Actualización en Angioedema Hereditario

El angioedema hereditario es una afección causada por una mutación del gen inhibidor de la C1 esterasa y su herencia es autosómica dominante. Es una enfermedad rara y mundialmente se ve en 1/50.000 personas

Existen tres tipos conocidos de angioedema hereditario Tipo I caracterizado por una deficiencia cuantitativa del C1 inhibidor (C1INH). El C1INH juega un papel importante en la coagulación sanguínea, en los sistemas de contacto y en la fibrinolisis. Los tipos I y II resultan de una mutación en el gen SERPING1 que codifica para C1INH. El tipo III es dependiente de estrógenos y tiene niveles y funcionalidad normales de C1INH. Este grupo Tipo III del AEH se presenta con el gen inhibidor de la esterasa normal y con mutaciones subyacentes tales como quininógeno 1 (AEH-KNG-1), gen plasminógeno (AEH-PLH), gen myoferlina (AEH-MYOF), gen 3 sulfotransferasa-6 (AEH HS3ST-6), mutación en el factor Hageman (Factor XII) y en gen angiopoetina-1(AEH-ANGPT-1).

La clínica consiste en un angioedema sub cutáneo o sub mucoso que no presenta fóvea. Debe descartarse el angioedema alérgico o el que se presenta en ocasiones como síntoma que acompaña la urticaria crónica. La presentación clínica varía y en cada paciente puede haber diferentes localizaciones según el estímulo que lo produce, por ejemplo, traumatismos, infecciones, procedimiento médico u odontológico o incluso apariciones espontáneas como en el stress. La presentación laríngea es la que representa mayor gravedad por su alta tasa de mortalidad, pero afortunadamente es la presentación menos frecuente. Los niños rara vez presentan síntomas con este proceso. Los episodios agudos duran de 2 a 5 días y son autolimitados.

El AEH está mediado por bradiquinina. El C1INH es un regulador del complemento y de los sistemas de contacto. El C1INH se encuentra bajo (Tipo I) o su función es defectuosa (Tipo II), el sistema de contacto se activará resultando en una producción constante de calicreína, que conduce a una proteólisis incontrolada del quininógeno y de bradiquinina con resultado final de aumento de los niveles de bradiquinina en plasma. Esta molécula aumenta la permeabilidad vascular causando el edema. El Tipo III de AEH lleva a una activación incrementada de Factor XI activando la plasmina, y tiene una mutación en el factor XII.

Los Tipos I y II se caracterizan por una mutación en el gen SERPING-1 que codifica para la proteína del C1-INH que es una serina proteasa que fisiológicamente conduce a la homeostasis de proteínas en sistemas biológicos como la cascada de coagulación, el sistema de contacto que es el que forma el Factor XIIa, calicreína del plasma, el sistema fibrinolítico (plasmina) y el sistema del complemento.

Han sido identificadas alrededor de 150 mutaciones en el gen SERPING-1 y es por esto que comienza a pensarse en nuevas clasificaciones para el AEH, especialmente para el Tipo III donde el C1INH cuantitativo y funcional se encuentran normales. Por ejemplo, la mutación en el gen DAB2IP estudiado en varios integrantes de una misma familia del sur de Argentina se encuentra en el dominio C2 e interactúa con el receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2) una variante (p.D239N) que altera el sistema VEGF/VEGFR2 ligando y representa una nueva vía de producción del AEH.  Se han encontrado otras mutaciones subyacentes como quininógeno 1 (AEH-KNG-1), gen plasminógeno (AEH-PLH), gen myoferlina (AEH-MYOF), gen 3 sulfotransferasa-6 (AEH HS3ST-6), mutación en el factor Hageman (Factor XII) y en gen angiopoetina-1(AEH-ANGPT-1).

Diagnóstico. Además de las características clínicas de las lesiones y habiendo descartado la presencia de angioedema alérgico, de las crisis repetidas causadas por diferentes estímulos y la afectación de varios miembros de la misma familia, para el diagnóstico, deben realizarse pruebas de laboratorio que son importantes, estas son:  C1INH que resulta con niveles bajos (Tipo I), C1INH funcional bajo Tipo II también bajo, con frecuencia se detecta C4 bajo y el dímero D que con frecuencia suele estar bajo. En el Tipo III, que es el menos frecuente, se encuentran los valores de C1INH tanto cuantitativo como funcional normales, pero se detecta la mutación del Factor XII y otras subyacentes que ya hemos nombrado, pero de gran importancia.

Tratamiento.

Para las crisis agudas. La urgencia por aplicar tratamiento en esto casos es prevenir el progreso del edema y evitar graves consecuencias sobre todo en edema laríngeo, por peligro de asfixia, e intestinal por el intenso dolor que produce. Estos tratamientos serán más efectivos si se aplican en las primeras 6 horas. Estos tratamientos se indican para llevar los niveles de C1INH a la normalidad e incluyen pdC1IHN proveniente de plasma, rh C1 INH recombinante, icatibant (Fyrazir) es un antagonista del receptor B2 para la bradiquinina y ecallantide es un inhibidor de la calicreína para impedir la conversión de quininógeno a bradiquinina debe atenderse el posible efecto secundario de alergia o anafilaxis durante la aplicación de estos tratamientos. Debe entrenarse al paciente para la aplicación sub cutánea de los tratamientos de emergencia quien debe tener a mano por lo menos 2 dosis por si hay que repetir su suministro. La mejoría comienza a verse a los 60 minutos y la recuperación total a las2 horas después de su aplicación sub cutánea.

Profilaxis de corto plazo. Debe aplicarse en casos en que el paciente deba recibir algún tratamiento invasivo que produzca trauma o stress como tratamientos odontológicos, cirugía bucal o endoscopia, por ejemplo. El tratamiento se aplica por lo menos 12 horas antes de realizar el procedimiento.

Profilaxis a largo plazo.  Está indicado a pacientes con alta frecuencia de las crisis. Lanadelumab anticuerpo monoclonal inhibidor d,e la calicreína plasmática. IVpd C1 INH Cinryse vía intravenosa. SCpd C1INH Haegarda vía subcutánea. Tratamientos alternativos son la segunda opción de tratamiento para prevenir las crisis de AEH andrógenos anabólicos Danazol y antifibrinolíticos acido tranexámico (tabla 1)

Bibliografía

  • Sinnathamby Evan S et al, Hereditary Angioedema: Diagnosis, Clinical implications and Pathophysiology Adv Ther 2023 40; 814 827
  • D’Apolito M et al, DAB2IP associates with Hereditary Angioedema. Insights into the role of VEGF signaling in HAE pathophysiology 2024 J Allergy Clin Immunol 154(3) 698 706
Dorso de mano de paciente femenina adulto con Dx de AEH al momento de una crisis por traumatismo 2016

Acerca de Marí­a Cristina Di Prisco

Un comentario

  1. Rolando Hernández Pérez

    Buenos días.
    Agradecemos a la Dr. Maria Cristina Di Prisco destcada médico Inmunólogo y Alergólogo, experta en Dermatitis de Contacto por su execelnte actualizació en el tema de Angioedema.
    Gracias Maria Cristina

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