{"id":27431,"date":"2012-07-20T01:16:44","date_gmt":"2012-07-20T05:46:44","guid":{"rendered":"http:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=27431"},"modified":"2017-03-31T12:55:01","modified_gmt":"2017-03-31T17:25:01","slug":"manifestaciones-cutaneas-de-los-transplantados-renales","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/27431","title":{"rendered":"Manifestaciones cut\u00e1neas de los transplantados renales"},"content":{"rendered":"

Dra. L\u00eddice Dufrechou <\/strong><\/em>
Dermat\u00f3loga, Ex Residente de la C\u00e1tedra de Dermatolog\u00eda del Hospital de Cl\u00ednicas Facultad de Medicina, Universidad de la Rep\u00fablica<\/strong><\/em><\/span>
Dra. Alejandra Larre Borges <\/strong><\/em>
Prof. Adjunta de la C\u00e1tedra de Dermatolog\u00eda del Hospital de Cl\u00ednicas Facultad de Medicina, Universidad de la Rep\u00fablica. Montevideo Uruguay<\/strong><\/em><\/span><\/p>\n

<\/p>\n

Resumen<\/strong><\/p>\n

Las drogas inmunosupresoras son utilizadas a largo plazo en pacientes receptores de trasplante con el fin de controlar la respuesta inmunol\u00f3gica del hu\u00e9sped contra el \u00f3rgano trasplantado o injerto. Esta terap\u00e9utica, si bien es responsable del \u00e9xito del trasplante, expone a dicha poblaci\u00f3n a numerosas complicaciones m\u00e9dicas a largo plazo, entre las que se destacan las infecciones y las neoplasias. Desde el punto de vista dermatol\u00f3gico, se observan m\u00faltiples manifestaciones cut\u00e1neas que generan problemas diagn\u00f3sticos, terap\u00e9uticos y sobre todo una gran repercusi\u00f3n en la calidad de vida de estos pacientes.<\/p>\n

Presentamos aqu\u00ed una revisi\u00f3n del espectro cl\u00ednico que abarcan las dermatosis y lesiones cut\u00e1neas observadas con mayor frecuencia en los receptores de \u00f3rganos s\u00f3lidos, haciendo especial hincapi\u00e9 en las observadas en los receptores de trasplante renal. \u00a0<\/p>\n

Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

En los pacientes con insuficiencia renal cr\u00f3nica, el trasplante renal constituye hoy en d\u00eda\u00a0 la mejor alternativa en cuanto al mejoramiento de su calidad de vida en comparaci\u00f3n con otros m\u00e9todos de sustituci\u00f3n de la funci\u00f3n renal como la \u00a0hemodi\u00e1lisis o la di\u00e1lisis peritoneal ambulatoria. 1<\/sup> Desde 1960, aproximadamente \u00a0medio mill\u00f3n de trasplantes han sido realizados en todo el mundo. 2<\/sup> \u00a0Seg\u00fan los datos de sobrevida para receptores de trasplante, se calcula una sobrevida a 5 a\u00f1os del 85% para receptores de ri\u00f1\u00f3n en los Estados Unidos. 3 <\/sup><\/p>\n

En Latinoam\u00e9rica y seg\u00fan datos recolectados en 20 pa\u00edses entre \u00a01991 y 2006, el acceso a terapias de sustituci\u00f3n renal; es universal en Argentina, Brasil, Chile, Cuba, Puerto Rico, Venezuela\u00a0 y Uruguay. Puerto Rico, Uruguay y Chile son los pa\u00edses que presentan\u00a0 mayor prevalencia de dichas t\u00e9cnicas respectivamente. 4<\/sup><\/p>\n

Los trasplantes renales y renopancre\u00e1ticos, gracias al\u00a0 mejoramiento de las t\u00e9cnicas quir\u00fargicas y el advenimiento de nuevas terapias inmunosupresoras han logrado un aumento indiscutible en la supervivencia y capacidad funcional de los receptores, a expensas de un aumento en la comorbilidad relacionada con la terap\u00e9utica post-trasplante, ya que implica una inmunosupresi\u00f3n a largo plazo y en la mejor de las circunstancias; de por vida.<\/p>\n

La terapia inmunosupresora tiene como objetivo el control de la respuesta inmunol\u00f3gica del receptor contra el \u00f3rgano trasplantado y como contrapartida expone a los receptores a m\u00faltiples complicaciones. Los protocolos actuales de inmunosupresi\u00f3n preconizan la utilizaci\u00f3n de terapias inmunosupresoras combinadas con el fin de minimizar la administraci\u00f3n de corticoides as\u00ed como lograr un efecto aditivo y sin\u00e9rgico. 2<\/sup> Los diferentes reg\u00edmenes var\u00edan seg\u00fan el \u00e1rea geogr\u00e1fica y el centro de\u00a0 referencia, pero en t\u00e9rminos generales las drogas inmunosupresoras utilizadas corrientemente por los equipos de trasplante son inhibidores de la calcineurina como ciclosporina, tacrolimus y tacrolimus MR; antimetabolitos como mofetil micofenolato y micofenolato s\u00f3dico; e inhibidores de la m- TOR como sirolimus y everolius. 5, 6 <\/sup>Ciclosporina y tacrolimus son los m\u00e1s frecuentemente prescriptos, se puede incluir uno o m\u00e1s\u00a0 agentes aditivos o sustituy\u00e9ndolos. Seg\u00fan las diferentes circunstancias y caracter\u00edsticas individuales, pueden ser agregados prednisona, azatioprina, micofenolato y los inhibidores de la m- TOR. 5<\/sup><\/p>\n

Las complicaciones del trasplante a nivel general son quir\u00fargicas en una primera instancia y m\u00e9dicas a largo plazo. Pueden dividirse en precoces y tard\u00edas como se muestra en la tabla 1. \u00a0El mayor riesgo de infecciones se presenta en el per\u00edodo post trasplante inmediato y perioperatorio (hasta 1 mes luego del trasplante), se extiende hasta los 6 meses despu\u00e9s del mismo y persiste hasta tanto el paciente requiera concentraciones altas de inmunosupresores. 8, 9<\/sup> Las complicaciones neopl\u00e1sicas en general se ven a m\u00e1s largo plazo, se piensa son sub-reportadas y se calcula al menos un riesgo aumentado de 3 a 5 veces con respecto a la poblaci\u00f3n general con edad y sexo similar 10<\/sup>.<\/p>\n

Las lesiones cut\u00e1neas son de gran relevancia en los receptores de \u00f3rganos s\u00f3lidos (ROS), ya que entre el 45 al 100% de los pacientes trasplantados las presentan 2<\/sup>. Estas pueden dividirse en infecciones, neoplasias, efectos adversos de las drogas inmunosupresoras y miscel\u00e1nea como se detalla en la tabla 2. Las manifestaciones cut\u00e1neas presentes en pacientes receptores del trasplante renal han sido estudiadas por varios equipos de investigaci\u00f3n y puede resultar engorroso su an\u00e1lisis por las diferencias en las poblaciones y los dise\u00f1os de los estudios. Presentamos aqu\u00ed una revisi\u00f3n de las manifestaciones cut\u00e1neas m\u00e1s frecuentes en estos pacientes.<\/p>\n

INFECCIONES<\/strong><\/p>\n

Las infecciones cut\u00e1neas son una complicaci\u00f3n frecuente en los receptores de trasplante renal y renopancre\u00e1tico. Los microrganismos causales pueden ser considerados oportunistas, ya que se comportan\u00a0 como pat\u00f3genos s\u00f3lo en el hu\u00e9sped inmunodeficiente (ID), o son ordinariamente pat\u00f3genos y tienen en los ID un curso inusualmente agresivo o diseminado.2<\/sup> La frecuencia de infecciones cut\u00e1neas var\u00eda seg\u00fan los diferentes estudios entre un 27 y 66 % de frecuencia, pero \u00e9stos parecen coincidir en que los agentes causales son principalmente virus y hongos. 2, 11, 12, 13, 14, 15.\u00a0 <\/sup>Las verrugas vulgares ocasionadas por diferentes serotipos de VPH (Virus del Papilloma Humano) y las infecciones causadas por la familia de Herpesvirus junto con micosis superficiales como ti\u00f1as y la Pitiriasis Versicolor son las m\u00e1s frecuentemente encontradas. 11, 13, 14, 15 <\/sup>(Figs. 1, 2)<\/p>\n

Los receptores tienen una probabilidad de desarrollar verrugas vulgares \u00a0de 15-50% en el primer a\u00f1o post- trasplante y de \u00a077 a 95% en los primeros 5 a\u00f1os. 16<\/sup> Estas se presentan en forma m\u00faltiple (manos, pies y genitales) y tienen escasa respuesta al \u00a0tratamiento 6, 15<\/sup>. La importancia de la infecci\u00f3n viral tambi\u00e9n radica en su relaci\u00f3n con la carcinog\u00e9nesis ya que se ha detectado ADN de HPV en carcinomas espinocelulares, \u00a0anogenitales y cervicales en mujeres, 10 <\/sup>\u00a0\u00a0as\u00ed como Herpes virus 8\u00a0 (HV8) en sarcomas de Kaposi 2, 17, 18<\/sup>. Por su parte, el Herpes simple se manifiesta de forma extensa, con necrosis, ulceraci\u00f3n, evoluci\u00f3n prolongada y mayor riesgo de diseminaci\u00f3n hacia par\u00e9nquimas nobles como el SNC, pulmones e h\u00edgado. 2, 15, 19, 20 <\/sup>Uno de los estudios m\u00e1s grandes de Mustapica Z et al. con respecto a la infecci\u00f3n causada por el virus de la varicela zoster (VVZ) realizado con un total de 1139 pacientes receptores de trasplante renal entre 1972 y 2010 arroj\u00f3 una frecuencia de 3,51% y una media de aparici\u00f3n de 2,13 a\u00f1os. El 95% de los pacientes estudiados present\u00f3 Herpes Zoster mientras que s\u00f3lo un 5% present\u00f3 varicela.21 <\/sup>La distribuci\u00f3n dermatom\u00e9rica fue la forma de presentaci\u00f3n cl\u00ednica m\u00e1s frecuente. 21<\/sup> El riesgo de desarrollo de Herpes Zoster parece aumentar con la edad al momento del trasplante 20, 22<\/sup>. Se aprecia en general un aumento del riesgo de diseminaci\u00f3n, neuralgia post herp\u00e9tica y cicatrices en esta poblaci\u00f3n. 20, 23 <\/sup><\/p>\n

Con respecto a las infecciones f\u00fangicas, como ya fue mencionado, las m\u00e1s frecuentes son las micosis superficiales, 11, 12, 13, 14, 15 <\/sup>que \u00a0pueden ser predisponentes a la instauraci\u00f3n de micosis profundas y en el caso de las micosis oportunistas como las producidas por Candida<\/em>, <\/em>\u00e9stas pueden ser de alto riesgo con riesgo elevado de morbilidad e invasi\u00f3n sist\u00e9mica. 2<\/sup>Las m\u00e1s frecuentes son la pitiriasis versicolor 13, 15 <\/sup>seg\u00fan algunos estudios y las dermatofitosis seg\u00fan otros. 11, 14<\/sup><\/p>\n

Mientras que las infecciones bacterianas extracut\u00e1neas tienen gran relevancia en el per\u00edodo postrasplante inmediato 2<\/sup>, las piodermitis se reportan con menos frecuencia que las virales y las f\u00fangicas y consisten en foliculitis y excepcionalmente \u00e1ntrax. 11,13,14,15,19.<\/sup><\/p>\n

LESIONES MALIGNAS Y PREMALIGNAS<\/strong><\/p>\n

El c\u00e1ncer de piel no melanoma es el c\u00e1ncer m\u00e1s frecuente en pacientes trasplantados.3 <\/sup>La mayor\u00eda de las publicaciones muestra un incremento en el n\u00famero de carcinomas espinocelulares en los receptores de \u00f3rgano s\u00f3lido que var\u00eda en incidencia de 1% a 6.5% en los 5 a\u00f1os despu\u00e9s del trasplante y de 6% a 35% a los 10 a\u00f1os posteriores, 24 <\/sup>alcanzando entre un 30 a 70% en receptores de trasplante renal y dependiendo de la poblaci\u00f3n estudiada25, 36<\/sup>. Se plantea un aumento del riesgo de carcinomas basocelulares de 10 veces con respecto a la poblaci\u00f3n general y de 65 veces en el caso de los espinocelulares. 3, 11 <\/sup>\u00c9stos se presentan con mayor agresividad, morbilidad, mortalidad y riesgo de met\u00e1stasis.3, 27 <\/sup>A diferencia de lo que ocurre con la poblaci\u00f3n general en la cual el carcinoma basocelular sobrepasa en incidencia al carcinoma espinocelular, la raz\u00f3n basocelular\/espinocelular es inversa en los receptores de \u00f3rgano, de manera que el carcinoma espinocelular es m\u00e1s frecuente en los pacientes transplantados con respecto al carcinoma baso celular.3, 8, 24, 28, 29<\/sup> Sin embargo esta inversi\u00f3n en la frecuencia no se objetiva en todos los estudios y los autores lo atribuyen al corto tiempo postrasplante y escaso seguimiento. 11, 13<\/sup><\/p>\n

Se reconocen varios factores de riesgo para carcinoma espinocelular en los receptores de trasplante adem\u00e1s de los propios de cada individuo. La edad avanzada en el momento del trasplante es uno de los\u00a0 predictores cl\u00ednicos m\u00e1s importante de carcinoma espinocelular, 24, 26<\/sup> y la mayor acumulaci\u00f3n de radiaci\u00f3n ultravioleta antes del trasplante implica un aumento del \u00a0riesgo. 24, 26, 27 28<\/sup> La localizaci\u00f3n preferencial de los carcinomas espinocelulares en \u00e1reas fotoexpuestas apoya el rol patog\u00e9nico de la radiaci\u00f3n ultravioleta as\u00ed como el hecho de que \u00e9stos se presenten en \u00e1reas extensivas de da\u00f1o act\u00ednico y displasia epid\u00e9rmica conocidas como \u201ccampo de cancerizaci\u00f3n\u201d.3 <\/sup>(Fig. 4) Numerosos estudios recientes utilizando reacci\u00f3n en cadena de polimerasa (PCR) reportaron alta prevalencia de DNA de HPV en los carcinomas cut\u00e1neos de pacientes transplantados (Fig. 3). 30<\/sup> De hecho, las pacientes inmunocomprometidas tienen un riesgo 50 veces mayor de c\u00e1ncer vulvar y 100 veces de c\u00e1ncer anal comparados con la poblaci\u00f3n general. 10 <\/sup>Adem\u00e1s se han encontrado transcriptos E6\/7 de HPV 8, 9, y 15 en queratosis act\u00ednicas y espinocelulares en estas pacientes. 3<\/sup><\/p>\n

Los pacientes con historia de carcinoma espinocelular diagnosticado y tratado antes del trasplante muestran un mayor riesgo de desarrollo de carcinoma espinocelular luego del mismo 27<\/sup> por lo cual la historia de carcinoma espinocelular antes del transplante parece ser uno de los m\u00e1s fuertes predictores de subsecuentes carcinoma espinocelular. 24, 26<\/sup><\/p>\n

El carcinoma espinocelular se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes con fototipo de Fitzpatrick \u00a0tipo I, II y III as\u00ed como en pacientes con ojos azules o claros y en pacientes de sexo masculino, siendo este \u00faltimo factor no \u00a0coincidente \u00a0en todas las investigaciones. 8, 24, 27,\u00a0 31<\/sup> (Fig. 5).<\/p>\n

En cuanto a los factores \u00e9tnicos, debemos destacar la diferencia de incidencia entre poblaciones de diferente raza que viven en una misma regi\u00f3n geogr\u00e1fica. En Sud\u00e1frica, el carcinoma espinocelular fue reportado solamente en pacientes pos trasplantados de raza blanca. 24<\/sup>La conjunci\u00f3n de factores como el tener piel clara y vivir en \u00e1reas subtropicales hacen que los individuos en \u00e9stas condiciones sean especialmente susceptibles al carcinoma espinocelular como es el caso de Australia. 27<\/sup><\/p>\n

Sin embargo, la inmunosupresi\u00f3n es el aspecto m\u00e1s cr\u00edtico y relevante de los receptores de trasplante con respecto a la poblaci\u00f3n general lo cual se explica por una reducci\u00f3n de la vigilancia antitumoral y sugiere un posible rol de las drogas en la carcinog\u00e9nesis. 15, 32, 33<\/sup>. Adem\u00e1s la duraci\u00f3n y el nivel de inmunosupresi\u00f3n son conocidos factores de riesgo. 3<\/sup><\/p>\n

Varios estudios postulan que pacientes con planes de 3 f\u00e1rmacos inmunosupresores presentan mayor riesgo de c\u00e1ncer de piel que pacientes en plan doble o sirolimus. 3<\/sup><\/p>\n

La azatioprina fotosensibiliza la piel frente a la radiaci\u00f3n ultravioleta A (RUV-A). El DNA cut\u00e1neo de pacientes en dosis terap\u00e9uticas de azationprina contiene 6 tioguanina la cual es capaz de acelerar el proceso de carcinog\u00e9nesis cut\u00e1nea. 3, 8, 15, 33<\/sup><\/p>\n

Por su parte la cilcosporina ha demostrdo disminuir la reparaci\u00f3n y apoptosis de los queratinocitos luego de radiaci\u00f3n UVB llevando a la acumulaci\u00f3n de DNA da\u00f1ado mediante inhibici\u00f3n del sistema de reparaci\u00f3n Nucleotide Excision Repatarion (NER). 8, 15, 32 <\/sup>\u00a0Adem\u00e1s, varios estudios demuestran la inhibici\u00f3n del poro de transici\u00f3n de permeabilidad de la membrana mitocondrial (mitocondrial permeability transition pore, MPTP). La apertura de este canal es inducida en presencia de stress oxidativo como el causado por la RUV llevando a la muerte celular. Sin embargo, en presencia de ciclosporina, las c\u00e9lulas da\u00f1adas sobreviven y son capaces de desarrollar carcinog\u00e9nesis. 3, 34<\/sup><\/p>\n

Con respecto al melanoma, se plantea que los receptores de \u00f3rgano tienen un riesgo aumentado de 3 a 8 veces de desarrollarlo con respecto a la poblaci\u00f3n general 8, 35<\/sup> pero los datos son controversiales dado que otros trabajos afirman un riesgo similar a los no receptores. 36 <\/sup>Los factores de riesgo para el mismo son similares a los de la poblaci\u00f3n general. Se plantea adem\u00e1s la influencia del sistema inmune en la biolog\u00eda de los melanocitos lo cual requiere mayor investigaci\u00f3n al igual que el potencial rol de las mutaciones de BRAF en esta poblaci\u00f3n. 3<\/sup><\/p>\n

Con respecto a otras neoplasias\u00a0 vale destacar la mayor incidencia de sarcoma de Kaposi en receptores de \u00f3rgano s\u00f3lido. Se piensa que el riesgo de desarrollar esta neoplasia es 500 veces mayor en pacientes receptores con respecto a la poblaci\u00f3n general. 2, 17<\/sup> La asociaci\u00f3n entre el Herpes Virus Humano \u2013 8 (HHV-8) y el sarcoma de Kaposi es clara en los pacientes trasplantados, si bien a\u00fan prevalece la duda en cuanto a si este tumor se produce por reactivaci\u00f3n del virus a consecuencia de la inmunosupresi\u00f3n o a infecci\u00f3n primaria transmitida v\u00eda \u00f3rgano trasplantado. 18 <\/sup>El hecho de que la prevalencia de este virus sea mayor en determinadas \u00e1reas geogr\u00e1ficas como el Mediterr\u00e1neo y \u00c1frica supone una mayor frecuencia de sarcoma de Kaposi en receptores que provienen de dichas regiones. De hecho, se observaron 7 casos de sarcoma de Kaposi en\u00a0 175 receptores de trasplante renal provenientes del centro y sur de Italia,\u00a0 en 10 a\u00f1os de seguimiento, con una seropositividad de 14,8 % para HHV- 8 para esa poblaci\u00f3n. 18<\/sup><\/p>\n

En contraposici\u00f3n con estos resultados, en un total de 3815 trasplantes de \u00f3rgano s\u00f3lido realizados en 26 a\u00f1os, se identificaron tan solo 5 pacientes con sarcoma de Kaposi, lo cual correspondi\u00f3 a un 0,1% en poblaci\u00f3n centro europea donde la prevalencia del HHV-8 es m\u00e1s baja. 17<\/sup><\/p>\n

\u00a0<\/sup><\/p>\n

EFECTOS ADVERSOS DE LAS DROGAS INMUNOSUPRESORAS <\/strong><\/p>\n

Los efectos adversos de las drogas inmunosupresoras (EADI) comprenden dermatosis altamente frecuentes en los receptores de trasplante renal y se calcula que las relacionadas al s\u00edndrome de Cushing se presentar\u00edan en un 55 a 90% de los receptores 13<\/sup> estando estas especialmente relacionadas con afectaci\u00f3n de la calidad de vida. 14<\/sup><\/p>\n

Lamayor\u00eda de los estudios coincide en que los EADI se observan con mayor frecuencia en la primera etapa pos trasplante por lo cual se relacionan con una alta carga de inmunosupresi\u00f3n y tienden a mejorar conforme avanza el tiempo. 13, 19<\/sup><\/p>\n

Las m\u00e1s frecuentemente citadas incluyen reacciones acneiformes, hipertricosis, hiperplasia gingival, estr\u00edas, hiperpigmentaci\u00f3n cut\u00e1nea, hirsutismo,\u00a0 p\u00farpura y equimosis. 13, 14, 15, 19<\/sup><\/p>\n

Casi todas ellas se explican por la presencia de corticoides, ciclosporina y mofetil micofenolato 37, 38<\/sup> por lo cual es dif\u00edcil atribuir la responsabilidad a una sola droga. El hecho de que \u00e9stas disminuyan conforme lo hace la inmunosupresi\u00f3n y en especial los corticoides sugiere un mayor rol de estas drogas en la g\u00e9nesis de dichos efectos adversos.<\/p>\n

Conclusiones: <\/strong><\/p>\n

En t\u00e9rminos generales, la comparaci\u00f3n entre los estudios disponibles es dificultosa debido a las diferencias entre las poblacionales estudiadas, los protocolos de inmunosupresi\u00f3n y el dise\u00f1o de los mismos. Sin embargo, hay algunos conceptos que se desprenden de este trabajo de revisi\u00f3n. En primer lugar, los receptores de trasplante renal y renopancre\u00e1tico constituyen una poblaci\u00f3n de riesgo dermatol\u00f3gico dada la alta frecuencia de dermatosis y lesiones cut\u00e1neas en esta poblaci\u00f3n. Las principales afecciones tanto por su frecuencia como por su relevancia cl\u00ednica son secundarias a la inmunosupresi\u00f3n a largo plazo y \u00e9stas son el aumento de las infecciones y las neoplasias y var\u00edan seg\u00fan la serie estudiada. Los efectos adversos de las drogas inmunosupresoras son m\u00e1ximos en las etapas de mayor inmunosupresi\u00f3n, reversibles y presentan repercusi\u00f3n fundamentalmente est\u00e9tica y por tanto en la calidad de vida de los pacientes.<\/p>\n

El c\u00e1ncer es una de las causas m\u00e1s importantes de muerte en receptores de trasplante con injerto funcionante. En particular, el carcinoma espinocelular muestra en esta poblaci\u00f3n una alta prevalencia. Su presencia condiciona reiteradas cirug\u00edas y cambios en la estrategia de inmunosupresi\u00f3n, lo cual expone al paciente al riesgo de rechazo\u00a0 y repercute en su calidad de vida. La presencia de un especialista en dermatolog\u00eda en los equipos de trasplante ha demostrado generar mayor adherencia y conocimiento en cuanto a las medidas de fotoprotecci\u00f3n y concientizaci\u00f3n a cerca del c\u00e1ncer de piel.39 <\/sup>\u00a0Es por este motivo que creemos importante el conocimiento y la participaci\u00f3n de los Dermat\u00f3logos en el manejo de estos pacientes.<\/p>\n

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ANEXOS<\/strong><\/p>\n

Figuras<\/strong><\/p>\n