{"id":27213,"date":"2012-07-06T03:47:32","date_gmt":"2012-07-06T08:17:32","guid":{"rendered":"http:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=27213"},"modified":"2012-07-10T10:46:25","modified_gmt":"2012-07-10T15:16:25","slug":"genomas-nuevas-aproximaciones-en-la-identificacion-y-evaluacion-de-nuevos-y-viejos-blancos-de-droga","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/27213","title":{"rendered":"Genomas. Nuevas aproximaciones en la identificaci\u00f3n y evaluaci\u00f3n de nuevos y viejos blancos de droga"},"content":{"rendered":"

Genomas. Nuevas aproximaciones en la identificaci\u00f3n y evaluaci\u00f3n de nuevos y viejos blancos de droga<\/strong><\/p>\n

\"\"La diversidad de informaci\u00f3n generada de los proyectos genomas tanto de humano como de diversos organismos pat\u00f3genos, ha sido de un extraordinario valor en t\u00e9rminos gen\u00e9ticos. De igual forma, el desarrollo del nuevo arsenal tecnol\u00f3gico como el modelado molecular y an\u00e1lisis computacional de alta eficiencia entre otros, ha planteado un gran reto y nuevos enfoques al uso de esta informaci\u00f3n gen\u00e9tica en la evaluaci\u00f3n e identificaci\u00f3n de viejos y nuevos blancos de drogas, asi como su potencial impacto en medicina, un ejemplo de ello es la farmacogen\u00f3mica. 1,2<\/sup><\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

La prevalencia de las infecciones producidas por muchos de estos agentes pat\u00f3genos ha incrementado, en muchos casos no se dispone de vacunas y el tratamiento terap\u00e9utico se ha visto limitado y comprometido por factores que incluyen la gen\u00e9tica del paciente, pacientes inmunocomprometidos, efectos colaterales, toxicidad de las drogas y desarrollo de resistencia entre otros. La implementaci\u00f3n de nuevos m\u00e9todos farmaco-cl\u00ednicos para el tratamiento y control de estas infecciones es una necesidad. Lo anterior incluye m\u00e9todos computacionales de integraci\u00f3n que incluyen gen\u00f3mica comparativa, la evaluaci\u00f3n in silico<\/em> de librer\u00edas qu\u00edmicas en la b\u00fasqueda de nuevos compuestos menos t\u00f3xicos y de mayor eficacia en su acci\u00f3n, y el desarrollo de nuevas estrategias en el transporte y liberaci\u00f3n de las mismas, por ejemplo el uso de nanopart\u00edculas (pulsa aqu\u00ed<\/a> para ver Editorial en esta edici\u00f3n) como potenciales veh\u00edculos de liberaci\u00f3n del f\u00e1rmaco. 3<\/sup><\/strong><\/p>\n

Un estudio reciente muestra la utilidad de la gen\u00f3mica comparativa en la selecci\u00f3n de nuevos blancos moleculares que representan genes esenciales para la viabilidad de algunos hongos pat\u00f3genos. Luego de comparar el genoma de distintos hongos pat\u00f3genos con el genoma humano y entre ellos mismos, se seleccionaron cuatro genes esenciales en los hongos estudiados. En ausencia de estructuras experimentales del producto de codificaci\u00f3n de estos genes, se utiliz\u00f3 modelado molecular por homolog\u00eda para generar estructuras 3D de al menos dos de estas prote\u00ednas, tioredoxin reductasa y la a-1,2 manosil transferasa; establecidas estas estructuras, se utilizaran para evaluar librer\u00edas qu\u00edmicas que permitan relacionar y seleccionar potenciales compuestos que interact\u00faen con su actividad.4<\/sup><\/strong><\/p>\n

En un segundo ejemplo, utilizando igualmente gen\u00f3mica comparativa y modelado molecular, muestra diferencias estructurales en la interacci\u00f3n de beta tubulina y la droga antimit\u00f3tica colchicina. En distintos organismos, las prote\u00ednas llamadas tubulinas (a y b) tienen un papel preponderante en diversos procesos celulares de importancia como por ej. la formaci\u00f3n de microtubulos, el aparato mit\u00f3tico, transporte y motilidad, las mismas se han identificado como blancos de droga. 5<\/sup><\/strong> Trabajos en diversos laboratorios han demostrado que en Leishmania spp.<\/em>, agente infeccioso que produce leishmaniasis en humanos, a diferencia de otros organismos, drogas como la colchicina y la mayor\u00eda de los benzimidazoles tienen poco o ning\u00fan efecto sobre la viabilidad de estos organismos, sugiriendo que existen diferencias a la acci\u00f3n de estas drogas entre la beta tubulina de mam\u00edferos y Leishmania spp<\/em>.<\/strong> Un an\u00e1lisis comparativo entre las estructuras cristalogr\u00e1ficas de la beta tubulina de bovino y porcino y la estructura 3D te\u00f3rica de la beta tubulina de organismos kinetoplastidas, muestra diferencias con la estructura presente en humanos y otros organismos vertebrados. Cambios topol\u00f3gicos en el bolsillo putativo de enlazamiento de colchicina en kinetoplastidas parece estar asociado a sustituciones de amino \u00e1cidos y parecen explicar la resistencia a colchicina. Estas diferencias permiten entender el modo de interacci\u00f3n de la droga y abren la posibilidad de evaluar esta y otras regiones como potenciales blancos espec\u00edficos de droga utilizando herramientas de din\u00e1mica molecular, de acoplamiento (docking<\/em>) de potenciales f\u00e1rmacos y el barrido de alta eficiencia de librer\u00edas de compuestos qu\u00edmicos; esto finalmente decidir\u00e1 la utilidad de la regi\u00f3n como blanco espec\u00edfico de droga para estos organismos, al igual que identificar nuevos compuestos con actividad antileishmania.<\/p>\n

Un an\u00e1lisis de las drogas aprobadas por la US-FDA en los \u00faltimos 30 a\u00f1os y su interacci\u00f3n con blancos terap\u00e9uticos identificados en el genoma humano, eval\u00faa la tendencia en la identificaci\u00f3n y explotaci\u00f3n de nuevos blancos de droga, y la interacci\u00f3n blanco-droga en un sistema de redes. 6<\/sup><\/strong><\/p>\n

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Referencias.<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. <\/strong><\/strong>Mendoza-Le\u00f3n A. 2010. Genoma Humano: Farmacogen\u00e9tica vs. Farmacogen\u00f3mica. (Medicina personalizada)<\/a>. Ventana Molecular. Piel-L.<\/li>\n
  2. Proyecto Genoma.<\/a><\/li>\n
  3. <\/strong>Cormac Sheridan. 2012. Proof of concept for next-generation nanoparticle drugs in humans<\/a>. Nature Biotechnology 30<\/strong>: 471-473.<\/li>\n
  4. <\/strong>\u00a0Ana Karina R Abadio\u00a0et al., 2011. Comparative genomics allowed the identification of drug targets against human fungal pathogens<\/a>.\u00a0BMC Genomics. 12:75.<\/li>\n
  5. <\/strong>Fennell, B. J., J. A. Naughton, J. Barlow, G. Brennan, I. Fairweather, E. Hoey, N. McFerran, A. Trudgett and A. Bell. 2008. Microtubules as antiparasitic drug targets Expert Opin. Drug Discov. 3<\/strong>:501-517<\/li>\n
  6. <\/strong>Rask-Andersen et al. 2011. Trends in the exploitation of novel drug targets<\/a>. Nature Reviews Drug Discovery 10, 579-590.<\/li>\n<\/ol>\n

     <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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