Las nuevas terapias para el melanoma avanzado han dado lugar a grandes avances, que, por primera vez , mostraron una mejor supervivencia para los pacientes con esta neoplasia.
\nEstos nuevos tratamientos se basan en terapias de estimulaci\u00f3n de la respuesta inmune de genes blaco. Sin embargo , estos tratamientos no est\u00e1n exentos de problemas en t\u00e9rminos de resistencia y toxicidad<\/p>\n
El melanoma metast\u00e1sico ha sido hist\u00f3ricamente considerado como una de las neoplasias m\u00e1s desafiantes terap\u00e9uticamente. Sin embargo, despu\u00e9s de d\u00e9cadas de investigaci\u00f3n, los nuevos medicamentos han producido importantes respuestas cl\u00ednicas.<\/p>\n
El descubrimiento de las mutaciones BRAF en el melanoma cre\u00f3 la primera oportunidad de desarrollar una terapia dirigida al oncog\u00e9n en esta enfermedad y condujo al desarrollo de compuestos que inhiben la actividad aberrante del BRAF.
\nUna d\u00e9cada m\u00e1s tarde, el vemurafenib, un inhibidor selectivo de BRAF, disponible por v\u00eda oral y bien tolerado, marc\u00f3 el comienzo de una nueva era de tratamientos moleculares para la enfermedad avanzada.
\nAdem\u00e1s se han desarrollado nuevos agentes que inciden en diferentes v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n o moduladores del sistema inmunol\u00f3gico que mantienen la promesa de nuevas terapeuticas para los pacientes con melanoma metast\u00e1sico.<\/p>\n
Uno de los mayores empujes en la terapia de melanoma se centra ahora en la comprensi\u00f3n y la orientaci\u00f3n de la red de v\u00edas de transducci\u00f3n y se\u00f1alizaci\u00f3n y en elementos que subyacen a la propensi\u00f3n del tumor para el crecimiento y la quimiorresistencia
\nNuevos enfoques dirigidos contra el c\u00e1ncer que est\u00e1n bajo consideraci\u00f3n en el tratamiento del melanoma.<\/p>\n
Los tratamientos curativos para los pacientes con melanoma metast\u00e1sico son dif\u00edciles de alcanzar. El tiempo medio de supervivencia para los pacientes con melanoma con enfermedad metast\u00e1sica es de 8-9 meses, y la tasa de supervivencia general a 3 a\u00f1os (OS) es inferior al 15%). Hasta hace poco, los ensayos cl\u00ednicos de quimioterapia, inmunoterapia, y bioquimioterapia no han logrado mejorar significativamente la supervivencia.<\/p>\n
La quimioterapia convencional con dacarbazina (DTIC) solo se asocia con una tasa de respuesta objetiva de, como m\u00e1ximo, 15%; Adem\u00e1s, casi todas estas respuestas son parciales.<\/p>\n
Las terapias inmunol\u00f3gicas, tales como IFN-? e IL-2, han dado como resultado tasas de respuesta comparables, pero est\u00e1n asociados con toxicidad m\u00e1s intensas y sin un impacto claro en la sobrevida para la poblaci\u00f3n general de pacientes con melanoma metast\u00e1sico.<\/p>\n
Los recientes avances en oncolog\u00eda molecular han producido nuevas estrategias de tratamiento que se dirigen a mol\u00e9culas y a las v\u00edas espec\u00edficas expresadas en las c\u00e9lulas cancerosas.
\nUno de los primeros enfoques de esta estrategia terap\u00e9utica fue el desarrollo de Herceptin (trastuzumab), un mAb, para los pacientes con c\u00e1nceres de mama con sobreexpresi\u00f3n de HER2 .
\nUn segundo enfoque exitoso fue el uso terap\u00e9utico de un inhibidor de la tirosina quinasa, imatinib, en la leucemia mieloide cr\u00f3nica, una enfermedad que se caracteriza por una translocaci\u00f3n rec\u00edproca (cromosoma Philadelphia; [t (09:22) (q34; q11)]), que constitutivamente activa la tirosina quinasa Abl.<\/p>\n
Hasta la fecha, varias terapias dirigidas han sido aprobados para el tratamiento de tumores malignos como el colorrectal, mama, cabeza y cuello, pulm\u00f3n (no de c\u00e9lulas peque\u00f1as) y el c\u00e1ncer renal.<\/p>\n
El melanoma es una enfermedad heterog\u00e9nea, lo que sugiere una etiolog\u00eda ricamente compleja. Los an\u00e1lisis moleculares profundos han revelado patrones gen\u00e9ticos consistentes entre los diferentes subtipos de melanoma.<\/p>\n
Por ejemplo, el 50-60% de las formas m\u00e1s comunes de melanoma (extension superficial) albergan mutaciones de BRAF. Adem\u00e1s, las mutaciones ANR, se observan en el 15-30% de los melanomas cut\u00e1neos y son mutuamente excluyentes de las mutaciones de BRAF.<\/p>\n
La p\u00e9rdida de genes supresores de tumores (ETG) tambi\u00e9n se han identificado en melanoma, a menudo acompa\u00f1ados de oncogenes mutados dentro del mismo tumor. Los estudios experimentales han demostrado que los reguladores del ciclo celular, p16 y p14ARF (ambos productos derivados del locus CDKN2A), con frecuencia se inactivan en melanomas que surgen en la piel cr\u00f3nicamente expuesta al sol.<\/p>\n
Por \u00faltimo, las alteraciones KIT (mutaciones y \/ o ampliaciones) se encuentran con mayor frecuencia en los melanomas de acrales y de las mucosas y en los sitios con da\u00f1o act\u00ednico cr\u00f3nico, mientras que los melanomas de \u00favea albergan \u00fanicamente la activaci\u00f3n de mutaciones en la subunidad ?-de una prote\u00edna G de la familia Gq, GNAQ y GNA11 .<\/p>\n
El reto cl\u00ednico hoy en d\u00eda es si las terapias eficaces pueden dirigirse espec\u00edficamente a las funcionalidades aberrantes asociados con estas mutaciones C -Kit<\/p>\n
C -Kit es la tirosina quinasa del receptor para el factor de c\u00e9lulas madre. La activaci\u00f3n de c -KIT por la uni\u00f3n de ligando en la estimulaci\u00f3n de la prote\u00edna quinasa activada por mit\u00f3genos (MAPK ) , fosfatidilinositol 3 – quinasa ( PI3K) -AKT1 , y JAK -STAT v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n , produciendo de este modo efectos proliferativos y de supervivencia.<\/p>\n
C-KIT se expresa de forma ubicua en los melanocitos maduros, pero tiende a ser reducida o nula en el melanoma invasivo o metast\u00e1sico.<\/p>\n
En melanomas no seleccionadas , la proporci\u00f3n de tumores de retenci\u00f3n sobreexpresi\u00f3n de c -KIT es menor que 3 %.<\/p>\n
Estudios recientes reportan mutaciones C- KIT en el 21% de las mucosas , el 11% de MM acrales , y el 17% de los melanomas en zonas cr\u00f3nicamente da\u00f1adas por el sol ; si se incluyen las amplificaciones KIT , los tipos de aberraciones kit son del 39% para las mucosas , el 36% de acral , y el 28% de los melanomas en zona con da\u00f1o actinco cronico( Curtin et al . , 2006) .<\/p>\n
Las mutaciones se encuentran con frecuencia en la yuxtamembrana (exones 9, 11, y 13 )<\/p>\n
Poco despu\u00e9s de la identificaci\u00f3n de mutaciones KIT en el melanoma, dos informes de casos (Hoti et al, 2008;.. Lutzky et al, 2008) establecieron r\u00e1pidamente la promesa potencial de la terapia KIT-dirigida en estos pacientes, y dos estudios de fase II que eval\u00faan el imatinib en el contexto del melanoma metast\u00e1sico con mutaci\u00f3n KIT, (Carvajal et al, 2011;. Guo et al., 2011).<\/p>\n
En el ensayo Carvajal, los autores mostraron una tasa de respuesta global durable 16% (OS mediana de 46,3 semanas), con las mejores tasas de respuesta que se producen en los casos con estas mutaciones.<\/p>\n
En el ensayo Guo, 43 pacientes fueron tratados con 400 mg por d\u00eda de imatinib y experimentaron una supervivencia media libre de progresi\u00f3n (PFS) de 3,5 meses con una tasa de SSP a los 6 meses del 36,6%. Dieciocho pacientes (41,9%) demostraron la contracci\u00f3n de la masa tumoral, y la tasa de OS 1-a\u00f1o fue de 51,0%.<\/p>\n
El melanoma sigue siendo la forma m\u00e1s mortal de c\u00e1ncer de piel y, hasta hace poco, s\u00f3lo ha habido pocas opciones terap\u00e9uticas para los pacientes con enfermedad metast\u00e1sica. En la actualidad, la genotipificaci\u00f3n del tejido metast\u00e1sico es de suma importancia como el estado \/ c-KIT BRAF determina la elegibilidad para el tratamiento con vemurafenib e imatinib, respectivamente.<\/p>\n
Aunque las terapias dirigidas han producido importantes respuestas cl\u00ednicas, su impacto en el sistema operativo y curas todav\u00eda est\u00e1 bajo investigaci\u00f3n.<\/p>\n
Esta claro que el melanoma no es una enfermedad simple, con un conjunto com\u00fan de alteraciones gen\u00e9ticas. La selecci\u00f3n del tratamiento probablemente ser\u00e1 dictada por firmas moleculares distintas.<\/p>\n
Los futuros esfuerzos deber\u00e1n centrarse en la orientaci\u00f3n de m\u00faltiples aberraciones coexistentes en diferentes v\u00edas, y hacer frente a los mecanismos que subyacen a la propensi\u00f3n para el crecimiento del tumor y la quimio-resistencia.<\/p>\n
El mayor desaf\u00edo est\u00e1 en la elucidar los mecanismos por los cuales se desarrolla la resistencia.<\/p>\n
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