{"id":40751,"date":"2015-09-11T09:20:11","date_gmt":"2015-09-11T13:50:11","guid":{"rendered":"http:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=40751"},"modified":"2015-09-21T18:14:37","modified_gmt":"2015-09-21T22:44:37","slug":"ciencia-y-medicina-traslacional-priones-y-antipriones","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/40751","title":{"rendered":"Ciencia y Medicina Traslacional: Priones y antipriones"},"content":{"rendered":"

\"377-<\/a><\/p>\n

\u00a0<\/strong>Los desordenes neurodegenerativos producidos por los agentes proteicos infecciosos conocidos como priones, son producidos por la deposici\u00f3n en c\u00e9lulas del sistema nervioso central, tanto en animales como humanos, de agregados de prote\u00edna pri\u00f3nica celular (PrPC<\/sup>) que ha sufrido cambios de su plegamiento normal de alfa h\u00e9lice a un plegamiento tipo l\u00e1mina beta (PRPSc<\/sup>). \u00a0Estos agentes infecciosos son transmisibles y pueden \u201creplicarse\u201d en ausencia de \u00e1cidos nucleicos, ya que el fraccionamiento de los agregados formados generan nuevas part\u00edculas infecciosas.1<\/sup><\/strong> En animales, el mejor ejemplo de estos des\u00f3rdenes es el s\u00edndrome de las vacas locas, mientras que en humanos tenemos la enfermedad de Creutzfeld-Jakob (CSJ) y el kuru. Otros des\u00f3rdenes degenerativos en humanos como Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, han sido asociadas a alteraciones de plegamiento de prote\u00ednas y acumulaci\u00f3n de agregados amiloideos; sin embargo, no se consideran asociadas a priones ya que no se ha demostrado su transmisibilidad entre individuos. 2<\/sup><\/strong> No existen, a la fecha, tratamientos o terapias efectivas para estos des\u00f3rdenes.<\/p>\n

El proceso de \u201creplicaci\u00f3n\u201d de los priones a trav\u00e9s de la disgregaci\u00f3n de los agregados que forman, es clave en el mantenimiento del proceso neurodegenerativo. Una pregunta importante al respecto, ser\u00eda la siguiente: \u00bfes posible bloquear tal proceso, por ejemplo mediante la estabilizaci\u00f3n de los agregados?; esto impedir\u00eda la formaci\u00f3n de nuevos priones y por ende la conversi\u00f3n de PrPC<\/sup> a PrPSc<\/sup>, es decir, tendr\u00edamos una actividad antipri\u00f3n.<\/p>\n

Estudios previos sobre la inhibici\u00f3n de la propagaci\u00f3n de agregados amiloideos, permitieron la identificaci\u00f3n de conjugados luminiscentes de politiofeno (LCP, siglas en ingl\u00e9s) que tienen una gran especificidad para enlazarse a distintos agregados amiloideos y caracter\u00edsticas espectrales propias para cada amiloide; tales compuestos tienen baja toxicidad.<\/p>\n

El an\u00e1lisis de los espectros de fluorescencia, en estudios in vitro<\/em> utilizando diversos LCPs y diversos tejidos infectados por priones, muestra que estos compuestos se enlazan preferentemente a agregados de prote\u00edna que presentan estructuras repetidas de l\u00e1minas beta, incluidos aquellos amiloides formados por PrPSc<\/sup>. La especificidad y sensibilidad de la detecci\u00f3n de estos agregados unidos a LCPs, es similar a la que se produce con el colorante rojo Congo, utilizado en la distinci\u00f3n de distintas cepas de priones.3,4<\/sup><\/strong> De igual forma, estos experimentos demostraron que el tratamiento de LCPs en cortes de cerebro de rat\u00f3n previamente infectados,\u00a0 generan la reducci\u00f3n de la infectividad de los priones, sugiriendo la estabilidad de los agregados.3<\/sup><\/strong><\/p>\n

Experimentos in vivo<\/em>, utilizando un modelo de rat\u00f3n infectado con un pri\u00f3n, determinaron el valor terap\u00e9utico de los LPCs, ya que prolongaron la sobrevivencia de estos ratones.5<\/sup><\/strong><\/p>\n

\u00bfCu\u00e1l es el tipo de interacci\u00f3n que determina la actividad antipri\u00f3n de estos LPCs?. El an\u00e1lisis estructural de estos compuestos mediante t\u00e9cnicas de resonancia magn\u00e9tica nuclear (NMR) y simulaci\u00f3n de enlazamiento al prion HET-s, un pri\u00f3n de hongos cuya estructura at\u00f3mica es conocida, demostr\u00f3 una interacci\u00f3n electrost\u00e1tica que involucra directamente las l\u00e1minas beta\u00a0de los agregados del pri\u00f3n, sugiriendo una estabilizaci\u00f3n de los agregados.<\/p>\n

Los resultados anteriores \u00a0y el uso de m\u00e9todos de din\u00e1mica molecular, permitieron el dise\u00f1o de nuevos politiofenos con mayor efectividad terap\u00e9utica. Uno de ellos prolong\u00f3 la sobrevivencia de ratones infectados con priones, y el an\u00e1lisis histol\u00f3gico de tejido cerebral de estos animales mostr\u00f3 un retardo en el proceso neurodegenerativo, con estabilizaci\u00f3n de los agregados amiloideos y reducci\u00f3n de los mismos en comparaci\u00f3n con animales no tratados. Estos resultados demuestran por primera vez la posibilidad de prevenir la muerte de tejido cerebral en una enfermedad neurodegenerativa, y validan el uso de LCPs como agentes antipri\u00f3nicos. 5<\/sup><\/strong><\/p>\n

Algunas limitaciones en el uso de estos compuestos han sido se\u00f1aladas. En primer lugar, la selectividad de distintas cepas de priones; lo cual hace necesario evaluar la acci\u00f3n de estos compuestos en m\u00faltiples cepas. Segundo, la no existencia de otros modelos estructurales de priones distintos de HET-s, limita la predicci\u00f3n de la actividad biol\u00f3gica de los LCPs ya que otros priones son mol\u00e9culas distintas. Tercero,\u00a0 dado que la estabilidad de los agregados amiloideos involucra el enlazamiento de LCPs a las l\u00e1minas beta, una generalizaci\u00f3n al respecto debe ser establecida experimentalmente.<\/p>\n

El estudio es de suma importancia cl\u00ednica, generando una visi\u00f3n de futuro en el tratamiento de otras proteinopatias, como por ej. enfermedades humanas neurodegenerativas como el\u00a0 Alzheimer y la enfermedad de Parkinson que presentan alteraciones de plegamiento de prote\u00ednas y acumulaci\u00f3n de agregados amiloideos. De gran inter\u00e9s ser\u00eda la evaluaci\u00f3n del enlazamiento de LCPs a los amiloides A beta y prote\u00edna tau asociadas a la enfermedad de Alzheimer, as\u00ed como a la a-sinucleina presente en la enfermedad de Parkinson.<\/p>\n

Finalmente, es de importancia llamar la atenci\u00f3n en cuanto al trabajo multidisciplinario para llegar a establecer el dise\u00f1o e identificaci\u00f3n\u00a0 de nuevas drogas, el uso de m\u00e9todos de modelaje y din\u00e1mica molecular en la simulaci\u00f3n e identificaci\u00f3n de blancos y regiones involucradas en la acci\u00f3n de drogas, en otras palabras Ciencia Translacional. El curso de tal investigaci\u00f3n en su aplicaci\u00f3n y evaluaci\u00f3n cl\u00ednica y el conocimiento mismo de estas enfermedades, nos llevar\u00e1 a lo que ahora conocemos como Medicina Traslacional.<\/p>\n

Referencias<\/strong>
\nMendoza-Le\u00f3n A. \u00a02014. http:\/\/goo.gl\/8RO1Su<\/a>
\nGoeder M. 2015. http:\/\/goo.gl\/2QeH0C<\/a>
\nMargalith et al., 2012. http:\/\/goo.gl\/Hswl67<\/a>
\nSigurdson et al., 2007. http:\/\/goo.gl\/LNqyv5<\/a>
\nHerrmann et al. 2015. http:\/\/goo.gl\/bwXhb4<\/a><\/p>\n

Alexis Mendoza-Le\u00f3n, PhD. <\/strong>Email: <\/strong>amendoza50@gmail.com<\/strong><\/a><\/p>\n

Imagen es un modelo de enlazamiento del LCP (LIN5001) al agregado generado por el pri\u00f3n HETs. La estabilizaci\u00f3n del agregado amiloideo previene la \u201creplicaci\u00f3n\u201d del pri\u00f3n. Tomada de Herrmann et al. 2015<\/a>.<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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