{"id":43283,"date":"2016-09-30T11:30:22","date_gmt":"2016-09-30T16:00:22","guid":{"rendered":"http:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=43283"},"modified":"2016-10-02T13:49:51","modified_gmt":"2016-10-02T18:19:51","slug":"identificacion-y-validacion-de-blancos-terapeuticos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/43283","title":{"rendered":"Identificaci\u00f3n y validaci\u00f3n de blancos terap\u00e9uticos"},"content":{"rendered":"

\"big-data-molecular\"<\/p>\n

El desarrollo de nuevas terapias en el tratamiento de diversas enfermedades humanas, requiere de nuevas aproximaciones para la identificaci\u00f3n de nuevos blancos terap\u00e9uticos y drogas m\u00e1s efectivas en el tratamiento de las mismas. En este sentido, el potencial de la Ingenier\u00eda Gen\u00e9tica ha permitido la preparaci\u00f3n y uso de prote\u00ednas recombinantes en el tratamiento de distintas enfermedades, ejemplo de ello es el tratamiento de la diabetes con insulina producida a trav\u00e9s de organismos transg\u00e9nicos. Recientemente, la edici\u00f3n gen\u00e9tica ha generado una gran expectativa en el desarrollo de aproximaciones terap\u00e9uticas producto de la correcci\u00f3n de genes particulares, cuya funci\u00f3n se encuentra alterada debido a modificaciones (mutaciones) en su secuencia de nucle\u00f3tidos respecto al gen normal. Tanto en humanos como en modelos animales experimentales, la funcionabilidad de estos genes editados ha sido demostrada.<\/span>1,<\/sup><\/b><\/span>2<\/sup><\/b><\/span>\u00a0<\/span><\/p>\n

La era de \u201cBig data\u201d ha llevado a la generaci\u00f3n y acumulaci\u00f3n de una gran cantidad de informaci\u00f3n, producto del desarrollo de la bioinform\u00e1tica y de t\u00e9cnicas computacionales. Tal informaci\u00f3n ha permitido, entre otras cosas, tener la secuencia completa del genoma humano y de muchos otros organismo tanto eucariotas como procariotas, algunos de ellos relacionados con enfermedades particulares, como por ej. Plasmodium spp<\/i>. (malaria). De igual forma, ha sido posible establecer comparativamente entre diversos organismos la variabilidad en secuencia (gen\u00f3mica), en expresi\u00f3n gen\u00e9tica (transcript\u00f3ma-prote\u00f3ma) y an\u00e1lisis estructural (gen\u00f3mica y prote\u00f3mica estructural), generando de esta forma una pl\u00e9tora de potenciales blancos de drogas. Por otro lado, el desarrollo de m\u00e9todos computacionales de designaci\u00f3n de drogas basados en estructura y\/o ligandos, herramientas de quimio inform\u00e1tica y la designaci\u00f3n y evaluaci\u00f3n de librer\u00edas qu\u00edmicas de diferentes compuestos y\/o f\u00e1rmacos, ha permitido un gran avance en el descubrimiento, identificaci\u00f3n, designaci\u00f3n y optimizaci\u00f3n in silico<\/i> de nuevas drogas y la validaci\u00f3n de blancos terap\u00e9uticos.<\/span>3,4<\/sup><\/b><\/span><\/p>\n

La implementaci\u00f3n de estas metodolog\u00edas computacionales en el abordaje de enfermedades tropicales producidas por par\u00e1sitos, como por ej. malaria (Plasmodium spp<\/i>.), leishmaniasis (Leishmania spp<\/i>.), enfermedad de Chagas (Trypanosoma cruzi<\/i>), entre otras, ha sido de gran utilidad. Estas afecciones se presentan en comunidades pobres, no hay vacunas y el tratamiento suele ser quimioterapia que no siempre es eficiente y la aparici\u00f3n de resistencias a los distintos f\u00e1rmacos por parte del par\u00e1sito, determina la urgencia en la identificaci\u00f3n de nuevos blancos terap\u00e9uticos y nuevas drogas para tratamientos m\u00e1s efectivos.<\/span><\/p>\n

En el caso particular de organismos kinetoplastidas como Leishmania spp<\/i>., T. cruzi<\/i> y T. brucei<\/i> (agente causal de la enfermedad del sue\u00f1o), tienen ciclos de vida digen\u00e9tico, se conoce completamente sus respectivos genomas y la organizaci\u00f3n del mismo. Un an\u00e1lisis de gen\u00f3mica comparativo muestra una gran similitud en la ubicaci\u00f3n (sintenia), estructura, expresi\u00f3n y regulaci\u00f3n de muchos de sus genes, lo cual sugiere la posibilidad de identificar potenciales blancos terap\u00e9uticos comunes. Entre estos blancos se encuentran enzimas relacionados con la v\u00eda de la glicolisis y la ruta de las pentosas fosfato (PPP), por ej. la enzima 6 fosfogluconato deshidrogenasa (6PGDH) se estos par\u00e1sitos, se ha considerado como un potencial blanco de droga dada su importancia en la producci\u00f3n de poder reductor y la necesidad de \u00e9ste cofactor\u00a0 <\/span>en la eliminaci\u00f3n de iones de oxigeno a trav\u00e9s del sistema de la tripanotionina. De igual forma, la prote\u00edna ? tubulina, un componente b\u00e1sico de los microt\u00fabulos, un potencial blanco terap\u00e9utico. Estudios comparativos del modelo estructural 3D obtenido para estas prote\u00ednas, con estructuras cristalinas de la misma prote\u00edna\u00a0 <\/span>descritas en humanos y otros organismos, muestra entre otras cosas: a. diferencias importantes en la estructura dim\u00e9rica de la enzima 6PGDH; y b. modificaciones estructurales y cambios fisicoqu\u00edmicos producto de varias mutaciones en la regi\u00f3n del bolsillo de enlazamiento de colchicina de la ? tubulina de Leishmania sp<\/i>., explicar\u00edan la resistencia a colchicina por parte de estos par\u00e1sitos.<\/span>5<\/sup><\/b><\/span><\/p>\n

Un trabajo reciente muestra evidencias gen\u00e9ticas y qu\u00edmicas que validan, en un modelo murino, el proteosoma de los tres organismos kinetoplastidas mencionados como un blanco terap\u00e9utico com\u00fan. Ratones infectados y tratados con inhibidores selectivos del proteosoma del par\u00e1sito, erradica a los mismos de diferentes nichos que incluyen: el citosol (T. cruzi<\/i>), fagolisosoma (Leishmania<\/i>) y cerebro (T. brucei<\/i>), sin tener ning\u00fan efecto sobre c\u00e9lulas humanas.<\/span>6<\/sup><\/b><\/span><\/p>\n

En definitiva, los m\u00e9todos computacionales son herramientas determinantes en la identificaci\u00f3n y valoraci\u00f3n de potenciales blancos de droga, al igual que en la identificaci\u00f3n y validaci\u00f3n de potenciales f\u00e1rmacos. Igualmente, la promoci\u00f3n y establecimiento de redes de conocimiento multidisciplinarias, consorcios, son determinantes en este tipo de aproximaci\u00f3n terap\u00e9utica, al igual que en el establecimiento de una medicina personalizada.\u00a0<\/span><\/p>\n

Referencias <\/b><\/span><\/p>\n

    \n
  1. Mendoza-Le\u00f3n A. <\/b>2015. Ciencia y Medicina Traslacional II: Edici\u00f3n gen\u00f3mica vs. Terapia gen\u00e9tica<\/span><\/a><\/span>. <\/b>http:\/\/piel-l.org\/blog\/41487<\/span><\/a><\/span><\/li>\n
  2. Li H. et al.<\/b> 2011. In vivo <\/i>genome editing restores haemostasis in a mouse model of haemophilia. <\/span>Nature 475:217-223,<\/span> doi:10.1038\/nature10177<\/span><\/li>\n
  3. Jiang Z. and Zhou Y.<\/b> 2005.<\/span> Using gene networks to drug target identification.<\/span> Journal of Integrative Bioinformatics 2005. Doi: <\/span>10.2390\/biecoll-jib-2005-14.<\/span>\u00a0 http:\/\/journal.imbio.de\/<\/span><\/a><\/span><\/li>\n
  4. Katsila T. et al.<\/b> <\/span>2016. Computational approaches in target identification and drug discovery\u00a0<\/span>Computational and Structural Biotechnology Journal 14:177\u2013184, doi: 10.1016\/j.csbj.2016.04.004<\/li>\n
  5. Serrano M:L: et al.<\/b> 2016.<\/span> <\/b>Potenciales blancos de drogas en Kinetoplastidas Modelaje y din\u00e1mica molecular de la 6PGDH. Memorias del Instituto de Biolog\u00eda Experimental (MIBE)<\/span><\/li>\n
  6. Khare S<\/b>. et al. 2016.<\/span> Proteasome inhibition for treatment of leishmaniasis, Chagas disease and sleeping sickness. Nature 537:229-233, doi:10.1038\/nature19339<\/span><\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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