{"id":42101,"date":"2016-03-18T10:02:26","date_gmt":"2016-03-18T14:32:26","guid":{"rendered":"http:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=42101"},"modified":"2016-03-18T20:21:11","modified_gmt":"2016-03-19T00:51:11","slug":"limitaciones-del-vismodegib-para-tratamiento-de-carcinoma-basocelular-cbc","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/42101","title":{"rendered":"Limitaciones del Vismodegib para tratamiento de carcinoma basocelular (CBC)"},"content":{"rendered":"

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Uno de los avances recientes m\u00e1s importantes en oncolog\u00eda cut\u00e1nea ha sido el desarrollo y uso de vismodegib para tratamiento de carcinoma basocelular (CBC) avanzado y\/o metast\u00e1sico. Los estudios publicados han demostrado una respuesta cl\u00ednica de hasta 55%. El medicamento act\u00faa inhibiendo la v\u00eda del Hedgehog, la cual est\u00e1 muy activa en carcinomas basocelulares con mutaciones activantes en los genes Ptch1 y SMO. En el estudio cl\u00ednico m\u00e1s grande, se utiliz\u00f3 vismodegib para tratar 104 pacientes con carcinoma basocelular. Se observ\u00f3 una respuesta parcial en 30% de los pacientes con carcinoma basocelular metast\u00e1sico, y 43% en aquellos con carcinoma basocelular avanzado.<\/p>\n

El vismodegib es altamente teratog\u00e9nico y puede tambi\u00e9n causar muerte fetal, por lo que debe usarse con precauci\u00f3n extrema en mujeres en edad reproductiva. La dosis efectiva de vismodegib es 150 mg\/ d\u00eda. Las dosis de 150 mg de 1 a 3 veces por semana no han sido efectivas. Los efectos secundarios m\u00e1s comunes son espasmos musculares, alteraci\u00f3n\/ p\u00e9rdida del sentido del gusto, disminuci\u00f3n del apetito, estre\u00f1imiento, nausea, v\u00f3mito, diarrea, cansancio, p\u00e9rdida de cabello, y p\u00e9rdida de peso. Estos efectos adversos llegan a ser intolerables hasta en 30 % de los pacientes.<\/p>\n

Las indicaciones actuales para uso de vismodegib son: CBC metast\u00e1sico y CBC avanzado. Aunque la definici\u00f3n de CBC metast\u00e1sico es clara, la de CBC \u201cavanzado\u201d no lo es. De hecho, creo que no se cuenta con ninguna definici\u00f3n. Actualmente en EU se usa para tumores recurrentes, de gran tama\u00f1o, fijos a estructuras\/ tejidos profundos, que abarcan m\u00faltiples unidades cosm\u00e9ticas, etc. Lamentablemente, tambi\u00e9n se ha empezado a abusar de su uso, aplic\u00e1ndolo en cualquier paciente que no quiera tratamiento quir\u00fargico o con radiaci\u00f3n, o con tumores m\u00faltiples, a\u00fan cuando ninguno de ellos sea \u201cavanzado\u201d. Los aspectos \u00e9ticos y de costo-efectividad de \u00e9stas conductas pueden ser motivo para otros comentarios o editoriales. Por el momento, quiero concentrarme en las limitaciones terap\u00e9uticas del vismodegib.<\/p>\n

La literatura muestra respuestas entre 30-43% de pacientes tratados. Algunas de \u00e9stas respuestas son parciales y temporales. Esto significa que la mayor\u00eda de pacientes (57-70%) no responden al vismodegib. Esta falta de respuesta debe enfatizarse para que los dermat\u00f3logos puedan poner en perspectiva su uso. A continuaci\u00f3n, presento casos en los que el vismodegib fu\u00e9 muy efectivo y otros en los que el no ha funcionado. Concluir\u00e9 con un comentario breve sobre algunas de las posibles razones para su falta de efectividad.<\/p>\n

Caso #1<\/strong><\/span><\/p>\n

Paciente masculino de 82 a\u00f1os de edad con CBC avanzado. Ten\u00eda historia de enf. pulmonar severa, diabetes descontrolada, cardiopat\u00eda isqu\u00e9mica y uso de anticoagulantes orales potentes. Se consider\u00f3 como mal candidato para cirug\u00eda y no ten\u00eda f\u00e1cil acceso a radioterapia. Se trat\u00f3 con vismodegib 150 mg\/d\u00eda con respuesta evidente a los 2 meses y total a los 7 meses. Una biopsia del tejido redundante final no mostr\u00f3 evidencia de CBC<\/p>\n

\"Fotos<\/a>
Fotos cortes\u00eda del Dr. Travis Blalock.<\/figcaption><\/figure>\n

Caso #2.<\/strong><\/span><\/p>\n

Paciente masculino de 65 a\u00f1os de edad sin seguro m\u00e9dico y con CBC recurrente. El tumor estaba fijo a estructuras profundas. La tomograf\u00eda computarizada no mostr\u00f3 compromiso \u00f3seo. Se recomend\u00f3 tratamiento quir\u00fargico con c. de Mohs pero el paciente era muy nerviosos y se consider\u00f3 incapaz de tolerar un procedimiento bajo anestesia local. Por motivos econ\u00f3micos, el paciente rechaz\u00f3 la cirug\u00eda convencional bajo anestesia general y radioterapia, prefiriendo explorar la posibilidad de tratamiento oral con vismodegib. La compan\u00eda farmac\u00e9utica Genentech proporcion\u00f3 el medicamento a costo m\u00ednimo y el paciente fu\u00e9 tratado con vismodegib 150 mg\/d\u00eda. Se observ\u00f3 respuesta parcial a los 2 meses, y completa a los 6 meses.<\/p>\n

\"edicion387-vismodegib-02\"<\/a><\/p>\n

Caso #3<\/strong><\/span><\/p>\n

Paciente femenino de 61 a\u00f1os de edad, sana, con CBC avanzado. La lesi\u00f3n estaba fija a tejidos profundos y una tomograf\u00eda computarizada demostraba afecci\u00f3n \u00f3sea malar leve. La paciente rechaz\u00f3 la cirug\u00eda por temor a mutilaci\u00f3n, y era muy j\u00f3ven para tratamiento con radioterapia. Se decidi\u00f3 tratar con vismodegib 150 mg\/d\u00eda. Observ\u00e1ndose una respuesta m\u00ednima a las 2 meses, pero sin mejor\u00eda a los 9 meses de tratamiento.<\/span><\/p>\n

\"edicion387-vismodegib-03\"<\/a><\/p>\n

Caso #4<\/strong><\/span><\/p>\n

Paciente femenino de 74 a\u00f1os de edad, sana, con CBC recurrente. El tumor hab\u00eda sido tratado atrav\u00e9s de los a\u00f1os con 4 cirug\u00edas y un curso de radioterapia (20 sesiones). La lesi\u00f3n estaba fija a planos profundos. La tomografia computarizada no demostr\u00f3 compromiso \u00f3seo. Se inici\u00f3 tratamiento con vismodegib 150 mg\/d\u00eda. Hubo una respuesta parcial evidente a los 2 meses pero no hubo ninguna mejor\u00eda adicional durante los pr\u00f3ximos 4 meses.<\/span><\/p>\n

\"edicion387-vismodegib-04\"<\/a><\/p>\n

Caso #5<\/strong><\/span><\/p>\n

Paciente masculino de 70 a\u00f1os de edad con CBC recurrente m\u00faltiple. Atrav\u00e9s de los a\u00f1os, hab\u00eda sido tratado con cirug\u00eda x 3 y radioterapia x1. La tomograf\u00eda computarizada demostraba gran afecci\u00f3n \u00f3sea fronto-temporal sin afecci\u00f3n cerebral. El paciente estaba consciente y recibi\u00f3 tratamiento con vismodegib 150 mg\/d\u00eda por 5 meses. No hubo ninguna respuesta cl\u00ednica y el paciente se deterior\u00f3 progresivamente hasta entrar en coma<\/p>\n

\nDiscusi\u00f3n<\/strong><\/span><\/p>\n

El descubrimiento de mutaciones en el gen PTCH1 en el s\u00edndrome de Gorlin constituy\u00f3 un gran paso para el entendimiento the los mecanismos moleculares involucrados en el CBC. Las mutaciones en PTCH1, SMO, y SUFU se encuentran en m\u00e1s del 90% de CBCs adquiridos, y enfatizan la importancia de la v\u00eda Hedgehog (Hh) en su desarrollo. Aunque la mayor\u00eda de los CBCs puede tratarse efectivamente con cirug\u00eda o radiaci\u00f3n, el manejo de CBC avanzado o metast\u00e1sico es m\u00e1s complicado y menos efectivo.<\/p>\n

El vismodegib fu\u00e9 el primer inhibidor de la v\u00eda Hh aprobado para tratar \u00e9stos tumores. Aunque una proporci\u00f3n importante de pacientes responden al medicamento, hay muchos que no lo hacen o que desarrollan resistencia. Adem\u00e1s, los efectos adversos llegan a ser intolerables hasta en 30% de los pacientes.<\/p>\n

Estudios recientes demuestran que los tumores resistentes desarrollan re-activaci\u00f3n del Hh, principalmente por medio de mutaciones secundarias en SMO, SUFU, y GLI2. Estas mutaciones impiden la uni\u00f3n del medicamento o reactivan SMO a varios niveles. Por ejemplo, la mutaci\u00f3n SMO (G497W) provoca un reajuste conformacional con obstrucci\u00f3n parcial de la entrada de la prote\u00edna-medicamento. La mutaci\u00f3n SMO (D473Y) cambia la geometr\u00eda del sitio de uni\u00f3n de manera que provoca ruptura de los enlaces de hidr\u00f3geno estabilizadores.<\/p>\n

Finalmente, se postula que el CBC muestra heterogeneidad de mutaciones en diferentes partes del tumor, lo que dificulta el tratamiento con un solo inhibidor.<\/p>\n

Podemos conclu\u00edr que aunque el vismodegib es definitivamente un gran avance en el tratamiento del CBC, el medicamento tiene limitaciones importantes como gran frecuencia de efectos adversos intolerables (30%) y el desarrollo de quimio-resistencia.<\/p>\n

Referencias<\/strong><\/p>\n

Calzavara Pinton P, Licitra L, Peris K, et al. Vismodegib in the treatment of basal cell carcinoma: indications for clinical practice. Future Oncol. 2015;11(9):1429-35.<\/em><\/p>\n

Meani RE, Lim SW, Chang AL, Kelly JW. Emergence of chemoresistance in a metastatic basal cell carcinoma patient after complete response to hedgehog pathway inhibitor vismodegib (GDC-0449). Australas J Dermatol. 2014 Aug;55(3):218-21<\/em><\/p>\n

Pricl S, Cortelazzi B, Dal Col V, Marson D, et al. Smoothened (SMO) receptor mutations dictate resistance to vismodegib in basal cell carcinoma. Mol Oncol. 2015 Feb;9(2):389-97.<\/em><\/p>\n

Sekulic A, Migden MR, Lewis K, et al. Pivotal ERIVANCE basal cell carcinoma (BCC) study: 12-month update of efficacy and safety of vismodegib in advanced BCC. J Am Acad Dermatol. 2015 Jun;72(6):1021-6<\/em><\/p>\n

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