Desde el descubrimiento del sistema cabinoide end\u00f3geno se ha desarrollado un gran incremento de la investigaci\u00f3n en este campo. Un conocido regulador del sistema es la marihuana. La regulaci\u00f3n de la activaci\u00f3n de los componentes de este sistema, tiene una gran potencialidad terap\u00e9utica en numerosas patolog\u00edas. En Dermatolog\u00eda reci\u00e9n se est\u00e1n realizando los primeros trabajos orientados al tratamiento del eczema al\u00e9rgico. (1-6)<\/p>\n
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El sistema cabinoide est\u00e1 constituido por una familia de l\u00edpidos naturales que participan en diversas se\u00f1ales biol\u00f3gicas del organismo. Los receptores cabinoides est\u00e1n distribuidos en el sistema nervioso central y muchos tejidos perif\u00e9ricos incluyendo el sistema inmune, tractos reproductivo y digestivo, ganglios simp\u00e1ticos, gl\u00e1ndulas endocrinas, arterias, pulm\u00f3n y coraz\u00f3n. (1)<\/p>\n
Existen a lo menos dos tipos de receptores cabinoides, los CB1 localizados en las neuronas centrales y perif\u00e9ricas y los CB2 presentes en las c\u00e9lulas inmunocompetentes. Se han identificado agonistas end\u00f3genos de los receptores cabinoides o endocabinoides. Recientemente, se han desarrollado mol\u00e9culas ligantes de estos receptores que tienen un gran potencial de uso terap\u00e9utico. (2)<\/p>\n
El sistema endocabinoide est\u00e1 relacionado con el delta 9-tetrahidrocanabinol, el ingrediente psicoactivo de la marihuana (Cannabis), adem\u00e1s de prote\u00ednas que modulan a los endocabinoides incluyendo enzimas, transportadores y receptores. (3-5)<\/p>\n
Los endocabinoides act\u00faan en la mayor\u00eda de los casos activando receptores espec\u00edficos. Son mensajeros de se\u00f1ales retrogradas en las sinapsis glutamat\u00e9rgicas y GABA\u00e9rgicas, as\u00ed como modulan la transmisi\u00f3n post sin\u00e1ptica interactuando con otros neurotrasmisores como la dopamina. Son transportados al interior de las c\u00e9lulas por un sistema de captaci\u00f3n espec\u00edfica y degradados por dos enzimas: la \u00e1cido graso amida hidroliza y la monoacilglicerol lipasa. (6)<\/p>\n
Existen evidencias que algunos efectos cabinoides son independientes de receptores espec\u00edficos y para algunos efectos endocabinoides se han demostrado que son mediados por otros receptores, los receptores valinoides. (1)<\/p>\n
Dos subtipos de prote\u00edna G se acoplan a los receptores cabinoides han sido clonados y varios ligantes y varios potenciales ligantes de los endocabinoides han sido detectados en los \u00faltimos quince a\u00f1os. (1, 5)<\/p>\n
Adem\u00e1s de la planta cannabis (marihuana), los moduladores del sistema cabinoide pueden actuar como agonistas o antagonistas de los receptores CB o inhibidores de la degradaci\u00f3n de los endocabinoides. (1, 2, 5). Avances farmacol\u00f3gicos recientes han permitido la s\u00edntesis de agonistas y antagonistas de los receptores. Los principales endocabinoides son la araquidonoil etanolamida (anandamina) y el 2-araquinodoil glicerol (2-AG). Son derivados del \u00e1cido araquid\u00f3nico que son producidos por la separaci\u00f3n de los precursores lip\u00eddicos de las membranas celulares.<\/p>\n
Los endocabinoides y sus receptores CB1 y CB2 est\u00e1n presentes en las primeras etapas de la gestaci\u00f3n y juegan un papel fundamental en el desarrollo del organismo. Aunque la mayor\u00eda de los estudios se han realizado en animales, el papel de los receptores en el desarrollo del cerebro humano, se han detectado receptores CB1 distribuidos en forma at\u00edpica en diversas v\u00edas neurales del cerebro del feto. (4) El sistema endocabinoide parece jugar un papel en la infancia ya que se ha detectado 2-AG en la leche materna. (4)<\/p>\n
Estudios en animales indican que el receptor CB1 cumple diversos papeles en el desarrollo del organismo:<\/p>\n
1.- La implantaci\u00f3n del embri\u00f3n requiere de la reducci\u00f3n temporal<\/p>\n
localizada del endocabinoide anandamida.<\/p>\n
2.- En el desarrollo neural se ha detectado la presencia transitoria de<\/p>\n
receptores CB1.<\/p>\n
3.- La anandamida act\u00faa como neuroprotector. Protege al cerebro en<\/p>\n
desarrollo del trauma inducido por p\u00e9rdida de neuronas.<\/p>\n
4.-El reflejo de succi\u00f3n en el reci\u00e9n nacido depende de la activaci\u00f3n de<\/p>\n
los receptores CB1 en el cerebro neonatal.<\/p>\n
5.-Se han demostrado deficiencias leves de memoria, comportamiento<\/p>\n
motor y adictivo y una funci\u00f3n cognitiva mayor, como consecuencia de<\/p>\n
la exposici\u00f3n prenatal a marihuana.<\/p>\n
Todas estas evidencias sugieren que el sistema del receptor endocanabinoide CB1 cumple un papel en el desarrollo de las estructuras que controlan estas funciones, incluyendo la v\u00eda de la sustancia nigra y la corteza prefrontal. Entre las diversas funciones de estos receptores destacan dos que son vitales para sobrevivir: una es la implantaci\u00f3n del embri\u00f3n y la segunda el reflejo de succi\u00f3n.<\/p>\n
Estudios del crecimiento indican que los receptores CB1 se desarrollan en forma gradual, lo cual se correlaciona con una insensibilidad a los efectos psicoactivos de los tratamientos con canabinoides en los organismos j\u00f3venes. Lo cual sugiere que los ni\u00f1os pueden responder positivamente a las terapias con cabinoides sin tener los efectos indeseables en el sistema nervioso central. Se han publicado excelentes resultados en oncolog\u00eda pedi\u00e1trica en ni\u00f1os con enfermedad neurol\u00f3gica o trauma cerebral. Se ha sugerido que el tratamiento con cabinoides en ni\u00f1os o en adultos j\u00f3venes con fibrosis qu\u00edstica ser\u00eda altamente beneficioso tanto en la ingesta de alimentos como en el control de la inflamaci\u00f3n. (4)<\/p>\n
Los agonistas de los receptores CB tiene efectos terap\u00e9uticos diversos entre los cuales se incluyen la analgesia, efectos antial\u00e9rgicos, relajaci\u00f3n muscular, mejor\u00eda del humor, estimulaci\u00f3n del apetito, antiem\u00e9ticos, disminuci\u00f3n de la presi\u00f3n intra ocular, broncodilataci\u00f3n, neuroprotecci\u00f3n y efectos antineopl\u00e1sicos. Se han empleado dos agonistas del receptor CB1: el D9 tetrahidrocanabitol (THC o anandamida) y el Nab, como anti em\u00e9ticos y estimulantes del apetito. Otras posibles indicaciones para estos medicamentos son para la supresi\u00f3n de los espasmos musculares, la espasticidad asociada con la esclerosis m\u00faltiple o los da\u00f1os de la m\u00e9dula espinal. Tambi\u00e9n se podr\u00edan indicar para aliviar el dolor cr\u00f3nico, as\u00ed como tambi\u00e9n en el manejo del glaucoma y el asma bronquial. (6)<\/p>\n
Los antagonistas del receptor CB1 tambi\u00e9n pueden tener aplicaciones terap\u00e9uticas como por ejemplo inhibidores del apetito, en el manejo de la esquizofrenia o en trastornos del conocimiento y la memoria. Los ligantes del receptor CB2 y las drogas que activan los receptores cabinoides en forma indirecta aumentando los niveles de los endocabinoides en los receptores cabinoides. (5, 6)<\/p>\n
El foco principal de investigaci\u00f3n se ha desarrollado en el manejo del dolor cr\u00f3nico y los trastornos neurol\u00f3gicos. (1) Las indicaciones en investigaci\u00f3n para los agonistas para su uso terap\u00e9uticos est\u00e1n orientados al manejo de la obesidad, adicci\u00f3n a la nicotina, alcohol y hero\u00edna (6) . Otras posibles indicaciones son la esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y recuperaci\u00f3n de la memoria en la enfermedad de Alzheimer. (1-6)<\/p>\n
En el manejo de la obesidad y trastornos metab\u00f3licos que se asocian a alteraciones psicol\u00f3gicas, se ha observado interesantes efectos ben\u00e9ficos. (3, 6) La obesidad representa una hiperactividad del sistema endocabinoide. El empleo de un anti receptor CB1 el Rimonabant ha sido aprobado para el manejo del sobrepeso. Dado que la obesidad predispone a patolog\u00edas metab\u00f3licas y cardiovasculares, adem\u00e1s de la diabetes tipo 2, trombosis vasculares, inflamaci\u00f3n y trastornos de la inmunidad, se est\u00e1 probando en estas otras patolog\u00edas. (5)<\/p>\n
La administraci\u00f3n oral de THC tiene el inconveniente de ser absorbida en forma irregular y es dif\u00edcil determinar la dosis oral que sea eficaz o que por el contrario produzca efectos adversos. Falta mucho por dilucidar la forma y los productos que se pueden emplear en distintas patolog\u00edas, entre estos puntos por definir se pueden mencionar (1, 2, 5):<\/p>\n
a) Tipo de droga y dosis de efectos terap\u00e9uticos y de efectos adversos.<\/p>\n
b) Si la canabis tiene efectos terap\u00e9uticos con m\u00e1s ventajas que los cabinoides purificados.<\/p>\n
c) Si se requiere combinar los reguladores de cabinoides con otros medicamentos.<\/p>\n
d) Si es posible desarrollar drogas que reducen la actividad psicotr\u00f3pica y mantengan su capacidad de actuar v\u00eda receptor CB 1 para producir efectos ben\u00e9ficos.<\/p>\n
La Dermatolog\u00eda no ha estado al margen de las investigaciones con los canabinoides. Recientes publicaciones abren un interesante campo de manejo terap\u00e9utico de la dermitis de contacto al\u00e9rgica. Las sustancias que inducen la dermatitis de contacto al\u00e9rgica son mol\u00e9culas peque\u00f1as que penetran en la piel y se unen a prote\u00ednas para formar haptenos, los cuales estimula la sensibilizaci\u00f3n v\u00eda la respuesta inmune celular. Una vez producida la sensibilizaci\u00f3n, los haptenos al estar de nuevo en contacto con la piel, son captados por las c\u00e9lulas presentadoras dendr\u00edticas y originan una respuesta inmune que se traduce en una dermatitis. (7)<\/p>\n
En estudios con ratas sensibilizadas a dinitrofluobenzeno se observ\u00f3 que los animales con deficiencia de receptores CB1 y CB2 presentan una reacci\u00f3n cut\u00e1nea severa, lo cual la cual es moderada en ratas normales. Empleando tetrahidrocanabinol (anandamide) ratas con deficiencia del \u00e1cido graso amidohidrolasa, se inhibe esta reacci\u00f3n severa. Estos estudios indican que el sistema endocabinoide cumple un papel protector en dermitis de contacto y abre nuevas posibilidades de manejo en esta dermatosis. (7)<\/p>\n
Bibliograf\u00eda<\/p>\n
1.- Grotenhermen F.Cannabinoids. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2005<\/p>\n
Oct;4(5):507-30<\/p>\n
Nova-Institut, Goldenbergstrasse 2, D-50354 Hürth, Germany.<\/p>\n
franjo.grotenhermen@nova-institut.de<\/p>\n
2.- Pertwee RG.Cannabis and cannabinoids: pharmacology and rationale for<\/p>\n
clinical use. Forsch Komplementarmed. 1999 Oct;6 Suppl 3:12-5.<\/p>\n
Institute of Biomedical Sciences, Aberdeen, Scotland. rgp@aberdeen.ac.uk<\/a><\/p>\n 3.- Janero DR, Makriyannis A.Targeted modulators of the endogenous<\/p>\n cannabinoid system: future medications to treat addiction disorders and<\/p>\n obesity. Curr Psychiatry Rep. 2007 Oct;9(5):365-73.<\/p>\n Center for Drug Discovery, Northeastern University, 116 Mugar Hall, 360<\/p>\n