{"id":20429,"date":"2011-04-29T12:43:42","date_gmt":"2011-04-29T17:13:42","guid":{"rendered":"http:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=20429"},"modified":"2012-12-20T12:51:40","modified_gmt":"2012-12-20T17:21:40","slug":"el-inflamasoma-un-complejo-multiproteico-relacionado-con-la-respuesta-inmune","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/20429","title":{"rendered":"El Inflamasoma: un complejo multiproteico relacionado con la respuesta inmune."},"content":{"rendered":"

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Los organismos eucariotas han desarrollado una variedad de mecanismos de defensa que permiten detectar, remover y destruir organismos infecciosos. La identificaci\u00f3n y control de una infecci\u00f3n, se debe inicialmente a la inmunidad \u00a0innata donde la familia de receptores de membrana llamados TLR (del ingl\u00e9s: Toll-like receptor family) juegan un papel determinante como sensores extracelulares de macromol\u00e9culas tales como lipofosfopolisacaridos (LPS), flagelina, \u00e1cidos nucleicos, etc.1<\/sup><\/strong> Recientemente, se han identificados otros sensores comprometidos con la respuesta inmunol\u00f3gica innata, la familia NLRs (del ingl\u00e9s: The Nucleotide-binding oligomerization domain like-receptors and Leucin-rich repeat); estas macromol\u00e9culas son sensores intracelulares de se\u00f1ales de peligro producidas en respuesta a componentes patog\u00e9nicos. Como sensores inmunol\u00f3gicos, las prote\u00ednas NLR no son \u00fanicas de humanos y ratones; las plantas tienen prote\u00ednas parecidas llamadas prote\u00ednas R que ejercen una funci\u00f3n similar. 2<\/sup><\/strong><\/p>\n

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La familia de prote\u00ednas NLR consta\u00a0 de varios miembros, representados tanto en el genoma de ratones como el de humanos, con una estructura particular definida por tres dominios: a.<\/strong> un dominio central de enlazamiento de nucle\u00f3tidos que media la oligomerizaci\u00f3n (llamado NOD o NACH); b.<\/strong> un dominio N terminal variable (CARD: dominio de reclutamiento de caspasa que define a la familia NLRC; o PYD: dominio de pirinas que define a la familia NLRP; o BIR: repetici\u00f3n IAP de Bacuolovirus), y c.<\/strong> un dominio C terminal rico en repeticiones de leucina (LRR), e importante en la detecci\u00f3n de se\u00f1ales moleculares asociadas a pat\u00f3genos. La plataforma molecular conformada por estas prote\u00ednas NLR, asociada al adaptador molecular ASC (del ingl\u00e9s: apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) determina un complejo multiprote\u00edco que se conoce como inflamosoma. 2,3,4<\/sup><\/strong> La mol\u00e9cula efectora del inflamosoma es una ciste\u00edna proteasa, caspasa-1, cuya activaci\u00f3n promueve el procesamiento y secreci\u00f3n de citoquinas proinflamatorias fundamentales, tales como IL-b1, IL-18 e IL-33.4,5<\/sup><\/strong> Esta caspasa a diferencia de otras tales como las caspasas 3, 8 y 9, no parece estar relacionada con los procesos de apoptosis, sin embargo, es cr\u00edtica en procesos inflamatorios.6<\/sup><\/strong><\/p>\n

La primera prote\u00edna NLR que defini\u00f3 el concepto de inflamasoma en humanos fue la NRLP1; posteriormente, se han definido los inflamasomas NALP3, conocido como cryopirina<\/em>, y NLRC4 cuya activaci\u00f3n requiere como estimulo un sistema de secreci\u00f3n bacteriano tipo III o IV relacionado con la formaci\u00f3n de poros en la membrana del hospedador.7,8,9<\/sup><\/strong> Los mecanismos de activaci\u00f3n de caspasa-1 por parte de diferentes tipos de inflamasomas, que conllevan a la inducci\u00f3n y secreci\u00f3n de IL-1b, muestran una gran diversidad \u00a0y complejidad, e incluyen entre otros la muerte celular programada por procesos proinflamatorios (Piroptosis), restricci\u00f3n de la replicaci\u00f3n por ej. bacteriana, etc.10 <\/sup><\/strong><\/p>\n

De gran inter\u00e9s ha sido el establecimiento de la relaci\u00f3n de la familia NLRs con enfermedades inflamatorias humanas.7<\/sup><\/strong> Tal investigaci\u00f3n ha permitido la identificaci\u00f3n de genes particulares y la definici\u00f3n de interrelaciones prote\u00edna-prote\u00edna que conforman complejos multiprote\u00edcos donde miembros de la familia NLR tienen una participaci\u00f3n fundamental.3,4<\/sup><\/strong> La definici\u00f3n del inflamasoma, sus caracter\u00edsticas estructurales y funcionales han permitido asociar mutaciones en genes de prote\u00ednas NLR particulares a desordenes inflamatorios humanos como vit\u00edligo (mutaci\u00f3n en el gen NPL1<\/em>), s\u00edndrome Muckle-Wells (mutaci\u00f3n en el gen NPL3<\/em>), la enfermedad de Crohn, la gota, la asbestosis y la enfermedad de Alzheimer entre otras.7,8<\/sup><\/strong> El tratamiento de pacientes con algunas de estas enfermedades con antagonistas de receptores IL-1 revierte los s\u00edntomas cl\u00ednicos, sugiriendo una relaci\u00f3n causa efecto entre la producci\u00f3n de IL-1b y la enfermedad.8<\/sup><\/strong> Recientemente, se han encontrado evidencias de una estrecha relaci\u00f3n entre inflamasomas y desordenes metab\u00f3licos como obesidad y diabetes tipo 2.11,12<\/sup><\/strong><\/p>\n

Determinar el rol del inflamasoma en estas enfermedades es de gran importancia en el desarrollo de terapias apropiadas y en el conocimiento de los mecanismos que modulan los procesos inflamatorios.<\/p>\n

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Referencias<\/strong><\/p>\n

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  1. Ishii et al.<\/em> 2008. Cell Host Microbe 3:<\/strong>352-363 http:\/\/alturl.com\/nhqdr<\/a><\/li>\n
  2. Martinon et al.<\/em> 2009. Annu Rev Immunol 27:<\/strong>229-265<\/li>\n<\/ol>\n

    http:\/\/www.annualreviews.org\/doi\/abs\/10.1146\/annurev.immunol.021908.132715<\/a><\/p>\n

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    1. Martinon et al.<\/em> 2002. Mol Cell 10:<\/strong>417-426<\/li>\n<\/ol>\n

      http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pubmed\/12191486<\/a><\/p>\n

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      1. Ogura et al.<\/em> 2006. Cell 126:<\/strong>659-662<\/li>\n<\/ol>\n

        http:\/\/download.cell.com\/pdf\/PIIS0092867406010129.pdf?intermediate=true<\/a><\/p>\n

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        1. Pedra et al.<\/em> 2009. Curr Opin Immunol 21:<\/strong>10-16<\/li>\n
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          http:\/\/iai.asm.org\/cgi\/reprint\/73\/4\/1907<\/a><\/p>\n

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          2. Verma et al.<\/em> 2008. Arthritis and Rheumatism 58:<\/strong>888-894<\/li>\n<\/ol>\n

            http:\/\/onlinelibrary.wiley.com\/doi\/10.1002\/art.23286\/pdf<\/a><\/p>\n

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              http:\/\/www.nature.com\/ni\/journal\/v10\/n3\/abs\/ni.1703.html<\/a><\/p>\n

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                http:\/\/www.nature.com\/nri\/journal\/v11\/n3\/abs\/nri2936.html<\/a><\/p>\n

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                1. Wen et al.<\/em> 2011. Nat Immunol 12:408-415<\/li>\n<\/ol>\n

                  http:\/\/www.nature.com\/ni\/journal\/v12\/n5\/pdf\/ni.2022.pdf<\/a><\/p>\n

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                    http:\/\/www.nature.com\/ni\/journal\/v12\/n5\/full\/ni.2028.html<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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