Las inmunodeficiencias primarias (IDP) comprenden un grupo raro de trastornos gen\u00e9ticos asociados con una mayor susceptibilidad a infecciones espec\u00edficas y, en algunos casos, un aumento en la incidencia de tumores malignos. La susceptibilidad a desarrollar tumores depende de varios factores, como un defecto en la respuesta al da\u00f1o en el ADN (RDD) y una alteraci\u00f3n en la regulaci\u00f3n de la respuesta inmune. La v\u00eda de la RDD es responsable de la detecci\u00f3n y reparaci\u00f3n del DNA da\u00f1ado y por lo tanto comprende el mecanismo m\u00e1s potente de vigilancia de tumores.<\/p>\n
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Dada la importancia de los mecanismos espec\u00edficos que alteran el ADN durante el desarrollo de los linfocitos B y T, no es sorprendente que las IDP asociadas con defectos de la RDD se caractericen por respuestas inmunitarias comprometidas, as\u00ed como la mayor formaci\u00f3n de malignidades linfoides. Por otra parte, la alteraci\u00f3n de la regulaci\u00f3n inmune conduce a la eliminaci\u00f3n retardada de los virus, como el virus de Epstein Barr (VEB), virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del papiloma humano (VPH), virus linfotr\u00f3pico de c\u00e9lulas T humanas, y el virus asociado al sarcoma de Kaposi, que contribuyen a la inmortalizaci\u00f3n y transformaci\u00f3n celular y que en conjunto representan de 10% a 15% de los c\u00e1nceres en todo el mundo. La incapacidad para eliminar los pat\u00f3genos virales tambi\u00e9n crea un ambiente inflamatorio hostil que promueve la supervivencia y proliferaci\u00f3n celular. Como resultado, existe un riesgo mayor de que las c\u00e9lulas se dividan r\u00e1pidamente con mutaciones oncog\u00e9nicas.<\/p>\n
La aparici\u00f3n de tumores malignos en un grupo heterog\u00e9neo de pacientes con IDPs asociadas a disfunci\u00f3n inmune celular y\/o humoral (como la enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X [XLP]; la deficiencia de cinasa de c\u00e9lulas T inducible por IL-2 [ITK]; la epidermodisplasia veruciforme [EV]; el s\u00edndrome de verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexis [WHIM]; el s\u00edndrome autos\u00f3mico recesivo de hiper IgE [AR-HIES]; la agammaglobulinemia ligada a X [XLA], y la inmunodeficiencia com\u00fan variable [CVID]) resultan de la interacci\u00f3n entre el defecto o defectos gen\u00e9ticos subyacentes, la alteraci\u00f3n de la regulaci\u00f3n inmune y el aumento de la susceptibilidad a los virus espec\u00edficos. Mediante el estudio de estas enfermedades raras, se obtendr\u00e1n revelaciones cr\u00edticas de los mecanismos de control de la inmunidad antiviral y antitumoral del hu\u00e9sped, lo cual facilitar\u00e1 el desarrollo de tratamientos nuevos para los pacientes con estos trastornos y otros des\u00f3rdenes relacionados con el sistema inmune.<\/p>\n
XLP<\/p>\n
La XLP, tambi\u00e9n llamada enfermedad de Duncan en reconocimiento de una bien estudiada parentela, es una inmunodeficiencia rara que se caracteriza por la tr\u00edada cl\u00ednica de mononucleosis infecciosa fulminante (MIF), disgammaglobulinemia y linfoma. Los pacientes afectados suelen presentar MIF, una respuesta inmune inapropiada a la infecci\u00f3n por VEB que se caracteriza por la expansi\u00f3n incontrolada de las c\u00e9lulas B infectadas con EBV, as\u00ed como c\u00e9lulas T CD8+ y macr\u00f3fagos reactivos, a menudo con la evidencia de linfohistiocitosis hemofagoc\u00edtica (LHH). Las respuestas inmunes humorales anormales, que van desde aumento de los niveles de IgA o IgM, IgG selectiva o deficiencias de subclases de IgG, o ambos hasta hipogammaglobulinemia y trastornos linfoproliferativos, por lo general de origen de c\u00e9lulas B, son las otras dos manifestaciones m\u00e1s comunes de la XLP. Las personas afectadas tambi\u00e9n pueden rara vez presentar con anemia apl\u00e1sica, vasculitis linfoide, granulomatosis pulmonar linfoide y caracter\u00edsticas autoinmunes.<\/p>\n
Sobre una base molecular, la XLP es causada por mutaciones en la homolog\u00eda del gen 1A que contiene el dominio 2 homolog\u00eda Src (SH2D1A), que codifica la transmisi\u00f3n de se\u00f1ales de la prote\u00edna asociada (SAP) a la mol\u00e9cula de activaci\u00f3n linfocitaria (SLAM). Se describi\u00f3 recientemente una segunda enfermedad parecida a la XLP causada por la mutaci\u00f3n en el gen inhibidor de apoptosis ligado a X (gen XIAP); sin embargo, esta \u00faltima condici\u00f3n se asocia principalmente con LHH recurrente, y hasta el momento no se reportaron casos de linfoma. Por lo que esta condici\u00f3n no se tratar\u00e1 m\u00e1s adelante. La mayor\u00eda de los pacientes afectados ocultan alteraciones que inactivan el SH2D1A, como mutaciones con p\u00e9rdida del sentido, mutaciones sin sentido, y las mutaciones de eliminaci\u00f3n. Las mutaciones que afectan a las regiones reguladoras del gen pueden existir en el resto de pacientes en los que no se identifica la regi\u00f3n de codificaci\u00f3n o anomal\u00edas intr\u00f3nicas. Aunque la secuenciaci\u00f3n del ADN es a\u00fan el est\u00e1ndar de oro para el diagn\u00f3stico molecular de la XLP, el Western Blot y el an\u00e1lisis por citometr\u00eda de flujo para detectar la deficiencia de la expresi\u00f3n de la prote\u00edna SAP son de gran valor para facilitar un diagn\u00f3stico m\u00e1s oportuno y el inicio del tratamiento para esta condici\u00f3n.<\/p>\n
El SH2D1A codifica los 128 amino\u00e1cidos del dominio 2 homolog\u00eda Src que contiene la prote\u00edna SAP, que interact\u00faa con un motivo conservado basado en tirosina dentro del dominio citopl\u00e1smico de la familia SLAM de receptores inmunomoduladores, que incluye SLAM (CD150, SLAMF1), LY9 (CD229, SLAMF3), 2B4 (CD244, SLAMF4), CD84 (SLAMF5), NTB-A (SLAMF6), y quiz\u00e1 CRACC (CD319, CS1, SLAM 7). En los seres humanos SAP se expresa predominantemente en timocitos, c\u00e9lulas T, c\u00e9lulas asesinas naturales (NK), c\u00e9lulas T asesinas naturales (NKT), y una poblaci\u00f3n menor de c\u00e9lulas B. Dado que SAP se une y propaga se\u00f1ales iniciadas por los receptores de la familia SLAM, los fenotipos de la enfermedad son probablemente el resultado de alteraci\u00f3n de las funciones inmunomoduladoras asociadas al receptor SLAM dentro de c\u00e9lulas T, NK, NKT, y posiblemente c\u00e9lulas B (Fig. 1).<\/p>\n
Se acumula evidencia que se\u00f1ala los roles importantes para SAP y los receptores SLAM espec\u00edficos en el control de la infecci\u00f3n primaria por VEB. Particularmente importante es el receptor 2B4 en la citotoxicidad mediada por c\u00e9lulas NK y c\u00e9lulas T CD8+ contra las c\u00e9lulas B infectadas por el VEB. Se favorece la expresi\u00f3n del CD48, ligando natural para 2B4, en las c\u00e9lulas B infectadas por VEB, para dirigir as\u00ed la actividad citot\u00f3xica de las c\u00e9lulas NK y los linfocitos T CD8+ T hacia estos objetivos. En consecuencia, los defectos asociados de 2B4 en la funci\u00f3n de las c\u00e9lulas NK y c\u00e9lulas T CD8+ son probablemente centrales para el aumento de la susceptibilidad a infecci\u00f3n por el VEB en los pacientes con deficiencia de SAP (Fig. 1). El receptor SLAM NTB-A tambi\u00e9n podr\u00eda facilitar la eliminaci\u00f3n de las c\u00e9lulas B infectadas con el VEB. Curiosamente, la acci\u00f3n de este receptor en los efectores con suficiente cantidad de SAP promueve la cit\u00f3lisis, mientras que la acci\u00f3n en las c\u00e9lulas de pacientes con XLP inhibe la muerte de las c\u00e9lulas diana. As\u00ed, la ausencia de SAP perjudica tanto la funci\u00f3n 2B4 y NTB-A, lo que probablemente contribuye a una respuesta inmune defectuosa anti-VEB. M\u00e1s recientemente, se atribuy\u00f3 a SAP una funci\u00f3n proapopt\u00f3tica durante la reestimulaci\u00f3n del receptor de c\u00e9lulas T (TCR), un proceso que tambi\u00e9n depende de NTB-A. La muerte celular alterada de linfocitos T con deficiencia de SAP podr\u00eda promover la expansi\u00f3n de las c\u00e9lulas T activadas CD8+ que ocurre en pacientes con MIF. Los pacientes con XLP tambi\u00e9n carecen de las c\u00e9lulas iNKT, un linaje de linfocitos T tipo innatos con propiedades reguladoras, y se especul\u00f3 que la marcada reducci\u00f3n de estas c\u00e9lulas altera la inmunidad del hu\u00e9sped al VEB (Fig. 1). Sin embargo, la funci\u00f3n exacta de las c\u00e9lulas iNKT en la mediaci\u00f3n de las respuestas antivirales, en particular para el VEB, queda a\u00fan por esclarecerse.<\/p>\n
Los pacientes deficientes de SAP con XLP est\u00e1n en mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades linfoproliferativas, que suelen ser linfomas de c\u00e9lulas B no Hodgkin de alto grado. Es posible que transmisi\u00f3n alterada de se\u00f1ales de 2B4 y los defectos posteriores en la citotoxicidad de las c\u00e9lulas NK y los linfocitos T CD8+ pudiera facilitar la supervivencia y la persistencia de las c\u00e9lulas B transformadas por el VEB (Fig. 1). Curiosamente, no todos los linfomas de c\u00e9lulas B en pacientes con XLP expresan el genoma del VEB, y no hay evidencia de una exposici\u00f3n previa al VEB en una proporci\u00f3n de pacientes con esta manifestaci\u00f3n. As\u00ed la alteraci\u00f3n de la funci\u00f3n de los linfocitos y la transmisi\u00f3n de se\u00f1ales podr\u00eda extenderse m\u00e1s all\u00e1 de la infecci\u00f3n por VEB, y el defecto gen\u00e9tico por s\u00ed mismo podr\u00eda predisponer a linfomag\u00e9nesis. Al igual que su papel proapopt\u00f3tico en las c\u00e9lulas T, SAP funciona bajo ciertas condiciones para promover la muerte de las c\u00e9lulas B. La p\u00e9rdida de esta propiedad podr\u00eda obstaculizar la eliminaci\u00f3n de las c\u00e9lulas B premalignas con ADN da\u00f1ado independiente de su infecci\u00f3n por el VEB. Por otra parte, dada la importancia potencial de las c\u00e9lulas iNKT en la vigilancia inmune antitumoral, su ausencia tambi\u00e9n podr\u00eda contribuir al incremento en el desarrollo de linfomas en pacientes con deficiencia de SAP con XLP (Fig. 1).<\/p>\n
Los tratamientos sintom\u00e1ticos, preventivos y curativos son las piedras angulares de la terap\u00e9utica de la XLP. Los pacientes con LHH generalmente responden al inicio temprano del tratamiento, que consiste en etop\u00f3sido, glucocorticoides y ciclosporina A y a menudo acompa\u00f1ado de rituximab (anticuerpos anti-CD20) e inmunoglobulina intravenosa (IGIV) para controlar la infecci\u00f3n aguda por el VEB. Los pacientes con linfoma pueden tratarse con \u00e9xito con quimioterapia est\u00e1ndar apropiada para el diagn\u00f3stico del tumor; sin embargo, deben monitorizarse estrechamente por el desarrollo de infecciones causadas por los defectos asociados en las respuestas inmunes humoral y celular. El trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas (TCHP), la \u00fanica terapia curativa para la XLP, se debe considerar seriamente para pacientes con LHH, que se estabilizan con quimioinmunoterapia, as\u00ed como los pacientes asintom\u00e1ticos que tienen hermanos no afectados con HLA compatible. Los pacientes con un diagn\u00f3stico de sospecha o confirmado de XLP podr\u00edan beneficiarse de rituximab en combinaci\u00f3n con IGIV para prevenir la infecci\u00f3n primaria por el VEB antes del TCHP.<\/p>\n
Deficiencia ITK<\/p>\n
La deficiencia de ITK es un nueva IDP que se caracteriza por alteraci\u00f3n grave de la regulaci\u00f3n inmune asociada al VEB que se asemeja cl\u00ednicamente a la XLP. Originalmente se identific\u00f3 en 2 mujeres hermanas de una familia turca consangu\u00ednea. Ambas pacientes con deficiencia de ITK tuvieron infecci\u00f3n no controlada por VEB y presentaron caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y de laboratorio compatibles con LHH. La proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas B inducidas por el VEB progres\u00f3 a linfoma de Hodgkin (LH) en ambas pacientes afectadas. M\u00e1s recientemente, 3 casos de una familia de origen \u00e1rabe, que presentaron LH positivo al VEB, posteriormente se encontr\u00f3 que albergaban una mutaci\u00f3n sin sentido homocig\u00f3tica en el gen ITK. Los 3 pacientes respondieron favorablemente a la quimioterapia inicial; sin embargo, el fenotipo cl\u00ednico vari\u00f3 considerablemente entre los miembros afectados. Uno de los pacientes tuvo reca\u00edda de LH y LHH, la cual, a pesar de reiniciar el tratamiento, demostr\u00f3 ser fatal. A la inversa, la remisi\u00f3n completa sin evidencia de infecci\u00f3n por VEB, con y sin TCHP, se observ\u00f3 en los otros 2 pacientes. Por \u00faltimo, 7 pacientes adicionales con deficiencia de ITK se identificaron en un grupo m\u00e1s amplio de pacientes con s\u00edndromes linfoproliferativos autoinmunes o sospecha de formas cong\u00e9nitas de LHH. Entre estos casos m\u00e1s recientes, cuatro tambi\u00e9n recibieron diagn\u00f3stico de LH. En conjunto, los resultados de estos estudios sugieren que el an\u00e1lisis de la secuencia del gen de la ITK debe ser considerada en todos los pacientes con enfermedades linfoproliferativas asociadas a infecci\u00f3n por VEB, especialmente LHH y LH.<\/p>\n
La secuenciaci\u00f3n del ADN de los pacientes afectados revel\u00f3 mutaciones con p\u00e9rdida de sentido o sin sentido en l\u00ednea germinal ITK que reducen o eliminan la expresi\u00f3n de ITK. La ITK es una tirosina cinasa no receptora citoplasm\u00e1tica que se expresa en los timocitos y las c\u00e9lulas T maduras, as\u00ed como las c\u00e9lulas NK, c\u00e9lulas iNKT y mastocitos. Su dominio de homolog\u00eda Pleckstrin se une preferentemente al fosfatidilinositol (3, 4, 5)-trifosfato, lo que lleva al reclutamiento de ITK en la membrana plasm\u00e1tica. En las c\u00e9lulas T ITK se activa en respuesta a la participaci\u00f3n del receptor de ant\u00edgeno y es necesaria para la activaci\u00f3n total de la fosfolipasa C-? inducida por TCR (PLC-?) y la movilizaci\u00f3n Ca2+ (Fig. 2). De hecho, la activaci\u00f3n de PLC-? se reduce en lugar de eliminarse en las c\u00e9lulas T Itk-\/- , para hacer \u00e9nfasis en un papel modulador m\u00e1s que en un papel indispensable para esta cinasa en la cascada de transmisi\u00f3n de se\u00f1ales del TCR.<\/p>\n
La fuerza de la se\u00f1al de TCR desempe\u00f1a un papel cr\u00edtico en el desarrollo y la determinaci\u00f3n del linaje de las c\u00e9lulas T. Consistente con esta idea, la selecci\u00f3n positiva y negativa de las c\u00e9lulas T CD4+ y CD8+ es defectuosa en la ausencia de la ITK en ratones. Adem\u00e1s, la ITK desempe\u00f1a un papel importante en la regulaci\u00f3n del desarrollo convencional frente al tipo innato de las c\u00e9lulas T CD8+. A diferencia de las c\u00e9lulas T convencionales CD8+, las c\u00e9lulas T de tipo innato muestran funciones efectoras inmediatas en la estimulaci\u00f3n y se caracterizan por la expresi\u00f3n de marcadores de activaci\u00f3n, como CD44, CD122 y NK1.1. En ratones con deficiencia de ITK, la mayor\u00eda de las c\u00e9lulas T CD8+ tienen un fenotipo del tipo innato. Del mismo modo, los pacientes con deficiencia de ITK tienen disminuci\u00f3n dr\u00e1stica en el n\u00famero de c\u00e9lulas T v\u00edrgenes CD45RA+. A pesar de su fenotipo activado, las c\u00e9lulas T CD8+ Itk-\/- fallan para montar una respuesta inmune efectiva primaria o de memoria a una variedad de infecciones virales. La respuesta inmune antiviral defectuosa se atribuye a la actividad citot\u00f3xica defectuosa de las c\u00e9lulas T CD8+, la proliferaci\u00f3n reducida de las c\u00e9lulas T CD8+ y la producci\u00f3n disminuida del INF-? y TNF-?. Aunque todav\u00eda no se prob\u00f3 formalmente, defectos similares podr\u00edan ser la base del aumento de la susceptibilidad de los pacientes con deficiencia de ITK a la infecci\u00f3n por el VEB.<\/p>\n
La ITK tambi\u00e9n es crucial para el desarrollo de las c\u00e9lulas iNKT en ratones, as\u00ed como de la producci\u00f3n eficiente de citocinas de las c\u00e9lulas iNKT y la supervivencia en la periferia. Se demostr\u00f3 una reducci\u00f3n caracter\u00edstica de las c\u00e9lulas iNKT en pacientes con deficiencia de ITK, la cual es consistente con los datos experimentales de ratones mutantes. Por lo tanto, al igual que con la XLP, el n\u00famero dr\u00e1sticamente reducido de las c\u00e9lulas iNKT tambi\u00e9n podr\u00eda contribuir a la mayor susceptibilidad de los pacientes con deficiencia de ITK para infecci\u00f3n primaria por VEB.<\/p>\n
El mayor desarrollo del LH en pacientes con deficiencia de ITK podr\u00eda reflejar su perturbaci\u00f3n de las respuestas inmunes antitumorales innata y adaptativa, que incluyen la falta de las c\u00e9lulas iNKT, que desempe\u00f1an un papel indispensable en la vigilancia inmune antitumoral. Tambi\u00e9n es posible que la inducci\u00f3n anormal del ligando Fas en la estimulaci\u00f3n de TCR, que se traduce en una disminuci\u00f3n de la muerte celular inducida por la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T Itk-\/- estimuladas, podr\u00eda contribuir a la tumorog\u00e9nesis. Debido a que la ITK regula distintos receptores que activan a las c\u00e9lulas NK y posteriormente la citotoxicidad mediada por c\u00e9lulas NK, la eliminaci\u00f3n de c\u00e9lulas premalignas o malignas mediadas por c\u00e9lulas NK, podr\u00eda afectarse en ausencia de la prote\u00edna ITK.<\/p>\n
Dado el n\u00famero limitado de pacientes reportados, la eficacia de diversos tratamientos a\u00fan no se eval\u00faa en forma sistem\u00e1tica. El rituximab, agentes antivirales y esteroides pueden resultar en una marcada reducci\u00f3n en la carga del VEB y la mejor\u00eda temporal de los s\u00edntomas; sin embargo, la enfermedad sigue un curso progresivo en muchos casos. El LH asociado al VEB se trata de manera exitosa con quimioterapia. Adem\u00e1s, el TCHP se realiz\u00f3 con \u00e9xito en 2 pacientes.<\/p>\n
EV<\/p>\n
La epidermodisplasia verruciforme (EV) es una genodermatosis rara que se caracteriza por el aumento en la susceptibilidad de infecci\u00f3n cut\u00e1nea con genotipos espec\u00edficos del VPH. La EV se inicia durante la infancia o la ni\u00f1ez y se manifiesta por lesiones diseminadas altamente polim\u00f3rficas, que incluyen m\u00e1culas como en la pitiriasis versicolor y p\u00e1pulas similares a las verrugas planas. Las lesiones cut\u00e1neas tienen un riesgo considerable de transformaci\u00f3n maligna en carcinoma de c\u00e9lulas escamosas in situ o en carcinoma invasor de c\u00e9lulas escamosas y ocurren principalmente en \u00e1reas expuestas al sol.<\/p>\n
Se piensa que la EV es una enfermedad autos\u00f3mica recesiva; sin embargo, se reportaron formas modos dominantes y recesivas ligadas al cromosoma X. Los estudios de vinculaci\u00f3n amplia del genoma identificaron 2 loci de susceptibilidad, que incluyen EV1 y EV2 en las regiones cromos\u00f3micas 17q25 y 2p21-2p24, respectivamente. El EV1 contiene los genes EVER1 y EVER2, en los cuales se reportan 10 mutaciones de ruptura o de p\u00e9rdida de la funci\u00f3n. En aproximadamente el 75% de los pacientes que recibieron un diagn\u00f3stico de EV se identificaron mutaciones homocigotas en EVER1 o EVER2, lo que deja una proporci\u00f3n considerable de pacientes con una causa gen\u00e9tica inexplicable.<\/p>\n
EVER1 y EVER2 pertenecen a una familia de genes evolutivamente conservada tipo canal transmembrana, que constituye un novedoso grupo de modificadores de canales y transportadores de iones. Los genes EVER est\u00e1n previstos para codificar las prote\u00ednas transmembrana ubicadas en el ret\u00edculo endopl\u00e1smico de los queratinocitos humanos. Las prote\u00ednas EVER interact\u00faan con ZnT-1, un transportador de zinc que regula la homeostasis celular del zinc. En las l\u00edneas celulares de los queratinocitos humanos, EVER y ZnT-1 regulan negativamente la actividad del factor de transcripci\u00f3n de metal 1 y los factores de transcripci\u00f3n c-Jun y Elk-1. Debido a que la prote\u00edna activadora 1 es un factor de transcripci\u00f3n clave en el ciclo de vida del VPH, se propone que una p\u00e9rdida de la funci\u00f3n de cualquiera de los genes EVER perturbar\u00eda la homeostasis del zinc y, por consiguiente aumentar\u00eda la expresi\u00f3n viral de los genes, particularmente los genes prooncog\u00e9nicos E6 y E7, y contribuir\u00eda a la carcinog\u00e9nesis mediada por el VPH.<\/p>\n
Las prote\u00ednas EVER se expresan en los linfocitos T y B, las c\u00e9lulas NK, las c\u00e9lulas endoteliales, las c\u00e9lulas mieloides de m\u00e9dula \u00f3sea y las c\u00e9lulas dendr\u00edticas, lo que apunta a su papel potencial en la inmunidad contra el VPH. De hecho, se demostr\u00f3 alteraci\u00f3n inespec\u00edfica de la inmunidad mediada por c\u00e9lulas, que incluye disminuci\u00f3n del conteo total de linfocitos T y linfocitos TH, respuesta reducida de las c\u00e9lulas T a los mit\u00f3genos, y anergia cut\u00e1nea a los ant\u00edgenos comunes de la piel, e inmunidad mediada por c\u00e9lulas defectuosa hacia tipos espec\u00edficos de EV-VPH (VE-VPH) o queratinocitos infectados, que podr\u00eda comprometer la eliminaci\u00f3n del virus y dar lugar a la transformaci\u00f3n maligna.<\/p>\n
A pesar de la investigaci\u00f3n sobre el papel causal de la infecci\u00f3n por VPH en el c\u00e1ncer de cuello uterino y anogenital, el papel del VPH en la oncog\u00e9nesis cut\u00e1nea todav\u00eda no se dilucida. A favor de un papel protumorog\u00e9nico, la oncoprote\u00edna E6de los tipos EV-VPH inhibe la apoptosis inducida por UV mediante la degradaci\u00f3n proteol\u00edtica de la prote\u00edna proapopt\u00f3tica Bcl-2 (linfoma de c\u00e9lulas B 2) asesina antagonista hom\u00f3loga. El fracaso para reparar los d\u00edmeros de timina inducidos por UV tambi\u00e9n se demostr\u00f3 en c\u00e9lulas que expresan la prote\u00edna E6 del VPH-5. Adem\u00e1s, la prote\u00edna E6 del VPH-8 se une directamente a la prote\u00edna XRCC1 necesaria para la reparaci\u00f3n de la ruptura de ADN de una sola cadena, y comprometer as\u00ed la estabilidad gen\u00e9tica. Por el contrario, lo que no est\u00e1 a favor de la hip\u00f3tesis de causalidad es la disminuci\u00f3n dram\u00e1tica en la positividad de ADN del VPH en las lesiones malignas de la piel desprovistas de la dermis superior, lo que podr\u00eda representar una mera contaminaci\u00f3n de la piel circundante. Sin embargo, los tipos EV-VPH podr\u00edan participar en las etapas tempranas de la oncog\u00e9nesis cut\u00e1nea pero no en el mantenimiento del estado maligno.<\/p>\n
La vigilancia cl\u00ednica y la protecci\u00f3n solar estricta son obligatorias para el diagn\u00f3stico precoz y el tratamiento quir\u00fargico de las lesiones malignas o premalignas. Sin embargo, en el caso de las lesiones malignas cut\u00e1neas m\u00faltiples o las lesiones no malignas generalizadas persistentes, es menos deseable la intervenci\u00f3n quir\u00fargica. Se utilizan varias modalidades no quir\u00fargicas, como el 5-fluorouracilo t\u00f3pico, el imiquimod al 5%, el tacalcitol, los retinoides sist\u00e9micos combinados con IFN-?, la cimetidina, y la terapia t\u00f3pica fotodin\u00e1mica del \u00e1cido 5-aminolevul\u00ednico, con resultados inconsistentes. Por eso su m\u00e9rito en la eficacia a largo plazo requiere la evaluaci\u00f3n en detalle en ensayos aleatorios.<\/p>\n
S\u00edndrome WHIM<\/p>\n
El s\u00edndrome de verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mielocatexis (la retenci\u00f3n de neutr\u00f3filos maduros en la m\u00e9dula \u00f3sea) es un s\u00edndrome de inmunodeficiencia raro. Por lo general se manifiesta como infecciones bacterianas recurrentes de la infancia temprana, con mayor frecuencia infecciones gastrointestinales, pulmonares y cut\u00e1neas, las cuales, a pesar de anormalidades inmunol\u00f3gicas marcadas, a menudo siguen un curso cl\u00ednico relativamente leve. El \u00fanico rasgo com\u00fan de laboratorio parece ser la neutropenia, que, en el marco de la hipercelularidad en la m\u00e9dula \u00f3sea, indica un defecto en la liberaci\u00f3n m\u00e1s que en la producci\u00f3n de neutr\u00f3filos maduros. Otras anomal\u00edas incluyen linfopenia de c\u00e9lulas B, espec\u00edficamente de las c\u00e9lulas B de memoria CD27+, linfopenia con relaci\u00f3n CD4+\/CD8+ normal y respuestas proliferativas conservadas a mit\u00f3genos, e hipogammaglobulinemia.<\/p>\n
El s\u00edndrome WHIM se hereda de forma autos\u00f3mica dominante y es causado principalmente por una mutaci\u00f3n heterocigota con aumento de funci\u00f3n en el gen que codifica el receptor de quimiocinas CXCR4. El CXCR4 es un miembro de la superfamilia del receptor acoplado a la prote\u00edna G (GPCR), que se une selectivamente a las quimiocinas CXC del factor 1 derivado de las c\u00e9lulas del estroma (SDF-1), tambi\u00e9n conocido como CXCL12. La identificaci\u00f3n de la mutaci\u00f3n de CXCR4, que incluye una mutaci\u00f3n por cambio de marco de lectura y 3 mutaciones sin sentido, resulta en la introducci\u00f3n prematura de codones de parada, y as\u00ed elimina de 10 a 19 residuos de amino\u00e1cidos del dominio citoplasm\u00e1tico carboxilo-terminal del receptor. En ausencia de los sitios putativos citopl\u00e1smicos de fosforilaci\u00f3n, la desensibilizaci\u00f3n del GPCR inducida por ligando y la internalizaci\u00f3n y la degradaci\u00f3n endoc\u00edtica, que funcionan como mecanismos fisiol\u00f3gicos de retroalimentaci\u00f3n negativa, se deterioran. La identificaci\u00f3n de 2 pacientes no relacionados con transmisi\u00f3n aberrante de se\u00f1ales mediada por CXCR4 en quienes carecen de mutaciones detectables del gen CXCR4 podr\u00eda indicar la heterogeneidad gen\u00e9tica de la enfermedad. Curiosamente, la expresi\u00f3n incrementada de la cinasa 3 del GPCR en c\u00e9lulas de pacientes con el s\u00edndrome WHIM restaura la disminuci\u00f3n de CXCR4 mediada por SDF-1, lo que lo implica como un candidato gen\u00e9tico potencial en los pacientes que carecen de mutaciones de CXCR4. As\u00ed la hiperactividad funcional de CXCR4 se cree que es la caracter\u00edstica bioqu\u00edmica com\u00fan en todos los pacientes afectados.<\/p>\n
Los pacientes con s\u00edndrome WHIM son propensos a la infecci\u00f3n por VPH, como lo demuestran las verrugas numerosas, con m\u00e1s frecuencia en las manos, los pies y el tronco, as\u00ed como los condilomas acuminados en el tracto anogenital, que causan papilomatosis grave y riesgo mayor de alteraciones displ\u00e1sicas y neopl\u00e1sicas. Aunque la infecci\u00f3n por VPH se considera que es una susceptibilidad viral \u00fanica en pacientes con el s\u00edndrome WHIM, se reportaron trastornos linfoproliferativos asociados al VEB, as\u00ed como herpes zoster e infecciones graves y recurrentes por virus herpes simplex a nivel oral y genital. En conjunto, estos datos revelan que los pacientes exhiben una susceptibilidad m\u00e1s generalizada a los virus de la familia del herpes. Dada la importancia del eje SDF-1\/CXCR4 en el tr\u00e1fico de leucocitos, es a\u00fan posible que la inmunidad cut\u00e1nea defectuosa pudiera contribuir a la patog\u00e9nesis de la enfermedad. En consonancia con esta idea, el SDF-1 y el CXCR4 se expresan en las c\u00e9lulas de Langerhans y los queratinocitos normales y se observan niveles elevados de SDF-1 en la dermis infectada con VPH. Esta \u00faltima observaci\u00f3n sugiere que el incremento de CXCR4 es un factor de susceptibilidad del hu\u00e9sped para facilitar la infecci\u00f3n por el VPH. M\u00e1s recientemente, se demostraron defectos num\u00e9ricos y funcionales de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas sangu\u00edneas en pacientes con el s\u00edndrome WHIM, lo que podr\u00eda contribuir posteriormente a mayor susceptibilidad a infecciones virales espec\u00edficas.<\/p>\n
Se garantiza que las medidas agresivas reducen la frecuencia de infecciones bacterianas recurrentes. El tratamiento con el factor estimulante de colonias de granulocitos o GM-CSF, la IGIV y los antibi\u00f3ticos profil\u00e1cticos demostraron beneficio. Sin embargo, algunos pacientes experimentan infecciones recurrentes a pesar del tratamiento, el cual, adem\u00e1s de las dificultades de tratamiento de las verrugas resistentes, proporciona la justificaci\u00f3n para realizar TCHP alog\u00e9nicos. De hecho, se report\u00f3 un caso exitoso de TCHP alog\u00e9nico en una ni\u00f1a con s\u00edndrome WHIM. Es altamente recomendable la vigilancia agresiva de la displasia y el c\u00e1ncer mediante la extirpaci\u00f3n quir\u00fargica de cualquier lesi\u00f3n maligna o premaligna.<\/p>\n
Recientemente, se demostr\u00f3 la seguridad y la inmunogenicidad del Gardasil (Merck, Whitehouse Station, NJ), una vacuna profil\u00e1ctica contra el VPH, en un paciente de sexo femenino de 12 a\u00f1os de edad con s\u00edndrome WHIM. El Gardasil indujo anticuerpos neutralizantes espec\u00edficos contra el VPH, as\u00ed como una respuesta inmune celular. Dado que los pacientes con s\u00edndrome WHIM presentan defectos en el desarrollo y el mantenimiento de las c\u00e9lulas B de memoria, es posible que la eficacia o la duraci\u00f3n de la protecci\u00f3n puedan estar comprometidas. En consecuencia los pacientes podr\u00edan requerir inyecciones de refuerzo peri\u00f3dicas para montar efectos protectores que perduren. Cervarix (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, Carolina del Norte), la segunda vacuna contra el VPH aprobada por la Administraci\u00f3n de Alimentos y Drogas de los EE.UU., se utiliza actualmente para la vacunaci\u00f3n profil\u00e1ctica contra la neoplasia intraepitelial cervical de alto grado y el c\u00e1ncer cervical asociado a los tipos oncog\u00e9nicos 16 y 18 del VPH. Sin embargo, a juicio de los autores, su eficacia no se evalu\u00f3 espec\u00edficamente en pacientes con s\u00edndrome WHIM.<\/p>\n
AR-HIES<\/p>\n
El s\u00edndrome de hiper IgE (HIES) es una IDP rara que se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes en la infancia que afectan predominantemente la piel y los pulmones; eccema cr\u00f3nico, que suele comenzar durante el per\u00edodo neonatal, niveles s\u00e9ricos muy altos de IgE y eosinofilia. El HIES muestra distintas formas de herencia, como los casos espor\u00e1dicos y familiares consistentes con formas autos\u00f3micas dominantes y recesivas. El HIES autos\u00f3mico dominante resulta de mutaciones dominantes negativas en el gen de transducci\u00f3n de se\u00f1al y activador de transcripci\u00f3n 3 (STAT3) y se caracteriza por anomal\u00edas en el tejido conjuntivo, esquel\u00e9tico y dentales. Aunque los pacientes est\u00e1n en mayor riesgo de linfoma, la formaci\u00f3n de tumores se atribuye a un defecto en la vigilancia inmune y la estimulaci\u00f3n cr\u00f3nica de las c\u00e9lulas B, donde los virus oncog\u00e9nicos contribuyen poco o nada.<\/p>\n
El AR-HIES se caracteriza por infecciones recurrentes sinopulmonares; infecciones virales cut\u00e1neas extensas, frecuentemente coexistentes, causadas principalmente por el virus del herpes simple, el VPH, el virus del molusco contagioso y el virus varicela zoster; y el desarrollo de tumores malignos en la infancia tard\u00eda o edad adulta temprana, como el carcinoma de c\u00e9lulas escamosas, el linfoma cut\u00e1neo\/leucemia de c\u00e9lulas T, y el linfoma de Burkitt, as\u00ed como signos de afectaci\u00f3n neurol\u00f3gica causada principalmente por vasculitis del sistema nervioso central (infarto cerebral y hemorragia subaracnoidea), infecci\u00f3n (sepsis, meningitis criptoc\u00f3cica, otitis, y leucoencefalopat\u00eda multifocal progresiva asociada al virus JC), o ambos, en una proporci\u00f3n de casos. Adem\u00e1s, se reportan dermatitis at\u00f3pica y otras manifestaciones al\u00e9rgicas, como el asma y m\u00faltiples alergias a alimentos o medio ambiente.<\/p>\n
Con respecto a la base molecular del AR-HIES, hasta ahora se identificaron eliminaciones bial\u00e9licas o mutaciones puntuales en el dedicador de citocinesis 8 (DOCK8) y una mutaci\u00f3n homocigota con p\u00e9rdida de la funci\u00f3n de la tirosina cinasa 2 (TYK2). La deficiencia de TYK2 se report\u00f3 en un paciente, lo que la hace una causa poco frecuente de AR-HIES. Dado el hecho de que la malignidad no se report\u00f3 en el \u00faltimo caso, la deficiencia de TYK2 no se tratar\u00e1 m\u00e1s adelante en esta revisi\u00f3n.<\/p>\n
Deficiencia de DOCK8<\/p>\n
La mayor\u00eda de los casos de AR-HIES son causados por mutaciones en el gen que codifica la prote\u00edna DOCK8, que asigna al locus cromos\u00f3mico 9p24.3. Las mutaciones se componen de eliminaciones homocigotas grandes o heterocigotas compuestas, eliminaciones de ex\u00f3n \u00fanicas o m\u00faltiples, y mutaciones puntuales que causan la terminaci\u00f3n prematura, el cambio de marco de lectura y la interrupci\u00f3n de los sitios de mutaci\u00f3n. Estas mutaciones predicen el deterioro en la expresi\u00f3n o la funci\u00f3n de la prote\u00edna DOCK8, como se demostr\u00f3 por la ausencia de bandas inmunorreactivas DOCK8 en el Western Blot.<\/p>\n
La expresi\u00f3n del ARNm de DOCK8 se detect\u00f3 en la placenta humana, el pulm\u00f3n, el ri\u00f1\u00f3n y el p\u00e1ncreas, en menor medida, en el cerebro, el coraz\u00f3n y el m\u00fasculo esquel\u00e9tico. Los monocitos, las c\u00e9lulas B y las c\u00e9lulas T de donantes sanos de sangre tambi\u00e9n contienen ARNm de DOCK8. El DOCK8 pertenece a la superfamilia de prote\u00ednas DOCK180, que representan nuevos factores de cambio de nucle\u00f3tidos de guanina para la familia Rho GTPasas. Los nucle\u00f3tidos de guanina relacionados con DOCK180 intercambian los factores de funci\u00f3n posterior de m\u00faltiples receptores de superficie celular para inducir la reorganizaci\u00f3n del citoesqueleto de actina, la formaci\u00f3n de lamellipodia, la migraci\u00f3n celular, la adherencia mediada por integrina, la fagocitosis, la fusi\u00f3n celular, la polarizaci\u00f3n de la c\u00e9lula, y la formaci\u00f3n de sinapsis (Fig. 4). A pesar de los fenotipos de herencia autos\u00f3mica dominante HIES y AR-HIES son similares, no se conoce a\u00fan si las mutaciones dominantes negativas de STAT3 influyen en la transmisi\u00f3n intracelular de se\u00f1ales de una manera similar a las mutaciones de p\u00e9rdida de funci\u00f3n en DOCK8. Debido a que STAT3 funciona como un factor de transcripci\u00f3n posterior del factor de crecimiento m\u00faltiple y receptores de citocinas, algunas de las cuales tambi\u00e9n es probable que se basen en DOCK8 para un funcionamiento \u00f3ptimo, es muy posible que los defectos en estos 2 genes distintos puedan dar lugar a la superposici\u00f3n de las manifestaciones cl\u00ednicas e inmunol\u00f3gicas.<\/p>\n
Los datos disponibles sobre el perfil inmunol\u00f3gico de los pacientes con AR-HIES no son del todo coherentes. En una cohorte de 27 pacientes, de los cuales 21 se identificaron con eliminaciones bial\u00e9licas o mutaciones puntuales relacionadas con DOCK8, el n\u00famero de c\u00e9lulas T CD4+ se redujo de forma selectiva, mientras que las c\u00e9lulas T CD8+ y las poblaciones de c\u00e9lulas NK se vieron menos afectadas. Por el contrario, en un informe separado de 11 pacientes, el n\u00famero tanto de c\u00e9lulas T CD4+ y CD8+, as\u00ed como las c\u00e9lulas NK y las c\u00e9lulas B, disminuy\u00f3 de manera m\u00e1s uniforme. Adem\u00e1s, aunque se inform\u00f3 en el estudio anterior de un defecto de proliferaci\u00f3n m\u00e1s exhaustivo que involucra tanto las c\u00e9lulas T CD4+ y CD8+, en el \u00faltimo se limit\u00f3 la respuesta proliferativa defectuosa al subconjunto de c\u00e9lulas T CD8+. Curiosamente, los pacientes mostraron deterioro en la diferenciaci\u00f3n de TH17 causado por un fallo en el mantenimiento de la memoria de las c\u00e9lulas TH17. Aunque estos resultados sugieren un papel de DOCK8 en la v\u00eda de diferenciaci\u00f3n TH17, es a\u00fan posible que el defecto de TH17 refleje un trastorno m\u00e1s generalizado de la activaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T. As\u00ed el fenotipo inmunol\u00f3gico observado en pacientes con deficiencia de DOCK8 podr\u00eda ser debido al papel cr\u00edtico de esta mol\u00e9cula en la regulaci\u00f3n de la din\u00e1mica de la actina y la formaci\u00f3n de sinapsis inmunol\u00f3gicas, que son requisito para la activaci\u00f3n, la proliferaci\u00f3n, y la adquisici\u00f3n de funciones efectoras de las c\u00e9lulas T.<\/p>\n
Actualmente no se sabe por qu\u00e9 se desarrolla el c\u00e1ncer en los pacientes con AR-HIES. Es posible que la mayor susceptibilidad a carcinoma de c\u00e9lulas escamosas en el marco de las infecciones cut\u00e1neas cr\u00f3nicas virales, el linfoma\/leucemia cut\u00e1neo de c\u00e9lulas T y el linfoma de Burkitt, as\u00ed como el carcinoma anexial microqu\u00edstico y el leiomioma, se puedan atribuir a la funci\u00f3n central de las c\u00e9lulas T CD8+ en la vigilancia inmune tumoral. Adem\u00e1s, se describi\u00f3 la eliminaci\u00f3n homocigota y la expresi\u00f3n reducida de la prote\u00edna DOCK8 en la l\u00ednea celular del c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, est\u00f3mago, y mama y en pacientes con carcinoma hepatocelular. Adem\u00e1s, la p\u00e9rdida del cromosoma 9p, que incluye el locus DOCK8, se asocia con progresi\u00f3n del glioma. Estos datos sugieren que el DOCK8 podr\u00eda tener por s\u00ed mismo una actividad directa supresora de tumores.<\/p>\n
Las infecciones cut\u00e1neas virales son dif\u00edciles de manejar en pacientes con deficiencia de DOCK8, donde los medicamentos antivirales convencionales s\u00f3lo son parcialmente eficaces en la contenci\u00f3n de los brotes virales cut\u00e1neos. La terapia con IGIV puede beneficiar a las personas con deterioro de la respuesta humoral al reducir la frecuencia de las infecciones bacterianas recurrentes; sin embargo, este tratamiento no controla las infecciones virales.<\/p>\n
La dificultad para manejar las complicaciones cut\u00e1neas virales, que conllevan un riesgo considerable de degeneraci\u00f3n maligna, constituye la base para la aplicaci\u00f3n del trasplante alog\u00e9nico TCHP. Como DOCK8 puede actuar como una mol\u00e9cula supresora de tumores en los tejidos no hematopoy\u00e9ticos, los estudios de seguimiento a largo plazo de TCHP alog\u00e9nicos son necesarios para evaluar su papel como una estrategia terap\u00e9utica curativa.<\/p>\n
Deficiencias inmunes humorales<\/p>\n
Las inmunodeficiencias humorales son las IDPs m\u00e1s comunes y var\u00edan en la gravedad de la reducci\u00f3n en todos los isotipos de inmunoglobulinas con una profunda disminuci\u00f3n o ausencia de c\u00e9lulas B a la deficiencia de anticuerpos muy espec\u00edficos en relaci\u00f3n con concentraciones normales de inmunoglobulinas y del n\u00famero de c\u00e9lulas B. Estos trastornos se caracterizan generalmente por infecciones bacterianas cr\u00f3nicas y recurrentes, sobre todo de los tractos respiratorio y gastrointestinal; inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica; autoinmunidad, y, en ciertos casos, tumores malignos. Algunas inmunodeficiencias humorales tambi\u00e9n se asocian con infecciones virales espec\u00edficas, como la XLA, la IDCV, y el s\u00edndrome de hiper-IgM causado por la deficiencia de la deaminasa citidina inducida por activaci\u00f3n.<\/p>\n
Los pacientes con XLA son particularmente susceptibles a los enterovirus, es decir, echovirus, coxsackievirus, y poliovirus, que con frecuencia causan meningoencefalitis enteroviral cr\u00f3nica. La misma caracter\u00edstica cl\u00ednica se reporta en pacientes con agammaglobulinemia autos\u00f3mica recesiva causada por la deficiencia de cadena pesada \u00b5 y con menos frecuencia en los pacientes con IDCV o timoma e hipogammaglobulinemia (s\u00edndrome de Good). Tambi\u00e9n hay un ligero aumento en la prevalencia de tumores malignos en pacientes con XLA, principalmente tumores linfoides y c\u00e1ncer colorrectal; sin embargo, la relaci\u00f3n entre la deficiencia de tirosina cinasa de Bruton y el desarrollo de tumores malignos, en su caso, es a\u00fan desconocido.<\/p>\n
La IDCV constituye el grupo m\u00e1s prevalente y complejo de IDPs y se caracteriza por hipogammaglobulinemia, una respuesta deteriorada de anticuerpos funcionales, y una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas y tumores malignos, especialmente linfoma y c\u00e1ncer g\u00e1strico. Hasta ahora se identificaron mutaciones en el miembro 13B de la superfamilia del receptor de TNF (TNFRSF13B o TACI) y 13C (TNFRSF13C o BAFF-R), CD19, y el gen coestimulador inducible (ICOS). La disminuci\u00f3n de las respuestas inmunes humoral y celular, que incluye alteraciones en las caracter\u00edsticas num\u00e9ricas y funcionales de las c\u00e9lulas B, T, NK y las c\u00e9lulas dendr\u00edticas, junto con enfermedades inflamatorias cr\u00f3nicas autoinmunes, infecciones bacterianas recurrentes, y la estimulaci\u00f3n antig\u00e9nica persistente, principalmente por Helicobacter pylori en forma cr\u00f3nica, virus herpes humano 8 e infecciones por citomegalovirus, se especula que favorecen la carcinog\u00e9nesis.<\/p>\n
La terapia de reemplazo de IGIV en forma regular combinada con antibi\u00f3ticos profil\u00e1cticos constituye el pilar de la terapia hasta que una terapia m\u00e1s definitiva (por ejemplo, TCHP) pueda llevarse a cabo. Existe evidencia cl\u00ednica de que la terapia de inmunoglobulina a dosis altas administrada por medio de la v\u00eda intravenosa o intraventricular podr\u00eda evitar la meningoencefalitis mortal por enterovirus, as\u00ed como erradicar o, posiblemente, retrasar el desarrollo de la enfermedad cerebral. Sin embargo, tambi\u00e9n se reportaron fallas de este tipo de estrategias. A pesar del hecho de que la relaci\u00f3n causal entre las infecciones virales y los tumores malignos en determinadas inmunodeficiencias humorales es menos conocida, la eficacia de la terapia con IGIV en la disminuci\u00f3n de la incidencia de los tumores malignos merece m\u00e1s investigaci\u00f3n.<\/p>\n
Conclusiones<\/p>\n
Se hicieron avances importantes en la comprensi\u00f3n de la patog\u00e9nesis de las IDPs espec\u00edficas celulares y humorales. Los conocimientos recientes sobre los mecanismos moleculares de la infecci\u00f3n y la formaci\u00f3n de tumores en cada una de estas condiciones permitieron la detecci\u00f3n gen\u00e9tica y el asesoramiento, adem\u00e1s de un diagn\u00f3stico y tratamiento precoz, que podr\u00edan conducir a mejores resultados para los sujetos afectados. A pesar del hecho de que las pruebas gen\u00e9ticas podr\u00edan proporcionar un diagn\u00f3stico preciso, hay varias advertencias pr\u00e1cticas que deben considerarse. Por ejemplo, hay pacientes cuyo defecto inmunitario cl\u00ednico parece ser compatible con un diagn\u00f3stico de certeza, pero sin mutaciones gen\u00e9ticas causales que puedan identificarse. En contraste, en algunos casos, la heterogeneidad cl\u00ednica e inmunol\u00f3gica observada en los pacientes con genotipos id\u00e9nticos garantiza un grado alto de sospecha para hacer el diagn\u00f3stico de una determinada condici\u00f3n dentro de los linajes afectados. No obstante, una mejor comprensi\u00f3n de la historia natural y la patog\u00e9nesis molecular y celular de \u00e9sta y otras IDP relacionadas proporcionar\u00e1n una visi\u00f3n de la predicci\u00f3n del fenotipo de la enfermedad y el desarrollo de intervenciones terap\u00e9uticas dirigidas.<\/p>\n
<\/p>\n
Centro Regional de Alergia e Inmunolog\u00eda Cl\u00ednica CRAIC, Hospital Universitario \u201cDr. Jos\u00e9 Eleuterio Gonz\u00e1lez\u201d UANL, Monterrey, M\u00e9xico<\/p>\n
<\/p>\n
Dra. med. Sandra N. Gonz\u00e1lez D\u00edaz Jefe y Profesor<\/p>\n
Dr. Jos\u00e9 Ignacio Canseco Villarreal Profesor<\/p>\n
Dra. Claudia I. Gallego Corella Residente 2\u00ba A\u00f1o<\/p>\n
Dra. Alejandra Mac\u00edas Weinmann Profesor<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) comprenden un grupo raro de trastornos gen\u00e9ticos asociados con una mayor susceptibilidad a infecciones espec\u00edficas y, en algunos casos, un aumento en la incidencia de tumores malignos. La susceptibilidad a desarrollar tumores depende de varios factores, como un defecto en la respuesta al da\u00f1o en el ADN (RDD) y una alteraci\u00f3n …<\/p>\n","protected":false},"author":16,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[48,1],"tags":[],"class_list":["post-25442","post","type-post","status-publish","format-standard","","category-comunicaciones-importantes","category-generales"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/25442","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=25442"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/25442\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=25442"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=25442"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=25442"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}