{"id":28287,"date":"2012-09-14T09:51:34","date_gmt":"2012-09-14T14:21:34","guid":{"rendered":"http:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=28287"},"modified":"2012-09-15T18:42:54","modified_gmt":"2012-09-15T23:12:54","slug":"el-lado-oscuro-del-genoma-de-celulas-eucariotas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/28287","title":{"rendered":"El lado \u201coscuro\u201d del genoma de c\u00e9lulas eucariotas"},"content":{"rendered":"

\"\"<\/a><\/p>\n

\u201c.., it is clear that we do not gain our undoubted complexity over worms and plants by using many more genes\u201d<\/em>.<\/em><\/strong> David Baltimore. Nature 15 febrero 2001<\/p>\n

<\/p>\n

La cantidad total de material gen\u00e9tico (DNA) contenido en el n\u00facleo de una c\u00e9lula eucariota es lo que se denomina Valor C<\/strong> y las unidades de longitud en la que se expresa, por genoma haploide, son pares de bases (pb), kilo bases (kb: 103<\/sup> pb), megabases\u00a0 (Mb: 106<\/sup> pb) o gigabases (Gb: 109<\/sup> pb). En general, se ha determinado que el tama\u00f1o del genoma de c\u00e9lulas eucariotas es mucho mayor, en la mayor\u00eda de los casos en varios \u00f3rdenes de magnitud, respecto al tama\u00f1o del genoma de c\u00e9lulas procariotas representadas por virus y bacterias. Entre otras cosas, tendr\u00eda sentido esperar que el tama\u00f1o del genoma estuviese relacionado con la complejidad morfol\u00f3gica del organismo; sin embargo, tal correlaci\u00f3n no parece existir y es lo que se ha llamado Paradoja C<\/strong>.1<\/sup><\/strong> Ello no parece ser producto de diferencias en el n\u00famero de genes. La ausencia de capacidad de codificaci\u00f3n para prote\u00ednas en la mayor proporci\u00f3n de esta masa de DNA (>90%), al igual que la no definici\u00f3n e identificaci\u00f3n de secuencias o elementos regulatorios, llev\u00f3 a la definici\u00f3n de este exceso de DNA como \u201cbasura\u201d (junk<\/em> DNA).2<\/sup><\/strong><\/p>\n

Esto nos lleva a la siguiente pregunta: \u00bfQu\u00e9 sentido tiene para una c\u00e9lula eucariota, en t\u00e9rminos energ\u00e9ticos y evolutivos, mantener una masa de DNA que aparentemente no es funcional pero requiere su s\u00edntesis (proceso de replicaci\u00f3n del DNA) y mantenimiento?, es de suponer que debe haber buenas razones para mantener este exceso de DNA. Esto es lo que llamaremos el lado \u201coscuro<\/em>\u201d del genoma de una c\u00e9lula eucariota.<\/p>\n

Si tomamos como ejemplo de un organismo eucariota al humano, nos encontramos que el proyecto genoma mostr\u00f3 claramente que la vasta mayor\u00eda del genoma humano no parece tener capacidad de codificaci\u00f3n;2<\/sup><\/strong> sin embargo, finalizado el proyecto genoma, donde uno de los objetivos fundamentales fue la identificaci\u00f3n de genes que codifican prote\u00ednas, la interpretaci\u00f3n de la informaci\u00f3n en t\u00e9rminos funcionales fue abordada a trav\u00e9s del proyecto ENCODE (The Encyclopedia Of DNA Elements).3,4<\/sup><\/strong><\/p>\n

Los resultados y conclusiones del Proyecto ENCODE han sido presentados, recientemente, en una serie de art\u00edculos (http:\/\/www.nature.com\/encode\/#\/threads<\/a>) y ellos representan uno de los hallazgos m\u00e1s importantes en la biolog\u00eda actual y probablemente en esta primera etapa del siglo XXI.<\/p>\n

Estos resultados muestran entre otras cosas, que el 80% de los componentes del genoma humano tiene una funci\u00f3n bioqu\u00edmica. Adem\u00e1s de las secuencias, previamente identificadas, con capacidad de \u00a0codificaci\u00f3n para prote\u00ednas, se reporta en la regi\u00f3n del genoma humano considerado \u201cbasura\u201d la existencia de elementos regulatorios como promotores (secuencias involucradas en la iniciaci\u00f3n y regulaci\u00f3n del proceso de transcripci\u00f3n o s\u00edntesis de RNA, por ej. de RNA que dar\u00e1n origen a prote\u00ednas), elementos de regulaci\u00f3n a distancia (Enhancers<\/em>) y peque\u00f1os transcritos (RNA). Estos resultados claramente ponen en evidencia que la masa de DNA inicialmente definida como \u201cbasura\u201d es totalmente funcional. A nivel de transcripci\u00f3n, se muestran evidencias de que el 75 % del genoma humano es capaz de transcribirse, es decir, es capaz de generar RNA, y algunas observaciones sugieren una redefinici\u00f3n del concepto de gen.<\/p>\n

La identificaci\u00f3n funcional de elementos de regulaci\u00f3n en el lado \u201coscuro\u201d del genoma humano, que potencialmente pueden establecer una din\u00e1mica de redes de control de la expresi\u00f3n gen\u00e9tica, es un resultado de suma importancia en t\u00e9rminos de una expresi\u00f3n gen\u00e9tica diferencial en distintas c\u00e9lulas del organismo. En este sentido, distintos tipos celulares podr\u00edan mostrar, entre otras cosas, variaciones en los patrones de modificaciones qu\u00edmicas, como por ej. patrones de metilaci\u00f3n, modificaciones en histonas (prote\u00ednas envueltas en la compactaci\u00f3n del DNA), etc., los cuales estar\u00edan relacionados con la exposici\u00f3n o cierre de regiones importantes para la acci\u00f3n funcional de otros elementos de regulaci\u00f3n como por ej. diversos factores de transcripci\u00f3n. Si nos planteamos que distintos patrones de estos cambios pueden ocurrir en forma diferencial o combinada en diversos tipos celulares, la expresi\u00f3n gen\u00e9tica estar\u00eda relacionada con la din\u00e1mica en la diversidad de combinaciones de estos elementos de regulaci\u00f3n identificados en lo que he llamado el lado \u201coscuro\u201d del genoma.<\/p>\n

\u00bfCu\u00e1les son las implicaciones pr\u00e1cticas de estos hallazgos?. Estudios de asociaci\u00f3n gen\u00f3mica en humanos, muestran que variaciones en secuencias de DNA como por ej. cambios simples de nucle\u00f3tidos (SNPs), afectan caracteres relacionados con distintas enfermedades, ej. c\u00e1ncer y enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Crohn, entre otras; el fenotipo de la enfermedad puede estar asociado a tipos celulares espec\u00edficos o factores regulatorios de la expresi\u00f3n gen\u00e9tica (factor de transcripci\u00f3n) que permiten o no la manifestaci\u00f3n de la enfermedad en un individuo. La mayor\u00eda de estos SNPs se localizan en las regiones regulatorias definidas por el Proyecto ENCODE, fuera de la regi\u00f3n de codificaci\u00f3n de prote\u00ednas y pueden variar entre distintos individuos. En la enfermedad de Crohn, algunos de estos SNPs se sobreponen a la regi\u00f3n de enlace de un factor de transcripci\u00f3n (factor GATA) necesario para la expresi\u00f3n del receptor de prostaglandina EP4.5<\/sup><\/strong> Una hip\u00f3tesis interesante de evaluar ser\u00eda si variantes de estos cambios, en otras palabras distintos SNPs, afectan de manera distinta y espec\u00edfica la regi\u00f3n de regulaci\u00f3n y por ende modulan los niveles de expresi\u00f3n del receptor influyendo en la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn. En t\u00e9rminos m\u00e9dicos, es de vital importancia determinar la din\u00e1mica de esta red de regulaci\u00f3n para entender como variaciones gen\u00e9ticas, fuera de la regi\u00f3n de codificaci\u00f3n de genes particulares, afectan caracteres relacionados con fenotipos relevantes, por ej. la susceptibilidad a enfermedades.<\/p>\n

La revelaci\u00f3n del car\u00e1cter funcional del lado \u201coscuro\u201d del genoma humano es de extrema importancia, probablemente extensible al resto de organismos eucariotas. Finalmente, es importante se\u00f1alar que un proyecto como ENCODE es una lecci\u00f3n de trabajo en equipo; ello solo es posible mediante la interacci\u00f3n multidisciplinaria de equipos de trabajo a nivel internacional, compartiendo sus conocimientos y experiencias para innovar y generar nuevos conocimientos. \u00a0\u00a0<\/p>\n

Imagen tomada de ScienceDaily<\/a><\/em><\/p>\n

Referencias<\/strong>\u00a0\u00a0<\/p>\n

    \n
  1. Mendoza-Le\u00f3n A. (2012). Entre genoma y genoma, algunas cosas se asoman<\/a>. Ventana Molecular. Piel-L. http:\/\/piel-l.org\/blog\/25675<\/a><\/li>\n
  2. Noncoding DNA.http:\/\/en.wikipedia.org\/wiki\/Noncoding_DNA<\/a><\/li>\n
  3. ENCODE. http:\/\/en.wikipedia.org\/wiki\/ENCODE<\/a><\/li>\n
  4. The ENCODE Project Consortium (2012). An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature 489: 57-74. http:\/\/www.nature.com\/nature\/journal\/v489\/n7414\/pdf\/nature11247.pdf<\/a><\/li>\n
  5. Libioulle C. et al (2007). Novel Crohn Disease Locus Identified by Genome-Wide Association Maps to a Gene Desert on 5p13.1 and Modulates Expression of\u00a0PTGER4.<\/em>PLoS Genetic 3, e58.http:\/\/www.plosgenetics.org\/article\/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pgen.0030058<\/a><\/li>\n<\/ol>\n

    \u00a0Alexis Mendoza-Le\u00f3n<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    La cantidad total de material gen\u00e9tico (DNA) contenido en el n\u00facleo de una c\u00e9lula eucariota es lo que se denomina Valor C y las unidades de longitud en la que se expresa, por genoma haploide, son pares de bases (pb), kilo bases (kb: 103 pb), megabases (Mb: 106 pb) o gigabases (Gb: 109 pb).<\/p>\n","protected":false},"author":57,"featured_media":28288,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[11,446],"tags":[],"class_list":["post-28287","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","","category-secciones-de-colaboradores","category-ventana-molecular"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/28287","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/users\/57"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=28287"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/28287\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media\/28288"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=28287"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=28287"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=28287"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}