{"id":41529,"date":"2016-01-22T10:45:40","date_gmt":"2016-01-22T15:15:40","guid":{"rendered":"http:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=41529"},"modified":"2016-01-22T17:31:46","modified_gmt":"2016-01-22T22:01:46","slug":"reaccion-adversas-a-drogas-mediadas-por-celulas-t","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/41529","title":{"rendered":"Reacci\u00f3n Adversas a Drogas, mediadas por c\u00e9lulas T."},"content":{"rendered":"

Hipersensibilidad a Medicamentos o Reacciones Adversas a drogas. Que est\u00e1 pasando con la inmunopatog\u00e9nesis de la alergia a medicamentos mediada por c\u00e9lulas T<\/strong><\/em><\/p>\n

\"Figura<\/a>
Figura 1*<\/figcaption><\/figure>\n

Las reacciones adversas a medicamentos juegan un importante papel en los pacientes por su alta morbilidad y mortalidad, un porcentaje importante de ellas pueden ser prevenibles.<\/p>\n

Actualmente se conoce que estas reacciones son producidas por efectos farmacol\u00f3gicos de la droga tales como aquellas que vemos en pacientes con el s\u00edndrome de activaci\u00f3n de mastocitos a causa de una droga lo cual no es mediado por IgE. O bien son reacciones mediadas inmunol\u00f3gicamente. Estas comprenden un grupo de variado de entidades cl\u00ednicas y pueden ser mediadas por c\u00e9lulas B y anticuerpos (Tipos I, II y III de la clasificaci\u00f3n de Gell y Coombs) o las mediadas por c\u00e9lulas T (Tipo IV de la clasificaci\u00f3n de Gell y Coombs)<\/p>\n

Cuando son mediadas por IgE corresponden a la t\u00edpica reacci\u00f3n al\u00e9rgica. Sin embargo, estas no son las m\u00e1s frecuentes y recientemente se han establecido otros mecanismos inmunol\u00f3gicos de gran inter\u00e9s e importancia. En esta secci\u00f3n nos ocuparemos de las reacciones a drogas mediadas por c\u00e9lulas T.<\/p>\n

En la revisi\u00f3n de White y colaboradores (2015), se afirma que 50% de estas reacciones son prevenibles. Son predecibles debido a la conocida acci\u00f3n farmacol\u00f3gica de la droga en su blanco. Alrededor del 20% no se pueden anticipar bas\u00e1ndose en principios farmacol\u00f3gicos solamente y se les denominaban anteriormente idiop\u00e1ticas o no predecibles.<\/p>\n

Entre las reacciones a drogas mediadas por c\u00e9lulas T y cl\u00ednicamente relevantes se han incluido las siguientes formas cl\u00ednicas exantema retardado sin s\u00edntomas sist\u00e9micos (erupci\u00f3n maculo papular), dermatitis de contacto, reacci\u00f3n con eosinofilia y s\u00edntomas sist\u00e9micos (DRESS), s\u00edndrome de Steven- Johnson (S\/J), necrolisis epid\u00e9rmica t\u00f3xica (TEN), pustulosis exantem\u00e1tica aguda, erupci\u00f3n fija medicamentosa y patolog\u00edas espec\u00edficas a un solo \u00f3rgano tales como afecciones hep\u00e1ticas o pancreatitis.<\/p>\n

Variaciones al\u00e9licas de los genes que codifican para prote\u00ednas del sistema mayor de histocompatibilidad (MHC) se pueden asociar muy cercanamente a estas reacciones adversas, de manera que la gen\u00e9tica del individuo juega un papel muy importante. Se conocen poblaciones susceptibles con riesgo a presentar reacciones a drogas mediadas por c\u00e9lulas T.<\/p>\n

Es conveniente recordar las caracter\u00edsticas de las c\u00e9lulas T que intervienen en este tipo de reacciones. Durante el desarrollo de las c\u00e9lulas en el timo se presentan una serie de procesos de selecci\u00f3n para generar un repertorio funcional espec\u00edfico. El receptor de c\u00e9lulas T (TCR) codifica el repertorio de HLA. La uni\u00f3n del TCR con el p\u00e9ptido ligando del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) produce una proliferaci\u00f3n clonal que resulta en la diferenciaci\u00f3n de c\u00e9lulas T efectoras o de memoria. Las c\u00e9lulas T memoria expresan el marcador CD45RO y carecen del receptor CCR7 que es el receptor de anidaci\u00f3n en ganglios linf\u00e1ticos. As\u00ed, ese grupo celular tiene la facultad de migrar a los tejidos y alojarse en los tejidos de contacto y de f\u00e1cil re exposici\u00f3n con el agente pat\u00f3geno.<\/p>\n

All\u00ed liberan citoquinas pro inflamatorias (TNF ?, IL2, INF ?) y p\u00e9ptidos citot\u00f3xicos inici\u00e1ndose la respuesta inmune al contacto con el ant\u00edgeno. El contacto de las c\u00e9lulas T con el MHC se realiza mediante la cadena de polip\u00e9ptidos ?? del TCR. Estos receptores est\u00e1n compuestos por regiones variables que son las que aportan la variabilidad del TCR y permiten el reconocimiento de gran cantidad de pat\u00f3genos produci\u00e9ndose la respuesta inmune.<\/p>\n

Los individuos heterocigotos en los locus HLA expresar\u00e1n m\u00e1s diversidad en las prote\u00ednas MHC lo que confiere reconocimiento e inmunidad a un mayor n\u00famero de pat\u00f3genos.<\/p>\n

Aunque ha sido demostrado firmemente la mediaci\u00f3n de c\u00e9lulas T para las reacciones adversas a drogas los mecanismos moleculares de estas reacciones no se conocen totalmente. Sin embargo, existen numerosos reportes que asocian HLA alelos con las reacciones de hipersensibilidad a drogas<\/p>\n

El papel de la respuesta inmune mediada por c\u00e9lulas T ha sido firmemente establecido. Sin embargo, los mecanismos moleculares espec\u00edficos en que se basan estas reacciones no son bien conocidos. Existen m\u00faltiples publicaciones que reportan la asociaci\u00f3n de reacciones adversas a drogas y alelos de HLA (White et al., 2014 y Pavlos et al., 2015).<\/p>\n

Se han descrito tres modelos no excluyentes que describen como una peque\u00f1a mol\u00e9cula farmacol\u00f3gica puede inducir la reactividad de c\u00e9lulas T, estos son: el modelo hapteno\/prohapteno. La droga o su metabolito se une por un enlace covalente a una prote\u00edna end\u00f3gena que por un procesamiento intracelular genera p\u00e9ptidos modificados que son reconocidos como extra\u00f1os en el MHC e inducen una respuesta inmune mediada por c\u00e9lulas T. Ejemplos incluyen la uni\u00f3n de derivados de la penicilina a alb\u00famina s\u00e9rica y modificaci\u00f3n de prote\u00ednas por el metabolito sulfametoxazole (Naisbit et al., 2001 y Padovan et al., 1996).<\/p>\n

El segundo modelo de la interacci\u00f3n farmacol\u00f3gica se ha denominado modelo p-i En este modelo p-i, es decir de interacci\u00f3n farmacol\u00f3gica la droga productora de la reacci\u00f3n se unir\u00eda por un enlace no-covalente o bien al receptor de c\u00e9lulas T (TCR) o a prote\u00ednas del MHC de una manera independiente de p\u00e9ptidos y directamente activar\u00eda a c\u00e9lulas T. Algunos trabajos han demostrado que hay drogas capaces de inducir respuestas T en la ausencia de procesamiento intracelular de p\u00e9ptidos, despu\u00e9s de la fijaci\u00f3n a c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos. Se ha observado que se puede producir activaci\u00f3n de c\u00e9lulas T in vitro<\/em> minutos despu\u00e9s de la exposici\u00f3n a la droga (Pichler et al., 2006).<\/p>\n

El tercer modelo es el de repertorio alterado de p\u00e9ptidos. Se producen p\u00e9ptidos modificados cuando la droga ocupa una posici\u00f3n en el p\u00e9ptido de uni\u00f3n con el MHC y cambia su estructura qu\u00edmica, estos p\u00e9ptidos modificados ser\u00e1n reconocidos como extra\u00f1os y por lo tanto se induce una respuesta inmunol\u00f3gica mediada por c\u00e9lulas T.<\/p>\n

Citaremos como ejemplos, algunas drogas que han sido estudiadas con m\u00e1s profundidad. Entre ellas est\u00e1n abacavir, carbamazepina, allopurinol, dapsona, sulfametoxasol, amoxicilina clavulanico, diclofenac y oxcarbazepina. Estudios recientes han permitido conocer algunos de los diferentes s\u00edndromes que pueden producir estos medicamentos as\u00ed como la variaci\u00f3n al\u00e9lica de las poblaciones susceptibles.<\/p>\n

Ejemplos de reacci\u00f3n adversa a drogas.-<\/strong><\/p>\n

Abacavir<\/strong><\/p>\n

Es una droga an\u00e1loga a la guanosina que inhibe la enzima transcriptasa reversa del HIV-1 y se usa como terapia complementaria para el tratamiento de la infecci\u00f3n HIV-1.<\/p>\n

Se ha reportado entre un 5 y 8% de reacciones de hipersensibilidad a esta droga en las primeras 6 semanas de tratamiento. Caracterizadas por malestar, fiebre y s\u00edntomas gastrointestinales y respiratorios.<\/p>\n

En el 2002 se report\u00f3 una fuerte asociaci\u00f3n de la clase HLA I HLA-B*57:01 y el s\u00edndrome de hipersensibilidad al abacavir. Estudios cl\u00ednicos han confirmado la base inmunol\u00f3gica de este s\u00edndrome. Se realizaron protocolos cl\u00ednicos PREDICT-1 \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 que mostr\u00f3 la iniciaci\u00f3n de casos cl\u00ednicos en pacientes con pruebas de parche positivas a la droga que confirmaron la presencia de sensibilizaci\u00f3n y ocurrieron entre 1,5 d\u00edas y 3 semanas despu\u00e9s de iniciado el tratamiento con la droga. Otro protocolo cl\u00ednico el denominado SHAPE mostr\u00f3 que la exclusi\u00f3n de individuos positivos para HLA-B*57:01 elimin\u00f3 la incidencia del s\u00edndrome de hipersensibilidad al abacavir en un valor predictivo negativo de 100% y un valor predictivo positivo de 55%.<\/p>\n

Otros estudios in vitro<\/em> de c\u00e9lulas de pacientes con hipersensibilidad al abacavir han demostrado la posibilidad de una activaci\u00f3n celular al estimularlas con la droga en cultivos.<\/p>\n

Se ha demostrado la positividad de pruebas de parche con abacavir en pacientes HLA-B*57:01 esta prueba ha resultado negativa en pacientes con otros alelos relacionados.<\/p>\n

Carbamazepina.-<\/strong><\/p>\n

Una amina arom\u00e1tica anticonvulsivante usada en la epilepsia, desordenes bipolares y neuralgia del trig\u00e9mino. El espectro de reacciones adversas a estas drogas mediadas inmunol\u00f3gicamente incluye s\u00edndrome de S\/J, TEN, exantema maculo-papular, y DRESS. Se demostr\u00f3 en el 2004 que los individuos con el alelo HLA-B*15:02 se asociaban con la producci\u00f3n de s\u00edndromes de hipersensibilidad a esta droga en poblaciones de algunas regiones de China, de Tailandia, de Malasia y de la India.<\/p>\n

Alopurinol.- <\/strong><\/p>\n

Es un inhibidor de la xantina oxidasa usada para tratar hiperuricemia y la producci\u00f3n de reacciones adversas con esta droga son principalmente del tipo cut\u00e1neo en aproximadamente el 2% de los individuos en tratamiento. En el 2005 se demostr\u00f3 la asociaci\u00f3n con el alelo HLA-B*58:01. Se asocia con DRESS, S\/J y TEN en algunas poblaciones. En el caso de alopurinol no solo la droga produjo respuesta inmune adversa sino tambi\u00e9n su metabolito oxypurinol.<\/p>\n

Implicaciones para la pr\u00e1ctica cl\u00ednica y futuras l\u00edneas de investigaci\u00f3n.-<\/strong><\/p>\n

La oportunidad de identificar pacientes que est\u00e1n en riesgo de sufrir una reacci\u00f3n adversa a drogas a trav\u00e9s del estudio farmacogen\u00e9tico antes de administrar la droga es un concepto atractivo dado el costo, la morbilidad y la mortalidad asociadas a las reacciones adversas a drogas las cuales pudieran disminuir significativamente la incidencia de estas reacciones. Igualmente es importante destacar que la realizaci\u00f3n de pruebas de parche con medicamentos es otra herramienta accesible para decidir o no la utilizaci\u00f3n de algunas drogas causantes de reacciones adversas.<\/p>\n

Despu\u00e9s de los estudios PREDICT-1 y SHAPE en el a\u00f1o 2008, la FDA y otras organizaciones han recomendado realizar el genotipo HLA-B*57:01 a cualquier paciente que se piense tratar con abacavir y excluir del tratamiento a los pacientes positivos.<\/p>\n

Similarmente pacientes principalmente asi\u00e1ticos positivos para HLA-B*15:02 deben excluirse del tratamiento con carbamazepina.<\/p>\n

Antes de iniciar alopurinol debe realizarse el genotipo HLA-B*58:01 y excluirse del tratamiento a pacientes positivos.<\/p>\n

Estos ejemplos comparten hechos que demuestran la traslaci\u00f3n de la ciencia b\u00e1sica a la pr\u00e1ctica cl\u00ednica y son ejemplos muy claros de medicina traslacional.<\/p>\n

Sin embargo, los valores tan bajos predictivos positivos para las reacciones adversas a drogas asociados al genotipo HLA implica tambi\u00e9n negar el tratamiento a un n\u00famero importante de pacientes que cargan el haplotipo de riesgo y que podr\u00edan tolerar la droga y ser beneficiados por ella. Por ejemplo, el valor predictivo positivo para alopurinol es solo 3%. Aunque el valor predictivo positivo para el abacavir es 55% un poco m\u00e1s alto.<\/p>\n

Deber\u00edan entonces, realizarse tambi\u00e9n otro tipo de pruebas tales como reacciones cruzadas para c\u00e9lulas T. Actualmente existen avances tecnol\u00f3gicos para determinar el repertorio del TCR en un individuo, estudiando los genes de las cadenas variables del TCR y estudios ultrasensibles de PCR para detectar y cuantificar variantes raras del TCR. M\u00e9todos computacionales y experimentales para identificar los ep\u00edtopes de HLA que producen las reacciones cruzadas patog\u00e9nicas de los TCRs. Con estas pruebas podremos conocer con m\u00e1s detalle la inmunidad heter\u00f3loga como un mecanismo de hipersensibilidad a las drogas.<\/p>\n

Conclusiones.-<\/strong><\/p>\n

Ciertas reacciones adversas a drogas est\u00e1n fuertemente asociadas con variaci\u00f3n en los genes de HLA y las manifestaciones cl\u00ednicas.<\/p>\n

Existen modelos que explican como un compuesto molecular farmacol\u00f3gico puede interactuar con prote\u00ednas del MHC, tales como el modelo hapteno\/prohapteno, el modelo p-i y el modelo del repertorio del p\u00e9ptido alterado.<\/p>\n

Muchas asociaciones entre las reacciones adversas a drogas y los alelos HLA I y II se caracterizan por un alto valor predictivo negativo. Este hecho permite determinar el alelo asociado con el riesgo y la exclusi\u00f3n para el tratamiento de los individuos positivos y as\u00ed eliminar estas reacciones en las poblaciones susceptibles.<\/p>\n

El bajo valor predictivo positivo para las asociaciones entre alelos HLA y las reacciones adversas, significa que existen otros factores desconocidos hasta ahora para que las reacciones adversas a drogas mediadas por c\u00e9lulas T se produzcan.<\/p>\n

Todav\u00eda no existe explicaci\u00f3n para el bajo valor predictivo positivo de la asociaci\u00f3n con el alelo HLA, la especificidad celular, el corto per\u00edodo de latencia que se puede observar en estas reacciones adversas a medicamentos y la persistencia en el tiempo de sensibilizaci\u00f3n a la droga, a\u00fan en la ausencia de la exposici\u00f3n al ant\u00edgeno<\/p>\n

Bibliograf\u00eda<\/p>\n

White KD y col., Evolving models of the immunopathogenesis of T cell-mediated drug allergy: the role of host, pathogens, and drug response. J Allergy Clinical Immunol 2015; 136(2): 219-234<\/p>\n

Pavlos R y col., T cell mediated hypersensitivity reactions to drugs Amnu Rev Medicine 2015 66: 439-54<\/p>\n

Naisbit D J y col., Antigenicity and immunogenicity of sulfametoxasol: demonstration of metabolism-dependent haptenation and T cell proliferation\u00a0\u00a0 in vivo<\/em>. Br J Pharmacology 2001; 133: 295-305<\/p>\n

Pichler WJ y col., Pharmacological interactions with immune receptors: the p-i concept Allergol Int 2006; 55:17-25<\/p>\n

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*Figura 1<\/strong><\/p>\n

Reacciones Adversas a Drogas pueden resultar de interacciones entre drogas y componentes celulares que pueden producirse tanto en el receptor blanco como fuera de \u00e9l.<\/p>\n

Variaciones en los procesos celulares que modulan absorci\u00f3n, distribuci\u00f3n, metabolismo y excreci\u00f3n pueden inducir reacciones adversas a drogas. Transportadores de drogas y expresi\u00f3n del receptor blanco contribuyen a reacciones adversas mediadas principalmente por mecanismos farmacol\u00f3gicos (\u00f3valo rosado). Los efectos adversos fuera del receptor blanco pueden ocurrir por mecanismos inmunol\u00f3gicos o no inmunol\u00f3gicos (\u00f3valo verde). Los mecanismos inmunol\u00f3gicos incluyen tanto mediados por anticuerpos (reacciones tipo I, II y III) y mediadas por c\u00e9lulas T (reacci\u00f3n tipo IV).<\/p>\n

Tomado de White K D et al J Allergy Clinical Immunol 2015<\/p>\n

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