción o consumo de sustancias biológicamente activas ( enzimas, hormonas, vitaminas), sobre producción y expresión de citocinas, producción de autoanticuerpos y reducción de la capacidad de defensa del huésped. ( cuadro 2) 4) Depresión inmunológica

(cuadro 2)

Mecanismo biotrópico

Están relacionadas con la sobreproducción o consumo de su ustancias biológicas ( hormonas, enzimas, susttancias neuroendócrinas) las cualess al ser segregadas o consumidas por las célulass tumorales puede dar origen a ma anifestaciones dermatológicas de diversa a índole las que unidas a la signosiintomatología sistémica son indicadoras de una neeoplasia generadora de disturbios m metabólicos. ( cuadro 3)

( cuadro 3) Sindrome carcinoide La incidencia de tumores c carcinoides en la población generall oscila entre 1 al 5/0000 (3), pero solo el 10% preseenta los signos vinculables al síndroome carcinoide. Los primeros casos fueron ndescriptos por Lubarsch en 1888, pero el término “carcinoide” fue incorporaddo en 1907 por Oberndorfer.


En 1963 WWilliams y Sandler clasificaron a los tumores carcinoides de acuerdo al sitio en el cual se originan (4); pero la gran variabilidad en el aspecto clínico dio lugar a un cambio en el nombre, denominándose “tumor neuroendócrino” en reemplazo de “ tumor carcinoide”.

Las manifestaciones clínicas son proteiformes y dependerán del tipo de sustancia bioactiva segregada por el tumor (3) (5). Este tumor derivado de las células cromafines sintetizan serotonina a partir del triptófano, pero también secretan histamina, dopamina, prostaglandinas, kalicreínas y sustancia P entre otras.Normalmente el 90% del triptófano de la dieta es utilizado en la síntesis de niacina y solo el 1% se convierte en serotonina.

La serotonina y otros mediadores son habitualmente metabolizados en el hígado, sin embargo cuando estos productos no llegan a ser metabolizados ya sea porque los mediadores se producen en tumores extra-abdominales o porque hay una sobre-oferta de mediadores que sobrepasan la capacidad del hígado de metabolizarlos surge el síndrome carcinoide, cuyas manifestaciones clásicas incluyen síntomas extra-cutáneos como diarrea, taquicardia, sibilancias ( de acuerdo al órgano comprometido ) y cutáneos, fundamentalmente:

1)Flushing: Rubor paroxístico gatillado por diferentes factores como el consumo de algunos alimentos, alcohol, medicamentos y tensión emocional. Este rubor compromete cara, cuello y parte superior del tórax. Las características del rubor son orientativas del sitio de origen del tumor carcinoide, ya que aquellos ubicados en el tubo digestivo superior ( estómago, páncreas, vías biliares) producen un rubor rojo brillante, rosado o rojo, mientras que los del tubo digestivo inferior ( íleon, apéndice) producen un rubor cianótico pues hay otros péptidos involucrados como prostaglandinas y bradiquininas.

Cuando el tumor carcinoide se encuentra a nivel bronquial, el rubor se acompaña de edema palpebral.

2) Pelagra: Se produce por déficit de niacina, al desviarse el triptófano de la dieta hacia la síntesis de serotonina. Es de aparición tardía y de mal pronóstico.

3) Esclerodermia: Se asocia exclusivamente con tumores carcinoides intestinales; no se acompaña de signo de Raynaud.

Tanto la serotonina como la sustancia P y la neurokinina A estarían involucrados en este proceso ya que tienen acción pro-fibrótica y se han encontrado valores aumentados en pacientes con esclerodermia sistémica

(Foto 1) Rubor y edema en Sme. carcinoide (Foto 2) Pelagra y Sme. carcinoide

Eritema Necrolítico Migratriz: En 1942 Becker describió este cuadro por primera vez en una revisión sobre manifestaciones cutáneas de tumores malignos sistémicos, pero fue Wilkinson en 1973 quien propuso el término Eritema Necrolítico Migratriz para una dermatosis característica que se asociaba a tumores de las células α de los islotes de Langerhans pancreáticos (6) (9).

Los criterios diagnósticos fueron propuestos por Stacpole (7):

  • Niveles elevados de glucagon
  • Hipoaminoacidemia
  • Diabetes Mellitus
  • Erupción cutánea.

A estos signos pueden agregarse (8):

  • Anemia
  • Esteatorrea
  • Pérdida de peso
  • Transtornos psiquiátricos

Fenómenos tromboembólicos Las lesiones cutáneas se encuentran en el 70% de los pacientes y se caracterizan por máculas eritematosas dolorosas, anulares o arciformes por la cicatrización central, con ampollas que evolucionan a necrosis y costras, ubicadas fundamentalmente a nivel perineal y perioral.

El compromiso mucoso se manifiesta con queilitis y glositis.

Las lesiones recuerdan desde el punto de vista clínico una pelagra o una acrodermatitis enteropática por los cuadros de malabsorción, así como por su similitud histopatológica con apoptosis y necrosis de queratinocitos.

El déficit de nutrientes, vit. B y ácidos grasos inducidos por la hiperglucagonemia serían los responsables de las manifestaciones clínicas de esta patología (10).

Amiloidosis Sistémica:

El término “amiloide” fue creado en 1838 por el botánico alemán Schleiden para referirse a una sustancia amilácea de las planta y adoptado por Virchow en 1954 para describir una sustancia extracelular hallada en los cortes histológicos de hígados grasos (11).

Las amiloidosis se clasifican en formas hereditarias, secundarias o reactivas y formas primarias asociadas a mieloma múltiple.

La forma sistémica primaria se caracteriza por el depósito de cadenas livianas de inmunoglobulinas en órganos y tejidos (11).

En el 26% de los casos se asocia a mieloma muy entre el 29% y el 40% presenta compromiso muco-cutáneo (12).

Las manifestaciones dermatológicas más comunes incluyen:

  • Petequias y equimosis
  • Pápulas y nódulos en párpados, surco naso-geniano, pliegues inguinales y
    región perianal donde simulan condilomas acuminados (12)
  • Macroglosia característica por la infiltración de la mucosa lingual, solo se ve en el 20% de los casos.
  • Alopecía por infiltración y destrucción de la unidad pilo-sebácea, la infiltración difusa del cuero cabelludo puede expresarse como un cuadro esclerodermoide o como una hiperplasia del cuero cabelludo similar al cutis verticis gyrata (11) (13).

Las manifestaciones extra-cutáneas incluyen neuropatía periférica que semeja un síndrome del túnel carpiano y signos de compromiso cardíaco, renal o gástrico de acuerdo al órgano comprometido.

El diagnóstico de certeza se basa en el hallazgo del material amiloide con su característica bi-refringencia verde manzana. Se aconseja realizar las biopsias de grasa abdominal o mucosa rectal.

El diagnóstico suele ser tardío y la sobrevida al momento del diagnóstico es inferior al año.(50)

Paniculitis por nódulos pancreáticos

La paniculitis pancreática es una patología infrecuente producida por la necrosis licuefactiva de la grasa subcutánea, inducida por la acción de las enzimas pancreáticas ( amilasas, tripsina, lipasa).

Si bien suele ser manifestación frecuentemente de pancreatitis aguda o crónica y de litiasis del conducto pancreático, en un 30% puede ser expresión de un carcinoma de acinos pancreáticos y en el 40% de estos casos suele ser la primera manifestación.

(14) (15) El signo predominante es la presencia de nódulos dolorosos, generalmente en miembros inferiores, pero que también pueden observarse en tronco y miembros superiores y que pueden evolucionar a la ulceración liberando el material licuefactivo. ( foto 3)

Un síntoma relevante es la artritis mono o poliarticular producida por la necrosis de la grasa periarticular (14)

También se asocia con eosinofilia sanguínea y síndrome febril.

La observación de las denominadas “células fantasma” correspondientes al adipocito necrótico es el signo histopatológico más destacado.


( fotos 3 y 4 Paniculitis por nódulos pancreáticos)

Tromboflebitiz migratriz ( Sindrome de Trousseau)

Armand Trousseau describió en 1865 un proceso tromboflebítico superficial recurrente como marcador de neoplasia visceral.

El análisis de estudios posteriores permitió reconocer en esta afección considerada paraneoplásica la formación de microtrombos venosos y arteriales ricos en plaquetas, así como fenómenos de coagulación intravascular diseminada vinculados en general con tumores productores de mucina. ( 18) (19) Autores como Sack y col yVarki (20) (19) consideran relevante la tríada de tromboflebitis, hemorragia y embolia arterial, sumando a esto la presencia de una endocarditis vegetante no bacteriana. ( 19) (21).

Se considera que productos tumorales , como fragmentos de mucina aberrantemente glicosilados se incorporan a la circulación donde se unen a la p-selectina para formar los trombos.

Otros elementos bioactivos se han encontrado elevados en estos pacientes, entre ellos el factor tisular que es un iniciador celular primario del proceso de coagulación ( 19) (21). Jang y col (22) encuentran además valores elevados de fibrinógeno y Ac. Anticardiolipina.

El tratamiento con heparina, al activar la vía inhibitoria del factor tisular en las células endoteliales impide el desarrollo de nuevos eventos trombóticos, a diferencia de lo observado con la warfarina que no ofrece resultados terapéuticos. (21).

Clínicamente el signo predominante es la trombosis venosa superficial o profunda, de trayectos cortos y migratrices, pero también deben considerarse las hemorragias asociadas a transtornos de la coagulación.

Se ha asociado con mayor frecuencia con carcinomas de aparato digestivo, pulmón, páncreas, próstata, mamas.


(Foto 5: Tromboflebitis y Ca. Páncreas) (Foto 6: Tromboflebitis y trastornos
hemorragíparos
Y Ca de cardias)
Porfiria cutánea tardía

Las porfirias comprenden un grupo de enfermedades causadas por alteraciones en el metabolismo del hemo, con manifestaciones cutáneas y neurológicas. Las formas esporádicas, no familiares pueden asociarse con carcinomas hepatocelulares y colangiocarcinomas ( 23) (24). La hemocromatosis por el acúmulo de hierro a nivel hepático y la inducción de fibrosis hepática favorece también el desarrollo de hepatocarcinomas y la expresión de lesiones cutáneas vinculables a porfiria cutánea tardía, las cuales son más persistentes que en las formas familiares y suelen retrogradar con el tratamiento de la neoplasia.( Foto 7)

Foto 7: PCT y hepatocarcinoma

Xantoma Plano

El xantoma plano difuso normolipémico fue descripto en 1962 por Altmann y Winkelmann y se caracteriza por la presencia de placas amarillentas extensas, ubicadas generalmente en cabeza, cuello y tronco junto con xantelasma palpebral y niveles normales de lípidos séricos (26). ( Foto 8) Años más tarde Lynch y Winkelmann asociaron este cuadro con discrasias sanguíneas principalmente mieloma y gamapatía monoclonal.

Se postula como factor etiopatogénico que la IgG monoclonal se uniría a los LDL circulantes formando complejos que al depositarse en la dermis son fácilmente fagocitados por los macrófagos.( 27)

También se mencionan alteraciones del complemento, tanto producción como consumo de complemento.( 26)

Debe diferenciarse del síndrome de Montgomery o xantoma diseminado que asocia placas xantomatosas de los pliegues, diabetes insípida y compromiso hipotalámico/ hipofisario.

Foto 8: Xantoma plano y mieloma

Sobre-expresión de citocinas y factores de crecimiento

Las manifestaciones dermatológicas que se caracterizan por presentar hiperplasia epidérmica, proliferación del colágeno o quimioatracción de neutrófilos han sido relacionados desde largo tiempo atrás con procesos malignos, fundamentalmente de órganos sólidos aunque también se los menciona vinculados a procesos hematológicos, sin embarg go no se podían establecer los fund damentos fisiopatogénicos que vinculaban a estos cuuadros. El descubrimiento de los faactores estimulantes del crecimientto epidérmico, del factor transformante del crecimie entoβ y los receptores de la familia a de las tirosin kinasas, los cuales se encuentran invo olucrados no solo con patologías ne eoplásicas sino también con afecciones inflamatori ias crónicas, han dilucidado en partte el rol de las citocinas liberadas por los tumores, los que actúan favoreciendo los pr rocesos proliferativos dermo-epidérmicos. De este modo quedan enc cuadradas un grupo de patologías c cuyo denominador común es la hiperplasia ( cuadro 44)

( cuadro 4)

Acantosis Nigricans

Esta afección fue descriptaa en forma simultánea pero indepenndientemente entre sí por Janowsky y Pollitzer en 18 890 y Darier en 1893 separa la form ma paraneoplásica de aquellas asociadas a cuaddro metabólicos, endócrinos y gené éticos ( 29 ).


Al menos 26 tipos diferentes de tumores se han comunicado en asociación con la acantosis nigricans, siendo los más comunes los de localización intra-abdominal y de éstos le corresponde el 55% al adenocarcinoma gástrico.(30)

El curso clínico de ambas patologías suele ser paralelo, siendo infrecuentes los casos que preceden a la aparición del tumor.

Los rasgos clínicos relevantes son:

  • Engrosamiento y oscurecimiento de la piel de los grandes pliegues , que adquieren un aspecto aterciopelado y en los cuales los surcos paralelos se asimilan a la imagen de valles y montañas.( Fotos 9 y 10)
  • Hiperpigmentación localizada en parches.
  • Afectación ungueal con estriaciones
  • Papilomatosis oral
  • Queratodermia palmo-plantar focal o difusa
  • Signo de Leser-Trelat, el cual es considerado por algunos autores como una forma incompleta de acantosis nigricans, mientras que otros autores las consideran como entidades separadas cuya co-existencia obliga a la búsqueda de la neoplasia subyacente ya que no suele encontrarse asociada a la acantosis nigricans benigna ( 30)


( Foto 9: Acantosis nigricans y ( Foto 10: Acantosis nigricans Leser-Trelat en ca Gástrico) Imagen en “valles y montañas)

Esta dermatosis se produciría por la activación de tres receptores celulares diferentes pertenecientes a la familia de las tirosin-kinasas, con gran similitud en sus dominios trans-membrana e intra citoplasmáticos aunque difieren en su dominio extra-celular.

Estos receptores corresponden a:

  • Receptor del factor estimulante del crecimiento epidérmico
  • Receptor del factor estimulante del crecimiento fibroblástico
  • Receptor del factor estimulante del crecimiento insulino-like (31)

El receptor del factor estimulante del crecimiento epidérmico tiene efectos mitogénicos y antiapoptóticos y se expresa normalmente en los queratinocitos basales, sin embargo en la acantosis nigricans se encuentra expresado en toda la epidermis tal como se observa en otros procesos proliferativos como la psoriasis y tumorales como el epitelioma espinocelular.

La ausencia de expresión de dicho factor luego de extirpada la neoplasia apoya el

concepto de producción de citocinas y factores estimulantes por algunas células

tumorales ( 31 ), ( 32 ).

La hiperinsulinemia y el aumento del receptor insulino-like en pacientes con síndrome metabólico se han asociado con la mayor incidencia de carcinoma de colon en los mismos. ( 31 )

Signo de Leser –Trelat

Fue descripto a fines del siglo XIX por el cirujano francés Ulises Trelat y el cirujano alemán Edmond Leser, en forma independiente y se caracteriza por la erupción brusca de múltiples queratosis seborreicas diseminadas en tronco e incluso en cuero cabelludo o el crecimiento exagerado de lesiones pre-existentes.( Fotos 11 y 12)

Un rasgo común en los pacientes es la asociación con prurito (35)

Su vinculación con la acantosis nigricans sugiere que ambos procesos podrían tener una fisiopatogenia común (30), (33). donde el factor transformante del crecimiento α ( TGF-α) podría ser el elemento determinante de ambos cuadros (34), (35), (36) y sería marcadora de malignidad, ya que este signo no se encuentra vinculado a la acantosis nigricans benigna.

Al igual que lo observado en la acantosis nigricans, se encuentra una sobre-expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico junto con un aumento del valor sérico del TGF-α, valor que disminuye al extirparse la neoplasia (35),(36)


(Foto11: Queratosis seborreicas (Foto 12: Queratosis seborreicas y Ca. de vejiga) y Ca de mama).

Paquidermoperiostosis,Cutis verticis gyrata, Paquiperiostosis néumica

En 1977 Clarke introduce el término “palmas en tripa” para aludir a un estado rugoso y áspero de la cara palmar de las manos, que puede asociarse o no a acantosis nigricans y que se encuentra estrechamente asociado a carcinoma de pulmón (37).

Los pacientes se presentan con palmas rugosas, ásperas, de aspecto aterciopelado, con acentuación de los dermatoglifos, por lo cual se le da el nombre de paquidermatoglifia; su vinculación con acantosis nigricans es un fuerte predictor de carcinoma visceral.(38) ( Fotos 13 y 14)

Histopatológicamente se observa acantosis leve, papilomatosis e hiperqueratosis, características similares a las observadas en la acantosis nigricans. (38) (39)

El carcinoma epidermoide de esófago puede asociarse a tilosis. En este caso se ha hallado una alteración a nivel del cromosoma 17q25 (TOC)gen que tendría un rol preponderante en la patogénesis molecular del carcinoma epidermoide de esófago (40) ( Fotos 13 y 14 Paquidermatoglifia y Ca Pulmón)

Cutis Vericis Gyrata

Esta afección fue descripta por Alibert, pero fue Unna quien le dio el nombre por el cual se la conoce en la actualidad. En 1953 Polan y Butterworth lo clasificaron en formas primarias y secundarias, estas últimas pueden asociarse con paquidermoperiostosis y acantosis nigricans entre otras afecciones ( 42).

Se caracteriza por la presencia de pliegues que siguen una dirección antero posterior aunque en la zona occipital puede adquirir un aspecto arremolinado. En general presenta reducción del pelo en los pliegues, con distribución normal en los surcos. ( 41) ((42) ( Foto15) ( Foto15 Cutis verticis gyrata y Ca de pulmón)

Paquiperiostosis hipertrofiante (Osteopatía hipertrofiante néumica)

La osteopatía hipertrofiante néumica es un cuadro clínico que se caracteriza por hipertrofia de las falanges distales que adoptan un aspecto dilatado ( dedos en palillo de tambor) que provoca convexidad del platillo ungueal ( uñas en vidrio de reloj) asociado a periostitis simétrica de huesos largos.(43) ( Foto 16)

Fue descripto por Bamberger en 1889 y Marie en 1990.(44)

Se observa con mayor frecuencia en pacientes afectados de adenocarcinoma de pulmón y es infrecuente en los carcinomas de células pequeñas(44).

La similitud observada entre estas lesiones y las presentes en la acromegalia ha llevado a considerar la existencia de hormona de crecimiento ectópico como inductor de esta paraneoplasia , la cual puede ser producida directamente por las células tumorales o por la hipófisis a través de una hormona liberadora de hormona del crecimiento producida por el tumor o tejidos aledaños ( 45).

Las investigaciones realizadas al respecto han demostrado aumentos significativos de hormona de crecimiento circulante , valores que disminuyen con la extirpación del tumor. (44) (45) ( Foto 16; Paquiperiostosis y uñas en vidrio de reloj)

Ictiosis adquirida

Las ictiosis comprenden un grupo heterogéneo de trastornos de la queratinización cuya característica fundamental es la xerosis cutánea y la descamación patológica dando a la piel un aspecto cuarteado y con daño de barrera ( Foto 17)

( Foto 17: Ictiosis y Ca de ovario)

Se reconocen formas primarias y secundarias destacándose entre estas últimas aquellas vinculadas con neoplasias.

La asociación más frecuente se da con la enfermedad de Hodgkin y otros procesos linfoproliferativos y hematológicos (60%), pero también se la menciona asociada a carcinomas de pulmón, mama, ovario y riñón. (46)

Aunque no se conoce la causa que induce este cuadro, en oportunidades se ha mencionado el déficit de vit.A y alteraciones de las ceramidas del estrato córneo. (47) (48).

Se puede presentar asociada con Eritema Gyratum Repens (50), considerándose que la expresión de estas dos manifestaciones paraneoplásicas pueden ser causadas por la secreción por parte de las células tumorales de factor transformante del crecimientoα. (51)

Una variedad de las ictiosis observada con mayor frecuencia en hombres de Extremo Oriente, Africa del Sus, Japón y poco frecuente en la población caucásica es la Pitiriasis Rotunda (52) que se caracteriza por placas numulares hiper o hipopigmentadas, bien delimitadas, escamosas, ubicadas en tronco y miembros.

Fue descripta en 1906 por Toyama, denominándola tinea circinata y se la considera marcadora de enfermedades como tuberculosis, cirrosis, malnutrición, pero también se ha hallado vinculación con enfermedades mieloproliferativas, carcinomas de pulmón, estómago y hepatocarcinomas. (52) (53).

Hipertricosis lanuginosa

Se denomina así al crecimiento repentino de un pelo profuso no medular, que recuerda el lanugo presente en el momento del nacimiento (54), sin signos de virilización.

Puede ser localizada o generalizada, congénita o adquirida y entre estas formas pueden mencionarse aquellas secundarias a drogas (minoxidil), tratamiento láser o inducida por neoplasias (57).

Predomina en las mujeres y se lo ha asociado a carcinomas de pulmón, mama, ovarios y puede ser seguido por otras manifestaciones paraneoplásicas como acantosis nigricans, eritema gyratum repens (55) (56).

Entre los síntomas asociados más frecuentes se destaca la glosodínea y la sensación salina en la boca.

Su asociación con esclerodermia constituye el Síndrome de Valda Rodríguez. (57).

La presencia de otros síndromes hiperplásicos como acantosis nigricans, Síndrome de Leser-Trelat, eritema gyratum repens y esclerodermia hace suponer la existencia de factores de crecimiento ectópicos. ( Foto 18)

Hipertricosis, Tricomegalia, Pelo rizado

La aparición repentina de pelo terminal, generalmente acompañado del crecimiento exagerado de las pestañas ( tricomegalia) puede ser un marcador de neoplasias viscerales (58).

Casanova y col (59) fueron los primeros en destacar el vínculo entre tricomegalia e inmunodeficiencia en tres pacientes, los cuales también presentaban hipertricosis de cejas. ( Foto 19).

Sin embargo la hipertricosis puede observarse en otras patologías no HIV como porfiria cutánea tarda y malnutrición, así como una manifestación secundaria a diversos medicamentos como ciclosporina, interferón y actualmente es frecuente su presencia en pacientes tratados con inhibidores de las tirosin-kinasas como el erlotinib.

Se considera como posible factor causal que algunos tumores pueden liberar hormonas como prolactina que favorecen el desarrollo de pelo terminal.

Modificaciones en las características del pelo han sido descritos por Tegner y col en 1997 en un paciente con diagnóstico de Ca de esófago cuyo cabello se rizó dos meses después del hallazgo de la neoplasia. ( Foto 20)

(Foto19: Tricomegalia y Ca de Pulmón) (Foto 20: Cabello rizado y Ca mama)

Acroqueratosis de Bazex

Descrita por Bazex en 1965, es una dermatosis infrecuente que se asocia habitualmente con carcinomas de vías aero-digestivas superiores y con metástasis de carcinomas en ganglios cervicales y mediastinales (61) (62), aunque existen comunicaciones que la vinculan asimismo con carcinomas de próstata, endometrio, ovario y mama entre otros (63) (64).

Cursa habitualmente en tres períodos:

Período 1: Eritema y escamas psoriasiformes

Las lesiones eritemato-descamativas en dorso nasal adquieren un aspecto similar a la eczematide psoriasiforme, a nivel acral presenta compromiso simétrico, con paroniquia inflamatoria y afectación ungueal que puede variar desde estriaciones longitudinales hasta onicolísis (62) (65).

Período 2:Queratodermia palmo-plantar y lesiones eritemato-escamosas en mejillas.

Se extienden las lesiones previas a nivel facial con afectación del dorso nasal y de mejillas.

En las zonas acrales se observa queratodermia que asienta sobre una base violácea y compromete tanto la cara palmar como el dorso de las manos.

En plantas de pies hay hiperqueratosis más pronunciadas en sitios de presión que puede producir fisuras dolorosas (62) (Fotos 21 y 22)

Período 3 :Extensión de la erupción a miembros, cuello, cuero cabelludo y tronco.

Se extienden las lesiones previas simulando una psoriasis de bordes mal definidos con compromiso en piernas, rodillas, muslos, brazos, tronco y cuero cabelludo.

Su patogenia es incierta, aunque se ha hallado un aumento en la expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico, ligando común del TGF-α y EGF (65)

Fotos 21 y 22 : Acroqueratosis de Bazex y Ca laríngeo

Esclerodermia

La asociación entre esclerodermia y neoplasia fue descripta en 1965.

Se asocia con mayor frecuencia al carcinoma de mama y pulmón, fundamentalmente con el carcinoma de células pequeñas y secundariamente con procesos hematopoyéticos y mieloproliferativos (66).

La esclerodermia en algunos casos puede preceder a la neoplasi hasta por 20 años.

No se han encontrado diferencias entre pacientes con formas localizadas o generalizadas y no se halló vinculación con la positividad de los anticuerpos anticentrómero y antitopoisomerasa.

Las formas seudoesclerodérmicas pueden ser gatilladas por sustancias producidas por el tumor como el factor transformante del crecimientoβ y se han observado en pacientes con carcinoma de estómago, mama, pulmón y nasofaringe entre otros ( 66) (67).

Pueden observarse manifestaciones seudoesclerodérmicas en pacientes con POEMS ( polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y cambios cutáneos).

También pueden encontrarse lesiones esclerodermiformes asociadas al síndrome carcinoide dada la actividad pro-fibrótica de la serotonina y otros neuropéptidos.(67)

El desarrollo de acroesclerosis dolorosa y rápidamente evolutiva debe hacer sospechar la existencia de una neoplasia oculta. ( Fotos 23 y 24)

( Fotos 23 y 24: Acroesclerosis y Ca de próstata)

Reticulohistiocitosis multicéntrica

Esta patología infrecuente, asocia compromiso cutáneo y articular fundamentalmente, si bien se han comunicado cuadros con compromiso visceral, asociación infrecuente con compromiso de vida (68) (69).

Las primeras comunicaciones datan de 1937, cuando Weber y Freudenthal presentaron un caso de xantomatosis cuyas manifestaciones histológicas no coincidían con los hallazgos clínicos, pero fueron Golz y Laymon quienes en 1954 dieron el nombre definitivo a esta patología remarcando el compromiso dual articular y cutáneo como rasgos dominantes, llamándola “ Reticulohistiocitosis multicéntrica de la sinovia y la piel ( 69)

Las manifestaciones cutáneas corresponden a pápulas y nódulos de ubicación preferente en cara y manos, aunque puede extenderse a tronco, de tamaño variable, adoptando en ocasiones una disposición lineal o arrosariada.

En manos se ubican en el dorso, preferentemente yuxtaarticulares y periungulares.

El compromiso articular se manifiesta por artritis erosiva de pequeñas articulaciones, simétricas, que pueden tener una evolución benigna o rápidamente evolutiva con secuelas destructivas importantes.

La histopatología es característica, destacándose el infiltrado histiocítico, con células gigantes multinucleadas de citoplasma eosinófilo que presenta el clásico aspecto en “ vidrio esmerilado”.

Aunque su etiopatogenia no se conoce, se considera que existiría una estimulación de los macrófagos, que lleva a la sobreproducción de citocinas, entre ellas el TNF-α, que serían las responsables de las lesiones. (69)

Se ha vinculado con procesos autoinmunes como artritis reumatoidea y Barrow (1969) asoció este cuadro con procesos malignos (70). Esta asociación se observa en 1/3 de los pacientes, generalmente como expresión de un carcinoma de mama, ovario o pulmón, comprobándose la regresión de la paraneoplasia luego del tratamiento de la neoplasia subyacente (68)

Dermatosis neutrofílicas

Las dermatosis neutrofílicas constituyen un grupo de enfermedades que presentan variabilidad clínica pero con una histopatología común constituída por un denso infiltrado neutrofílico en dermis (71)

Generalmente presentan una sola forma clínica, sin embargo en aquellas formas asociadas a neoplasias se pueden hallar ya sea simultanea o sucesivamente rasgos clínicos y/o histopatológicos de más de una de estas dermatosis.(72)

Las formas clínicas que presentan con mayor frecuencia asociación con neoplasias corresponden al síndrome de Sweet, pioderma gangrenoso, dermatosis pustulosa subcórnea e hidradenitis écrina reactiva, aunque esta última se considera más como una manifestación secundaria a las drogas oncológicas.

(49) (72)

Síndrome de Sweet En la forma paraneoplásica, las lesiones suelen ser más severas, a menudo ampollares o ulcerosas, simulando un eritema polimorfo, con compromiso mucoso y sistémico ( conjuntivitis, epiescleritis, glomerulonefritis y neumonitis intersticialo neutrofílica). (49) (71)

Puede presentar fenómeno de patergia, con nuevas lesiones en sitios de inyección (73)

Se asocia con mayor frecuencia a procesos linfo y mieloproliferativos, síndrome mielodisplásico , pero también se lo ha mencionado vinculado a carcinoma de mama. (Fotos 25 y 26)


( Fotos 25 y 26: S. de Sweet y carcinoma mamario)

Pioderma gangrenoso:
Este cuadro se encuentra generalmente acompañando diversos transtornos
hematológicos. Las formas asociadas a malignidad suelen ser ampollares, con
ampollas intra o subepidérmicas (49)
Suelen ser lesiones simétricas y tener compromiso sistémico, destacándose la
afectación pulmonar (49) (foto 27)

( Foto 27: Pioderma gangrenoso) Eritema elevatum et diutinum: Se presenta como pápulas, nódulos y placas eritemato-violáceas que comprometen el dorso de las manos y pies, con tendencia a generalizarse. Se lo asocia a mielomas y paraproteinemia de Waldeström. (74)

Pustulosis subcórnea de Sneddon-Wilkinson
Suele asociarse frecuentemente a gamapatía monoclonal con aumento de IgA.

No presenta diferencias clínicas con las formas idiopáticas y se manifiesta con pústulas de aparición brusca, fláccidas, estériles que histológicamente demuestran la ubicación subcórnea de los acúmulos de neutrófilos.

Algunos autores atribuyen como posible factor desencadenante, la existencia de receptores para IgA en los neutrófilos.Las tasas elevadas de IgA en el mieloma inhibirían la capacidad quimiotáctica de los neutrófilos (75) (Fotos 28 y 29).

(Fotos 28 y 29: S. de Sneddon-Wilkinson)

La observación de la presencia de dermatosis neutrofílicas en pacientes tratados con factores de crecimiento y el hallazgo de citocinas a nivel tisular ha llevado a algunos autores a considerar que estas dermatosis neutrofílicas paraneoplásicas podían ser inducidas por la producción anormal de citocinas o por el reclutamiento de granulocitos por parte de citocinas Th-1 como el TNF-α.(49)

Lentiginosis acral

Se caracteriza por la aparición brusca de lentigos con una característica distribución acral ( palmas y plantas).

Fue descripto en el año 2008 por Wolf, Orion y Davidovici a propósito de cuatro pacientes que presentaron este cuadro asociado a carcinomas de mama, estómago y linfoma de intestino delgado.( 77)

La posibilidad de observar tres casos con iguales características asociadas a carcinoma de vejiga, pulmón y melanoma , nos hace considerar que esta entidad puede estar subdiagnosticada.

La aparición y progresión de estas lesiones coincidiendo con el desarrollo de la patología neoplásica y su asociación con otros cuadros paraneoplásicos como sindrome de Leser-Trelat, acantosis nigricans, y paquidermoperiostosis nos hace coincidir con Wolf y col. en el carácter paraneoplásico del mismo (Fotos 30 a 33) (Foto32: Lentiginosis acral y y Ca de vejiga Foto 33: Lentiginosiss acral y melanoma)


Angiomatosis reactiva

Se caracteriza por la apariciión de angiomas glomeruloides a niivel de piel y mucosas, vinculadas con tra astornos hematológicos, sobre todo o desordenes monoclonales de células pla asmáticas.(78) (79)

La asociación de estas lesio ones con polineuropatía, organomeggalia, endocrinopatía (diabetes, disfunción gonadaal) constituye el síndrome POEMS, , si bien no se requiere la presencia de tod das estas características para hacer r el diagnóstico, otro rasgo clínico es la hipertens sión pulmonar.

Se considera que la sobrepr roducción de citocinas pro-inflamatoorias y factores de crecimiento como VEGF ser rían las causas desencadenantes, ffactores probablemente secretados p por los plasmocitos o las plaquetas..

En algunos casos se hallaro on niveles elevados de VEGF comp parados con pacientes sin patología hematológica.((80) (Fotos 34 y 35)

El hallazgo de trombocitosis s y lesiones óseas son claves en el diagnóstico de esta patología que también se co onoce como síndrome de CrowFuk kase, Sindrome de

TTakatsuki o mieloma otoes sclerótico

( Fotos 35 y 36: Angiomas y y mielodisplasia)

Producción de anticuerpo os

La producción de anticuerpo os dirigidos contra diferentes estruc cturas constituyentes de las células tumorales pue eden generar diversas manifestacio ones que se superponen clínica y humoraalmente con las enfermedades autooinmunes idiopáticas.

Entre las formas clínicas quee significativamente se asocian a n neoplasias figuran la dermatomiositis, el sindrome e paraneoplásico autoinmune multioorgánico, el eritema gyratum repens, el granulom ma anular,la vasculitis, la dermatos sis acantolítica de Grover. ( cuadro 5)

( cuadro 5)

Dermatomiositis

Los datos estadísticos sobbre la asociación entre dermatomio ositis y cáncer varían significativamente entre e el 6% y el 60%, probablemente debiido a diferencias en los grupos etarios analiza ados, la falta de datos estadísticos f fidedignos y la variedad de dermatomiosiitis involucrada.

La forma amiopática, denoominada así por Pearson en 1979 ((82) y que representa el 20% de las formas clíniicas de dermatomiositis, ha mostraddo una mayor asociación con carcinoma as.


Los bajos niveles de creatinquinasa, la eritrosedimentación acelerada y la necrosis serían signos marcadores de riesgo asociados a neoplasias (83), así como las formas ampollares (84) y el prurito incohersible y la intensa fotosensibilidad.

Clínicamente las formas paraneoplásicas presentan mayor poiquilodermia, con lesiones en dorso ( signo del manto), muslos (signo de la pistolera) y presentando como en las formas clásicas las características pápulas de Gottron a nivel interfalángico. (Fotos 37, 38 y 39).

Se asocia a carcinoma de ovario, mama, estómago, pudiendo preceder al hallazgo de la neoplasia.

Los índices de mortalidad son elevados y la sobrevida suele ser corta una vez detectada la neoplasia, fundamentalmente en aquellos casos asociados a carcinoma de ovario (83)


( Foto 37: Dermatomiositis (Foto 38: Dermatomiositis y Ca ovario Signo del manto) signo de la pistolera)

Sindrome Paraneoplásico autoinmune multiorgánico (PAMS)

El pénfigo paraneoplásico fue descripto por primera vez por Anhalt en 1990, asociado fundamentalmente a procesos linfoproliferativos como linfoma de Hodgkin, leucemia linfática crónica, enfermedad de Castelman y con menor frecuencia con timomas y sarcomas retroperitoneales (85), aunque se han hallado casos vinculados con carcinoma de pulmón, riñón y de vejiga entre otros, donde las lesiones simulaban más un eritema polimorfo y un penfigoide ampollar, por ello en la actualidad se considera que sería más apropiado hablar de un espectro de manifestaciones clínicas e histológicas que presentan rasgos comunes y que quedan englobados en el concepto de Sindrome paraneoplásico autoinmune multiorgánico

De acuerdo a los criterios de Anhalt debe presentar ulceraciones dolorosas intratables, ampollas, erupción polimorfa y pápulas que evolucionan a ampollas y compromiso de mucosa oral.

En la histología se observa una dermatitis de interfase, necrosis de queratinocitos y acantólisis.

La IFD muestra depósito de IgG y C3 en el espacio intercelular y depósito de complemento en la zona de la membrana basal.

La IFI demuestra anticuerpos que se unen a los epitelios estratificados simple, columnar y transicional.

La inmunoprecipitación demuestra Ac que reconocen Ag de la familia de las plakinas a diferencia del pénfigo vulgar que reconoce Ag contra la desmogleína (86).

La vejiga de rata es un sustrato preferido por su riqueza en desmosomas (91)

Clínicamente se presenta en forma heterogénea, con lesiones cutáneo-mucosas que recuerdan al pénfigo, pero que en otros sectores puede simular un penfigoide, eritema polimorfo o liquen plano ampollar y aún una reacción tipo injerto contra huésped. (87) (88) (89) (90) (91).

Se destacan las erosiones dolorosas no solo en boca sino también en vías aero digestivas superiores, ojos, nariz y genitales.

Al igual que en la clínica, la histología muestra variabilidad, destacándose en algunos casos la acantólisis, mientras que en otros está casi ausente predominando la dermatitis de interfase, un importante infiltrado mononuclear y necrosis de queratinocitos (91)

El diagnóstico se confirma con el perfil distintivo de Ac antiplakina y si bien se han comunicado casos de Pénfigo paraneoplásico con Ac antidesmogleína y que éste sería el factor causal de las ampollas orales, algunos autores consideran que este Ac por sí solo es insuficiente para producir las ampollas.

El proceso de oclusión de las pequeñas vías aéreas, determinante del pronóstico de esta afección ( bronquiolitis obliterante) se debería al despegamiento en láminas de células epiteliales de las vías aéreas mayores ( como lo demuestra la positividad para queratina K14 presente solo en bronquios y no en bronquiolos y sacos alveolares )y su deslizamiento a las vías aéreas inferiores ocluyéndolas.

La inflamación crónica conduce a una fibrosis reactiva , que ocurre predominantemente en las paredes y tejidos contiguos de los bronquiolos y constituye el principal marcador histológico de la bronquiolitis obliterante.

El síndrome paraneoplásico autoinmune multiorgánico presenta un elevado índice de mortalidad y es marcador de mal pronóstico. ( Fotos 40 y 41)

(Foto 40 : PAMS y Ca pulmón) ( Foto 41: PAMS y Ca vejiga)

Prurito

Cuando el prurito es crónico y rebelde al tratamiento debe sospecharse la existencia de una patología sistémica, entre las que deben incluirse los procesos paraneoplásicos.

Precede generalmente a linfomas, leucemias, policitemia vera, enfermedad de Hodgkin. En el sindrome de Sezary suele ser un síntoma premonitor y cuando el prurito se asocia con ictiosis es altamente sugestivo de un proceso paraneoplásico (93)

La asociación con neoplasias varía entre el 1% al 11% (93).

Puede ser generalizado o localizado y entre estos últimos debe tenerse en cuenta el prurito anal como manifestación de carcinoma de recto, el prurito vulvar asociado a carcinoma de cuello uterino y el prurito nasal presente en tumores cerebrales.

La leucemia linfoblástica aguda con hipereosinofilia asocia exantema urticariano y purpúrico y edema acral sin signos de vasculitis. En este caso la presencia de placas pruriginosas urticarianas es un marcador de mal pronóstico (92)

Eritema Gyratum Repens

Fue descripto por Gammel en 1952 en una paciente con diagnóstico de carcinoma mamario en la cual las lesiones que él describiera como “ corteza de ciprés” retrogradaron eln unlapso de 48 hs para desaparecer completamente en 6 semanas(94)

Si bien los eritemas figurados se han descripto asociados a neoplasias, el Eritema gyratum repens es el más específico y representativo de ellos.

El eritema gyratum repens desarrolla bandas eritematosas concéntricas predominantemente en tronco y extremidades, con respeto de cara y zonas acrales.

Su aspecto ha sido asemejado al de las “vetas de la madera”, como el troco del ciprés”. Presente líneas serpiginosas, giradas con bordes de expansión maculosos y una fina escama en el borde interno (95).

Esta erupción presenta la característica de modificar su dibujo, moviéndose en la superficie de la piel a razón de 1 cm por día.( Foto 42)

Puede asociarse a hiperqueratosis palmo-plantar e ictiosis en un 16% de los casos así como presentar como rasgo característico un intenso prurito. (96)

Suele preceder al diagnóstico de la neoplasia y se asocia con mayor frecuencia con carcinoma de ovario, pulmón y menos frecuentemente con carcinoma de esófago y mama. También se han comunicado casos sin neoplasia subyacente, vinculándose con procesos inflamatorios crónicos como CREST y tuberculosis.

(96)

Como hallazgo de laboratorio debe destacarse la hipereosinofilia periférica que puede llegar a ser del 59% con eosinofilia en médula ósea (95).

La histopatología es inesp pecífica con hiperqueratosis, acanto osis, licuefacción de la basal e infiltración periv vascular de linfocitos y eosinófilos.

Se postula que productos s emanados del tumor estarían invo olucrados en la etiopatogenia, ya sea porqque neoantígenos tumorales induc cen la producción de anticuerpos que reacciona arían en forma cruzada con antígen nos cutáneos o porque complejos de Ag-AAc pueden depositarse secundariam mente en la piel o porque productos tumoralles pueden alterar antígenos cutáneeos haciéndolos más susceptibles al ataque inm munológico (95)

Otros tipos de eritemas fig gurados también son susceptibles dde expresarse como cuadros paraneoplásicos, , asociados a carcinomas de pulmó ón, próstata y linfomas. Se observan commo placas anulares de borde externno papuloso con una escama interior, acompañ ñado de intenso prurito (97)

(Foto 42: Eritema gyratum m repens y Ca de ovario)

Granuloma anular

Si bien es una dermatosis s crónica de etiología desconocida, en oportunidades puede ser marcador de pr rocesos neoplásicos tanto de órgan nos sólidos (mama, colon, próstata, pulmón, testículo) como de estirpe linfoproliferativa (leucemias y linfomas) (98).

Suele presentarse ya sea como una variedad localizada como generalizada, con lesiones migratoria, recidivantes y aun como un granuloma anular perforante.

Se considera que puede ser expresión de una reacción inmunológica estimulada por neo-antígenos tumorales no identificados. (99) (Foto43)

(Foto 43: Granuloma anular y Ca próstata)

Vasculitis

El término vasculitis paraneoplásica fue propuesto por Langley y se considera que el 5% de los pacientes con vasculitis leucocitoclásica pueden ser portadores de una neoplasia maligna subyacente (100) (2)

Se relaciona fundamentalmente con leucemia de células vellosas y carcinoma pulmonar de células pequeñas (100) (101) Clínicamente se manifiesta por púrpura palpable, nódulos de disposición lineal, livedo reticular, necrosis digital (asociado a neuropatía periférica y dolor abdominal).

También puede presentarse como un eritema nudoso, en cuyo caso suele ser marcador de mal pronóstico (2)

Es probable que inmunocomplejos circulantes originados por la neoplasia interactúen con el endotelio vascular formando trombos y dañando la pared de los vasos.

Dermatosis acantolítica de Grover

Se presenta como papulo-vesículas intensamente pruriginosas, localizadas en tronco, que se exacerban con el calor y la transpiración (2)

Se asocia con mayor frecuencia con trastornos hematológicos , especialmente con leucemia mieloide crónica y carcinoma genitourinario (102) (103), aunque la hemos visto asociada a carcinoma metastásico de colon, retrogradando la afección al iniciar tratamiento quimioterápico, recayendo al recaer el proceso neoplásico. ( Foto 44)

(Foto 44: Dermatosis acanntolítica de Grover y neoplasia de c colon)

Por inmunodepresión

Se observan generalmentte en pacientes terminales, generan ndo cuadros sépticos bacterianos y virales disemminados (2)


Dentro de las formas micóticas, las candidiasis orales pueden ser un signo precoz de inmunodepresión asociada a procesos linfoproliferativos (143)

El herpes zoster en sus formas graves hemorrágica, necrótica y la forma diseminada de varicela-zoster se observa en general en pacientes en estado terminal y son expresión de pronóstico pobre al igual que los cuadros bacterianos diseminados que adoptan un carácter terebrante y suelen asociar compromiso sistémico. (Fotos 45 y 46)


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