El melanoma es un tumor que ha cobrado notoriedad en los \u00faltimos decenios en virtud del significativo aumento de su incidencia y por el hecho de ser un c\u00e1ncer que en su patogenia juega un papel fundamental el medio ambiente por acci\u00f3n de los rayos ultravioletas.<\/p>\n
Aparentemente el creciente h\u00e1bito de la poblaci\u00f3n de exponerse al sol en forma imprudente a fin de obtener un bronceado de la piel, considerado como elemento de belleza, ha aumentado la frecuencia de quemaduras solares, envejecimiento prematuro de la piel y, lo que es peor, la aparici\u00f3n temprana de c\u00e1nceres de piel de los cuales el melanoma es el m\u00e1s grave. Por ello, invitamos a un joven y talentoso medico el Dr. Cesar Eduardo, Bi\u00f3logo Molecular de las Alteraciones gen\u00e9ticas del melanoma.<\/p>\n
ALTERACIONES GENETICAS EN MELANOMA MALIGNO.<\/p>\n
Dr. C\u00e9sar Eduardo<\/strong><\/p>\n Cuando comenzamos a revisar las diferentes neoplasias que ocurren en el organismo humano observamos que c\u00e9lula a c\u00e9lula, el melanoma es una de las neoplasias m\u00e1s agresiva conocida hasta ahora. Con el advenimiento del Proyecto del Genoma Humano, que ha identificado y secuenciado aproximadamente 30.000 genes del cuerpo humano, esto les brind\u00f3 a los investigadores el mapa gen\u00e9tico para estudiar los componentes biol\u00f3gicos del c\u00e1ncer, y ha impulsado a la ciencia de la biolog\u00eda molecular. Los investigadores del Proyecto del Genoma del C\u00e1ncer, en un esfuerzo enorme dirigido a trazar el mapa de las mutaciones gen\u00e9ticas relacionadas con el c\u00e1ncer, utilizan la determinaci\u00f3n de la secuencia gen\u00e9tica y las t\u00e9cnicas de detecci\u00f3n de mutaci\u00f3n avanzadas del Proyecto del Genoma Humano para identificar las variantes de la secuencia gen\u00e9tica y las mutaciones cruciales en el desarrollo del c\u00e1ncer en los seres humanos.<\/p>\n En el caso de melanoma, la comprobaci\u00f3n de la interacci\u00f3n gen\u00e9tico-ambiental es muy contundente. Se comprob\u00f3 que esta enfermedad ocurre en familias en las que es muy com\u00fan una mutaci\u00f3n del gen CDKN2 <\/em>en el cromosoma 9. La mutaci\u00f3n junto con la exposici\u00f3n a la radiaci\u00f3n de rayos ultravioleta (UV) y sustancias sensibilizantes aumenta sustancialmente el riesgo de contraer este c\u00e1ncer. Sin embargo, actualmente no se sabe c\u00f3mo es que la exposici\u00f3n a rayos solares UV desencadena el desarrollo del melanoma. El Dr. Qingyi Wei, Ph.D., profesor del Departamento de Epidemiolog\u00eda del Hospital MD Anderson,\u00a0 llev\u00f3 a cabo el primer estudio de caso control exhaustivo que indica la implicancia de la reparaci\u00f3n de ADN da\u00f1ado a causa de rayos UV. En un estudio realizado sobre m\u00e1s de 300 pacientes con melanoma y controles equivalentes a pacientes sin c\u00e1ncer, el Dr. Wei y sus colegas demostraron que la reparaci\u00f3n ineficaz del ADN da\u00f1ado a causa de exposici\u00f3n a rayos UV es un factor de riesgo de melanoma. Estos descubrimientos ayudan a explicar las variaciones en la tendencia al melanoma ocasionado por los rayos solares.<\/p>\n Como pr\u00e1cticamente en todos los tumores malignos, en el melanoma hay una acumulaci\u00f3n progresiva de anormalidades del ADN que genera una mayor inestabilidad gen\u00e9tica que, finalmente, conduce a una transformaci\u00f3n maligna. Entre estas anormalidades figuran p\u00e9rdidas cromos\u00f3micas, duplicaciones, traslocaciones y deleciones. Adem\u00e1s hay otros cambios m\u00e1s sutiles, como mutaciones puntuales y variabilidad micro sat\u00e9lite. Determinar cu\u00e1les de estos cambios son causales de la g\u00e9nesis del tumor o son producto de la inestabilidad gen\u00e9tica inicial es dif\u00edcil en muchos casos, reforzando el concepto de m\u00faltiples etapas en la transformaci\u00f3n maligna. Genes de predisposici\u00f3n a melanoma<\/strong> Progresi\u00f3n molecular en melanoma maligno<\/strong> Inestabilidad \tgen\u00f3mica.<\/p>\n<\/li>\n Desregulaci\u00f3n \tde la proliferaci\u00f3n del queratinocito.<\/p>\n<\/li>\n Desarrollo \tde potencial invasivo.<\/p>\n<\/li>\n Desarrollo \tde potencial metast\u00e1sico.<\/p>\n<\/li>\n<\/ol>\n Inestabilidad gen\u00f3mica<\/strong> Proliferaci\u00f3n desrregulada<\/strong> Desarrollo del potencial invasivo<\/strong> Desarrollo de potencial metast\u00e1sico<\/strong> La descripci\u00f3n del rol de cada una de estas mol\u00e9culas y v\u00edas en el desarrollo, progresi\u00f3n y resistencia del melanoma es uno de los principales objetivos del Melanoma Molecular Map Project con sus siglas MMMP o el proyecto de mapeo molecular del melanoma. El melanoma es un tumor que ha cobrado notoriedad en los \u00faltimos decenios en virtud del significativo aumento de su incidencia y por el hecho de ser un c\u00e1ncer que en su patogenia juega un papel fundamental el medio ambiente por acci\u00f3n de los rayos ultravioletas.<\/p>\n","protected":false},"author":54,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[415],"tags":[],"class_list":["post-11159","post","type-post","status-publish","format-standard","","category-melanoma-al-dia"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/11159","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/users\/54"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=11159"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/11159\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=11159"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=11159"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=11159"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}
\n Uno de los cambios som\u00e1ticos m\u00e1s frecuentes en melanoma maligno es la p\u00e9rdida de material gen\u00e9tico del brazo corto del cromosoma 9 como describimos anteriormente, dicha alteraci\u00f3n se ha observado en casi el 50% de los casos. Aparentemente la p\u00e9rdida de heterocigocidad del cromosoma 9 es un evento temprano en la transformaci\u00f3n maligna del melanoma. Otras lesiones gen\u00e9ticas asociadas a melanoma involucran perdida de heterocigocidad de los cromosomas 3p, 6p, 10q 11q y l7p especialmente en lesiones menores de l,5 mm sugiriendo que el compromiso de genes supresores de tumor es un evento gen\u00e9tico relativamente importante en los estadios tempranos del melanoma.
\n Cerca del 90% de los melanomas malignos tienen un origen gen\u00e9tico no hereditario o espor\u00e1dico, situaci\u00f3n similar a la de la mayor\u00eda de tumores s\u00f3lidos. As\u00ed el melanoma espor\u00e1dico puede resultar simplemente de la exposici\u00f3n aleatoria a sustancias carcin\u00f3genas como la radiaci\u00f3n solar o puede ser el producto de la alteraci\u00f3n de m\u00faltiples genes o alelos de d\u00e9bil penetrancia que modifican el riesgo individual moderadamente pero que en conjunci\u00f3n, afectan fuertemente la incidencia total de esta enfermedad en la poblaci\u00f3n.<\/p>\n
\n Cuando se analiza los casos de melanomas heredo familiares, an\u00e1lisis de linajes entre las familias afectadas permitieron identificar un locus de susceptibilidad a melanoma (MLM). Este MLM se trasmite en forma mendeliana dominante, as\u00ed una copla simple defectuosa del gen es capaz de predisponer a melanoma. La penetrancia de este gen ha sido estimada en 53% y en algunas familias la penetrancia llega a 100%. Como en otros genes de predisposici\u00f3n a c\u00e1ncer, la herencia de un gen MLM defectuoso incrementa las posibilidades de desarrollar melanoma. As\u00ed se calcula que el riesgo de desarrollar melanoma se incrementa 50 veces cuando uno hereda un alelo MLM de predisposici\u00f3n, siendo este riesgo dependiente de la exposici\u00f3n a la luz solar Este gen de susceptibilidad para melanoma se comporta como un cl\u00e1sico gen supresor de tumores, esto quiere decir que siguen el comportamiento de \u00abdoble golpe\u00bb descrito por Knudson para el gen del retinoblastoma, donde el \u00abprimer golpe\u00bb ocurre cuando el paciente hereda el alelo defectuoso y el \u00absegundo golpe\u00bb ocurre con una mutaci\u00f3n som\u00e1tica del alelo restante.
\n Entre los genes considerados candidatos a MLM e involucrados en la susceptibilidad gen\u00e9tica a melanoma han sido descritos p16, p15, cdk4 y otros.
\n Las mutaciones de c\u00e9lulas germinales del gen p16 incrementan el riesgo de melanoma; as\u00ed numerosas mutaciones puntuales se presentan en varios casos de melanomas y en otros tipos de neoplasias. La sobreexpresi\u00f3n de p 16 causa detenimiento del ciclo celular en G1\/S, siendo un inhibidor in Vitro de cdk4, que se encarga de la migraci\u00f3n de la c\u00e9lula en el ciclo celular a fase S. Sin embargo, la naturaleza precisa de su rol en la g\u00e9nesis del tumor no est\u00e1 claro. Interesantemente p16 no se limita a intervenir en la predisposici\u00f3n a la g\u00e9nesis del tumor del melanoma sino adem\u00e1s interviene en la g\u00e9nesis de otros tumores s\u00f3lidos espor\u00e1dicos.
\n Otros inhibidores de ciclinas, como p15 y p21, son capaces de inducir detenci\u00f3n del ciclo celular en diferentes fases del mismo en forma fisiol\u00f3gica y se postula su rol en la predisposici\u00f3n gen\u00e9tica a melanoma.<\/p>\n
\n La evoluci\u00f3n de la inestabilidad gen\u00e9tica, proliferaci\u00f3n celular desrregulada y desarrollo de capacidad invasiva y metast\u00e1sica son eventos complejos desde el punto de vista molecular producto de la inexorable acumulaci\u00f3n de alteraciones moleculares que involucran a oncogenes activados inapropiadamente o a genes supresores inadecuadamente bloqueados o inhibidos. Este proceso adem\u00e1s se da a trav\u00e9s del tiempo lo cual demuestra no s\u00f3lo la gran estabilidad gen\u00f3mica inicial del queratinocito sino adem\u00e1s la acumulaci\u00f3n temporal de defectos espec\u00edficos dentro de la c\u00e9lula pigmentaria.
\n El proceso puede agruparse en cuatro fases de progresi\u00f3n del melanoma:<\/p>\n\n
\n Un evento cr\u00edtico en la progresi\u00f3n del melanoma es la disrrupci\u00f3n de la integridad gen\u00f3mica lo cual induce inestabilidad gen\u00e9tica dentro del melanocito. Se ha descrito m\u00faltiples alteraciones cromos\u00f3micas en el melanoma, las m\u00e1s frecuentes en los cromosomas 9, 1, 6, 7, 10 y 11, siendo el gen p16 probablemente cr\u00edtico en la transformaci\u00f3n maligna del melanoma. Este gen se ubica en el cromosoma 9 y como se ha se\u00f1alado, su funci\u00f3n ser\u00eda la de un gen supresor de tumor<\/p>\n
\n Como resultado del da\u00f1o de genes cr\u00edticos en el control del ciclo de divisi\u00f3n celular y el continuo acumulo de lesiones gen\u00e9ticas secundarias se produce proliferaci\u00f3n desrregulada de los melanocitos. Como se se\u00f1al\u00f3, es interesante observar que si bien normalmente el melanocito no tiende a dividirse en el adulto normal, el da\u00f1o sobre los genes reguladores del ciclo celular genera que, al menos una subpoblaci\u00f3n de melanocitos, prolifere inadecuadamente perpetuando la inestabilidad gen\u00f3mica originada por la exposici\u00f3n a luz solar Ante la exposici\u00f3n solar el melanocito epid\u00e9rmico est\u00e1 influenciado por dos se\u00f1ales conflictivas: a. por un lado a la inhibici\u00f3n de la replicaci\u00f3n del ADN da\u00f1ado y reparaci\u00f3n de dicha mol\u00e9cula, y b. replicaci\u00f3n de ADN y proliferaci\u00f3n transitoria de un grupo de melanocitos. La regulaci\u00f3n de estas dos se\u00f1ales celulares es cr\u00edtica en la prevenci\u00f3n de la transformaci\u00f3n maligna del melanocito.
\n Por otro lado, el estatus del gen supresor p53 en el melanoma maligno es complejo. Uno esperar\u00eda que este gen supresor estuviese mutado como en la mayor\u00eda de tumores s\u00f3lidos y de esta manera favoreciera la transformaci\u00f3n maligna, sin embargo mutaciones de p53 s\u00f3lo se presentan entre el 5 y 30% de los casos, especialmente en los casos de melanoma metast\u00e1sico. El comportamiento tan dis\u00edmil de p53 en el melanoma es a\u00fan motivo de controversia sobre el significado de la expresi\u00f3n de p53 normal en estos tumores, la heterogeneidad de la expresi\u00f3n de p53 en melanoma y si la sobreexpresi\u00f3n del p53 mutado en realidad favorece al estado de inestabilidad gen\u00f3mica o la capacidad metast\u00e1sica.<\/p>\n
\n Durante esta fase las c\u00e9lulas de melanoma son capaces de activar tres mecanismos de invasi\u00f3n de tejidos:
\n l. a trav\u00e9s de la desrregulacl\u00f3n directa del tejido normal que rodea a las c\u00e9lulas de melanoma ,
\n 2. al atenuar las se\u00f1ales bloqueadoras de motilidad y crecimiento celular de las c\u00e9lulas vecinas; o Finalmente,
\n 3. a trav\u00e9s de la producci\u00f3n de sustancias paracrinas y autocrinas como factores de crecimiento hematopoy\u00e9tico como GCSF PDGF-A y otros, o factores de crecimiento epitelial como TGF alfa y beta , TNF , interleuquinas y otras.
\n As\u00ed se establece una interacci\u00f3n entre las c\u00e9lulas de melanoma y la matriz extracelular de soporte provocando finalmente que las c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas invadan los tejidos sanos.<\/p>\n
\n Una vez que las c\u00e9lulas de melanoma han adquirido la capacidad de invadir tejidos, el siguiente paso es la producci\u00f3n de neoangiog\u00e9nesis inducida por las c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas a trav\u00e9s de la producci\u00f3n de sustancias o factores angiog\u00e9nicos como los factores de crecimiento endotelial (VEGF), TGF beta l, TNF y otros. El resultado final de esta inducci\u00f3n de neovasos es el desarrollo de la capacidad metast\u00e1sica de las c\u00e9lulas tumorales. Sin embargo una vez que las c\u00e9lulas de melanoma tienen esta capacidad, a\u00fan se necesita una serle de eventos moleculares y locales para que pueda completarse el proceso de met\u00e1stasis desde el punto de vista cl\u00ednico, ya que es claro que s\u00f3lo un n\u00famero reducido de c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas lograr\u00e1n completar todos los eventos biol\u00f3gicos requeridos para la met\u00e1stasis cl\u00ednica.
\n Los pocos ejemplos de v\u00edas o cascadas moleculares que se conocen actualmente de quienes su alteraci\u00f3n ha sido unida al desarrollo del melanoma maligno se describen la siguiente: v\u00edas de los receptores de tirosin kinasa (VEGFR,HER,TGEBR), la v\u00eda del Ras\/Raf\/MEK\/ERKm, la v\u00eda del PTEN\/PI3K\/Akt\/mTOR, los genes reguladores del ciclo celular (Rb\/p53\/p16INKA\/p14ARF\/HDM2), y otras series de v\u00edas que intervienen en la apoptosis, proteosomas.<\/p>\n
\n Recientemente, la implementaci\u00f3n de una nueva biotecnolog\u00eda con plataformas altamente avanzadas (ejm. Microarray, proteomica) y herramientas gen\u00e9ticas (Interferencia ARN), ha aumentado el desarrollo en el campo de la oncolog\u00eda molecular.
\n \u00daltimamente, estos aportes deber\u00edan ser la gu\u00eda para el entendimiento de la oncolog\u00eda molecular, y as\u00ed lograr integrar los aportes de la biolog\u00eda molecular a la cl\u00ednica diaria.<\/p>\n
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