{"id":18977,"date":"2011-01-28T06:56:32","date_gmt":"2011-01-28T11:26:32","guid":{"rendered":"http:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=18977"},"modified":"2011-01-29T07:06:30","modified_gmt":"2011-01-29T11:36:30","slug":"inmunoterapia-en-atopia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/18977","title":{"rendered":"Inmunoterapia en atopia"},"content":{"rendered":"

Juan Honeyman<\/em><\/strong><\/p>\n

Hace un siglo, los estudios inmunol\u00f3gicos se centraban en los mecanismos de las reacciones de hu\u00e9sped a las toxinas u otras sustancias peligrosas. En 1911, naci\u00f3 la inmunoterapia con al\u00e9rgenos con la administraci\u00f3n de\u00a0 vacunas con extracto de polen a pacientes con fiebre del heno, lo cual sent\u00f3 las bases para la pr\u00e1ctica futura de la inmunoterapia con al\u00e9rgenos.<\/p>\n

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Inicialmente se pensaba que la inmunoterapia actuaba modificando las concentraciones de anticuerpos, las c\u00e9lulas efectoras, y la liberaci\u00f3n de mediadores.\u00a0 En las dos d\u00e9cadas m\u00e1s recientes las investigaciones se centraron en el papel del linfocito\u00a0 T. El descubrimiento de las c\u00e9lulas T colaboradoras de tipo-1 y tipo-2 (c\u00e9lulas TH1 y TH2) inici\u00f3 la explosi\u00f3n en la investigaci\u00f3n inmunol\u00f3gica.<\/p>\n

Las respuestas TH1 se regulan principalmente por el factor de trascripci\u00f3n T-bet y se asocian a la producci\u00f3n de interleuquina (IL) 2 e interfer\u00f3n, mientras que las respuestas TH2 se asocian con el factor de trascripci\u00f3n GATA-3 y las citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13.\u00a0 La IL-4 induce la IgE en cultivos de c\u00e9lulas B, la IL5 juega un papel clave\u00a0 en la supervivencia del eosin\u00f3filo, y la IL-13, produce inflamaci\u00f3n al\u00e9rgica ya que puede provocar metaplasia de c\u00e9lulas mucosas, hipersecreci\u00f3n de moco y fibrosis subepitelial en las v\u00edas respiratorias de los pacientes asm\u00e1ticos.<\/p>\n

Varney y colaboradores demostraron que la inmunoterapia provoca un cambio de respuestas de c\u00e9lulas T inducidas por al\u00e9rgeno de un fenotipo Th2 a Th1, con una respuesta IgG especifica al al\u00e9rgeno y la inhibici\u00f3n del reclutamiento de eosin\u00f3filos espec\u00edficos al tejido y mastocitos. Se postul\u00f3 que la IL-12 jugaba un papel fundamental en dirigir la desviaci\u00f3n inmune mediada por inmunoterapia hacia un fenotipo TH1. Posteriormente se sugiri\u00f3 que eran las c\u00e9lulas T las que induc\u00edan la reducci\u00f3n de la IL-4 y que la inmunoterapia trabajaba mediante la inhibici\u00f3n de las c\u00e9lulas TH2 pero no mediante un aumento concomitante de las c\u00e9lulas TH1.<\/p>\n

En la d\u00e9cada de 1970, se demostr\u00f3 la existencia de las c\u00e9lulas T reguladoras nativas (c\u00e9lulas nTreg) y su factor de trascripci\u00f3n Foxp3, que suprim\u00edan la activaci\u00f3n del sistema inmune. Adem\u00e1s de la supresi\u00f3n del timo de las c\u00e9lulas T auto reactivas y la inducci\u00f3n de anergia perif\u00e9rica, se cre\u00eda que la homeostasis inmunol\u00f3gica y la auto tolerancia se manten\u00edan por medio de la inhibici\u00f3n de la activaci\u00f3n de c\u00e9lulas T por estas c\u00e9lulas nTreg, que coexpresaban CD4 y CD25 (la cadena del receptor de la IL-2).<\/p>\n

Adem\u00e1s de las c\u00e9lulas nTreg generadas en el timo, se identificaron otras poblaciones de c\u00e9lulas T con actividad supresora, y estas incluyen las c\u00e9lulas T reguladoras tipo-1 de (c\u00e9lulas TR1), las c\u00e9lulas T reguladoras inducibles (c\u00e9lulas iTreg), y las c\u00e9lulas TH3. En contraste con las c\u00e9lulas nTreg, estos subtipos se originan en la periferia y se pueden generar por estimulaci\u00f3n antig\u00e9nica. Las c\u00e9lulas TR1 ant\u00edgeno espec\u00edficas se pueden inducir por la activaci\u00f3n a largo plazo de c\u00e9lulas T CD4+ en presencia de IL-10. Los linfocitos TR1 tienen una capacidad proliferativa baja pero producen niveles altos de IL-10 y suprimen la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas T en respuesta al ant\u00edgeno en forma espec\u00edfica. .<\/p>\n

A diferencia de las c\u00e9lulas nTreg, las c\u00e9lulas TR1 no expresan Foxp3. Sin embargo, el Foxp3 se puede inducir en la periferia\u00a0 por las c\u00e9lulas iTreg CD4+CD25+Foxp3+, las cuales se comportan de manera similar a las c\u00e9lulas nTreg. Las c\u00e9lulas nTreg, iTREG y TR1 fueron objeto de los estudios m\u00e1s recientes sobre el mecanismo de la inmunoterapia.<\/p>\n

Estudios recientes demuestran que los efectos de la regulaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T van m\u00e1s all\u00e1 de\u00a0 la capacidad de las c\u00e9lulas T reguladoras al\u00e9rgeno espec\u00edficas de secretar IL-10 y TGF-b que se desarrolla durante la inmunoterapia, se demostr\u00f3 que suprimen directamente las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgeno, as\u00ed como TH2 y las c\u00e9lulas TH1.<\/p>\n

Las c\u00e9lulas ant\u00edgeno-espec\u00edficas TR1, TH1 y TH2 son diferentes entre individuos at\u00f3picos y no at\u00f3picos. El tratamiento de individuos at\u00f3picos con inmunoterapia altera el equilibrio de las c\u00e9lulas TR1 a TH2, lo que hace que la relaci\u00f3n sea similar a la observada en individuos no at\u00f3picos. Esto sugiere que el mecanismo de acci\u00f3n de la inmunoterapia podr\u00eda ser\u00a0 la alteraci\u00f3n de poblaciones de c\u00e9lulas T regulatorias al\u00e9rgeno espec\u00edficas.<\/p>\n

Se han sugerido diversos mecanismos mediante los cuales las<\/p>\n

c\u00e9lulas T reguladoras podr\u00edan desempe\u00f1ar un papel en la eficacia de la inmunoterapia. Una de las hip\u00f3tesis es que la inducci\u00f3n TR1 conduce a un deterioro de la interacci\u00f3n entre las mol\u00e9culas coestimuladoras, CD28 y B7.1, lo cual resulta en una atenuaci\u00f3n en la activaci\u00f3n de c\u00e9lulas T. El CTLA-4 y la mol\u00e9cula PD-1 (muerte programada 1) parecen jugar tambi\u00e9n un papel en esta interacci\u00f3n de supresi\u00f3n en ratones.<\/p>\n

Otro mecanismo potencial de la inmunoterapia ser\u00eda el que la deficiencia CTLA-4 en las c\u00e9lulas nTreg afecta su capacidad para regular a la baja las mol\u00e9culas coestimuladoras en c\u00e9lulas dendr\u00edticas. Como resultado de la inmunoterapia, la expresi\u00f3n de CTLA-4 por c\u00e9lulas iTreg conduce a la inhibici\u00f3n de la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas (por medio de la regulaci\u00f3n a la baja de mol\u00e9culas coestimuladoras) y la regulaci\u00f3n a la baja de las c\u00e9lulas TH2 mediante una interacci\u00f3n con la PD-1.<\/p>\n

En resumen, La capacidad de la inmunoterapia para inducir c\u00e9lulas T reguladoras alergeno espec\u00edfico es fundamental para el desarrollo de la tolerancia. Sin embargo, los mecanismos moleculares de la inducci\u00f3n de c\u00e9lulas T reguladoras por la inmunoterapia son objeto de investigaci\u00f3n. Las c\u00e9lulas dendr\u00edticas expuestas a un al\u00e9rgeno, en ausencia de citoquinas pro inflamatoria, inducen c\u00e9lulas TR1.<\/p>\n

Existen otras posibles explicaciones sobre el mecanismo de acci\u00f3n de la inmunoterapia. Estudios recientes,\u00a0 muestran que la histamina, es capaz de inducir la producci\u00f3n de IL-10 por c\u00e9lulas dendr\u00edticas. Lo cual explicar\u00eda el porqu\u00e9 la inmunoterapia disminuye su eficacia cuando se administra al mismo tiempo que antihistam\u00ednicos. Por otra parte, los\u00a0 mecanismos no se limitan a las c\u00e9lulas T CD4+ o c\u00e9lulas dendr\u00edticas ya que las propiedades de supresi\u00f3n se reportan para c\u00e9lulas B, las c\u00e9lulas asesinas naturales, macr\u00f3fagos entre otras.<\/p>\n

La inmunoterapia, tiene riesgo de reacci\u00f3n sist\u00e9mica a la administraci\u00f3n de la vacuna, adem\u00e1s de que requiere ser administrada por largo tiempo con\u00a0 las dificultades inherentes a la v\u00eda subcut\u00e1nea. El uso concomitante de un\u00a0\u00a0 anticuerpo monoclonal humanizado anti-IgE (Omalizumab) en pacientes en tratamiento con a inmunoterapia,. provoca una r\u00e1pida disminuci\u00f3n de la IgE s\u00e9rica libre, regula a la baja los receptores de IgE en los mastocitos y bas\u00f3filos, y es eficaz en pacientes con cuadros de alergias severas. La asociaci\u00f3n de inmunoterapia con Omalizumab potencia el efecto de la inmunoterapia y aminora el riesgo de efectos adversos\u00a0 de ella.<\/p>\n

Un interesante avance en la inmunoterapia en pacientes at\u00f3picos es el uso de la t\u00e9cnica por v\u00eda sublingual, con lo cual se puede lograr una tolerancia oral. En este caso\u00a0 el ant\u00edgeno administrado por v\u00eda oral induce una falta de respuesta activa. El alergeno es capturado en la mucosa oral por c\u00e9lulas de Langerhans (dendr\u00edticas). C\u00e9lulas que maduran y migran a n\u00f3dulos linf\u00e1ticos proximales. Los n\u00f3dulos linf\u00e1ticos locales favorecen la producci\u00f3n de anticuerpos IgG bloqueadores y la inducci\u00f3n de linfocitos con funci\u00f3n supresora. La mayor\u00eda de los estudios que utilizan esta t\u00e9cnica han reportado un incremento en los niveles en suero de IgG4 supresora, con incremento relativamente modesto en comparaci\u00f3n con la inmunoterapia con inyecciones.\u00a0 Se ha postulado que un subgrupo de c\u00e9lulas CD4+ (TH3) producen IL-10 y TGF, son c\u00e9lulas Th regulatorias ligeramente diferentes, que pueden participar en la tolerancia oral.<\/p>\n

La inmunoterapia por v\u00eda sublingual es una alternativa interesante ya que es efectiva y\u00a0 tiene menos riesgo de reacciones anafil\u00e1cticas en pacientes at\u00f3picos.<\/p>\n

REFERENCIAS<\/p>\n

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6.- Scadding G, Durham S. Mechanisms of sublingual immunotherapy. <\/em><\/span>J Asthma. 2009 May;46(4):322-334.<\/em><\/span><\/p>\n

7.- Radulovic S, Calderon MA, Wilson D, Durham S. Sublingual immunotherapy <\/em><\/span>for allergic rhinitis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 12. <\/em><\/span>Art. No.: CD002893. DOI: 10.1002\/14651858.CD002893.pub2<\/em><\/span><\/p>\n

8. – Marcucci F, Sensi L, Allocca G, Chiarello F, Palleri P, Ugolini E, Di Rienzo A, <\/em><\/span>Castellani S, Incorvaia C, Di Cara G, Puccinelli P, Frati F. Sublingual <\/em><\/span>immunotherapy: from safety to mechanism of action. Eur Ann Allergy Clin <\/em><\/span>Immunol. 2007 Mar;39(3):101-103.<\/em><\/span><\/p>\n

9.- Incorvaia C, Frati F. On mechanism of action of sublingual immunotherapy. <\/em><\/span>Pediatr Allergy Immunol. 2008 May;19(3):210-218.<\/em><\/span><\/p>\n

10.- Garcia-Marcos L, Lucas Moreno JM, Garde JG.Sublingual specific <\/em><\/span>immunotherapy: state of the art. Inflamm Allergy Drug Targets. 2007 <\/em><\/span>Jun;6(2):117-126.<\/em><\/span><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Juan Honeyman Hace un siglo, los estudios inmunol\u00f3gicos se centraban en los mecanismos de las reacciones de hu\u00e9sped a las toxinas u otras sustancias peligrosas. En 1911, naci\u00f3 la inmunoterapia con al\u00e9rgenos con la administraci\u00f3n de\u00a0 vacunas con extracto de polen a pacientes con fiebre del heno, lo cual sent\u00f3 las bases para la pr\u00e1ctica …<\/p>\n","protected":false},"author":31,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[16],"tags":[],"class_list":["post-18977","post","type-post","status-publish","format-standard","","category-inmunodermatologia"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/18977","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/users\/31"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=18977"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/18977\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=18977"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=18977"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=18977"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}