{"id":42280,"date":"2016-04-22T09:21:36","date_gmt":"2016-04-22T13:51:36","guid":{"rendered":"http:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=42280"},"modified":"2016-04-24T00:23:21","modified_gmt":"2016-04-24T04:53:21","slug":"regulacion-epigenetica-en-la-formacion-de-la-piel","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/42280","title":{"rendered":"Regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica en la formaci\u00f3n de la piel"},"content":{"rendered":"

\"Epigenetic<\/a><\/p>\n

La piel es el mayor \u00f3rgano humano ( ~ 1,8 m\u00b2 en el adulto), cuya funci\u00f3n m\u00e1s importante es establecer una barrera efectiva entre el interior y exterior de un organismo; tales barreras establecen propiedades de protecci\u00f3n mec\u00e1nica y de defensa contra pat\u00f3genos y radiaci\u00f3n ultravioleta (UV), entre otras. Estas funciones de barrera, son en gran medida llevadas a cabo por la epidermis, un epitelio escamoso estratificado, y por su capa m\u00e1s externa, la capa c\u00f3rnea. La inducci\u00f3n de la diferenciaci\u00f3n de queratinocitos para formar un epitelio estratificado es esencial para la adquisici\u00f3n de la funci\u00f3n de barrera epid\u00e9rmica, al igual que la home\u00f3stasis del tejido. La perturbaci\u00f3n de estas propiedades de barrera suele estar asociada a enfermedades propias de la piel.1,2<\/sup><\/strong> El proceso de diferenciaci\u00f3n de los queratinocitos est\u00e1 directamente relacionado con cambios secuenciales de la expresi\u00f3n gen\u00e9tica asociados a diferentes mecanismos reguladores epigen\u00e9ticos, que tienen efectos de activaci\u00f3n o represi\u00f3n de genes o marcadores gen\u00e9ticos particulares. Esta red epigen\u00e9tica de regulaci\u00f3n opera garantizando el mantenimiento y control de diferenciaci\u00f3n de las m\u00faltiples estructuras que llevan a la formaci\u00f3n de la piel. Estos cambios epigen\u00e9ticos\u00a0 son heredables, sin alteraci\u00f3n en la informaci\u00f3n gen\u00e9tica contenida en la secuencia del DNA de un organism.3<\/sup><\/strong><\/p>\n

El proceso de desarrollo epid\u00e9rmico y diferenciaci\u00f3n de queratinocitos est\u00e1 gobernado, en parte, por la expresi\u00f3n coordinada de una regi\u00f3n de 2Mb (mega pares de bases en el DNA), llamada \u00a0complejo de diferenciaci\u00f3n epid\u00e9rmico (EDC, de sus siglas en ingl\u00e9s), localizada en humanos en el locus 1q21 y en rat\u00f3n en 3q, que contiene la informaci\u00f3n gen\u00e9tica de \u00a0prote\u00ednas estructurales y reguladoras que son de vital importancia para la diferenciaci\u00f3n de los queratinocitos y las propiedades del estrato c\u00f3rneo para la formaci\u00f3n de la piel.4<\/sup><\/strong><\/p>\n

El an\u00e1lisis de secuencia de esta regi\u00f3n muestra su conservaci\u00f3n evolutiva entre diversos organismos y la sistenia (id\u00e9ntica orientaci\u00f3n de los genes que la conforman) de varias familias de genes asociados en esta regi\u00f3n como: genes que codifican peque\u00f1as prote\u00ednas ricas en prolina (small proline-rich regi\u00f3n: SPRRs), prote\u00ednas tard\u00edas de la envoltura corn\u00edfera (late cornified envelope: LCE), prote\u00ednas que enlazan calcio (familia S100A) y las prote\u00ednas filagrina y parecidas a filagrina. Evidencias recientes sugieren un papel importante de la informaci\u00f3n gen\u00e9tica presente en EDC, con la patog\u00e9nesis de enfermedades inflamatorias de la piel como dermatitis at\u00f3pica (AD) y psoriasis.4,5<\/sup><\/strong><\/p>\n

La expresi\u00f3n y regulaci\u00f3n coordinada de los genes que conforman el EDC durante el desarrollo embrionario de la piel y la diferenciaci\u00f3n de la epidermis en adulto, sugiere una red molecular de elementos regulatorios comunes que coordinan y controlan dicha expresi\u00f3n. Igualmente, se han identificado en este locus secuencias no codificantes (conserved non-coding elements: CNEs), conservadas a trav\u00e9s de la evoluci\u00f3n, con actividad potenciadora especifica en la diferenciaci\u00f3n de queratinocitos. El programa de desarrollo epid\u00e9rmico y diferenciaci\u00f3n de los queratinocitos se rige por la participaci\u00f3n coordinada de varios factores de transcripci\u00f3n (p63, AP-1, Klf4, Arnt, etc.), v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n (Wnt, Bmp, Hedgehog, EGF, Notch, FGF, etc. on), y reguladores epigen\u00e9ticos modificadores de la cromatina dependientes de ATP [DNA \/ enzimas modifadoras de histona como metil-transferasas (DNMT) y deacetilasas (HDAC)] y RNAs no codificantes.1,2<\/sup><\/strong><\/p>\n

Un elemento importante en estos eventos de regulaci\u00f3n epigen\u00e9tica es el factor de transcripci\u00f3n p63, que cumple funciones claves en el proceso de formaci\u00f3n de la piel;\u00a0 su ausencia en el desarrollo embrionario impide la estratificaci\u00f3n epitelial. p63 est\u00e1 regulado transcripcionalmente por dos promotores, TA y dN, cuya expresi\u00f3n genera isoformas activas con funciones diferentes. Isoformas relacionadas con el promotor dN, N-p63, se expresa predominantemente en la capa basal y se requiere para mantener los queratinocitos en estado no diferenciado; mientras que isoformas del promotor TA, TA-p63, son necesarias para la iniciaci\u00f3n de la estratificaci\u00f3n de las capas epiteliales por parte de los queratinocitos, la cual es bloqueada por N-p63. A la fecha no ha sido posible determinar la importancia funcional de las isoformas de p63 en la estratificaci\u00f3n de la epidermis, lo que limita la comprensi\u00f3n de la relevancia de cada isoforma con respecto a la determinaci\u00f3n del linaje celular y la diferenciaci\u00f3n.2<\/sup><\/strong><\/p>\n

De igual manera, los factores de transcripci\u00f3n Fra-2 y AP1(prote\u00edna activadora 1) son importantes en la regulaci\u00f3n de la diferenciaci\u00f3n de queratinocitos, y su actividad est\u00e1 relacionada con la interacci\u00f3n de un mecanismo dual que involucra: a.<\/strong> inactivaci\u00f3n \u00a0de Fra-2 en queratinocitos no diferenciados por\u00a0 acetilaci\u00f3n mediante una enzima que media la metilaci\u00f3n de histonas (Ezh2), y b.<\/strong> activaci\u00f3n de Fra-2 por fosforilaci\u00f3n mediada por la enzima ERK1\/2, promoviendo la activaci\u00f3n de Fra-2\/AP1 y la diferenciaci\u00f3n de queratinocitos.2,6,7<\/sup><\/strong><\/p>\n

Como vemos, los programas de expresi\u00f3n g\u00e9nica espec\u00edficos que rigen la formaci\u00f3n de la piel, involucran mecanismos de se\u00f1alizaci\u00f3n\/factor de transcripci\u00f3n dependientes y mecanismos epigen\u00e9ticos, al igual que la expresi\u00f3n de peque\u00f1os RNA. Dada la complejidad en la interacci\u00f3n de los diversos eventos regulatorios epigen\u00e9ticos, la b\u00fasqueda en la \u00a0comprensi\u00f3n de c\u00f3mo estos mecanismos reguladores funcionan en concertadamente para coordinar la expresi\u00f3n de genes espec\u00edficos, es muy importante para la modulaci\u00f3n eficaz de la actividad de c\u00e9lulas madre y su destino, al igual que el entendimiento de la regeneraci\u00f3n de tejido y tratamiento de muchos desordenes de la piel. En la era de la ingenier\u00eda de tejidos, el desarrollo de nuevos enfoques en la regeneraci\u00f3n de \u00f3rganos, y la manipulaci\u00f3n del epigen\u00f3ma mediante su edici\u00f3n con el sistema CRISP\/Cas, es de vital importancia el entendimiento de estos eventos epigen\u00e9ticos de regulaci\u00f3n en la formaci\u00f3n de la piel. Un futuro prometedor nos espera en esta \u00e1rea de la ciencia y medicina traslacional.<\/p>\n

\u00a0Referencias<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Perdigoto CN et al. 2014. Epigenetic Regulation of Epidermal Differentiation. Cold Spring Harb Perspect Med 4:a015263; doi: 10.1101\/cshperspect.a015263.<\/li>\n
  2. Saldhana SN et al. 2016. Epigenetic Regulation of Epidermal Stem Cell Biomarkers and Their Role in Wound Healing. Int. J. Mol. Sci. 17, 16; doi:10.3390\/ijms17010016.<\/li>\n
  3. Mendoza-Le\u00f3n. 2013. Epigen\u00e9tica: Diversidad celular sin alteraci\u00f3n de la secuencia del DNA.<\/li>\n
  4. Botchkarev VA. 2015. Epigenetic Regulation of Epidermal Development and Keratinocyte Differentiation. The Journal of Investigative Dermatology Symposium 17, 18\u201319; doi:10.1038\/jidsymp.2015.15.<\/li>\n
  5. Henry J et al. Update on the epidermal differentiation complex. Front Biosci (Landmark Ed).<\/a> Jan 1;17:1517-32.<\/li>\n
  6. Wurn S et al. 2015. Terminal epidermal differentiation is regulated by the interaction of Fra-2\/AP-1 with Ezh2 and ERK1\/2. GENES & DEVELOPMENT 29:144\u2013156; doi\/10.1101\/gad.249748.114.<\/li>\n
  7. Oh IY et al. 2014. Regulation of the Dynamic Chromatin Architecture of the Epidermal Differentiation Complex Is Mediated by a c-Jun\/AP-1-Modulated Enhancer. Journal of Investigative Dermatology 134, 2371\u20132380; doi:10.1038\/jid.2014.44.<\/li>\n<\/ol>\n

    Imagen tomada de Saldanha et al 2016 \u00a0Int J Mol Sci. 2015 Dec 24;17(1). pii: E16. doi: 10.3390\/ijms17010016.<\/em><\/p>\n

     <\/p>\n

     <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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