{"id":43701,"date":"2016-11-25T18:35:36","date_gmt":"2016-11-25T23:05:36","guid":{"rendered":"http:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=43701"},"modified":"2016-11-26T08:07:36","modified_gmt":"2016-11-26T12:37:36","slug":"fracaso-terapeutico-un-reto-en-el-control-de-las-enfermedades-desatendidas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/43701","title":{"rendered":"Fracaso Terap\u00e9utico, un reto en el control de las enfermedades desatendidas"},"content":{"rendered":"

\"ventana-molecular-nov-2016-dfarmacia-com-1\"<\/a><\/p>\n

En esta edici\u00f3n el Dr.\u00a0Alexis Mendoza-Le\u00f3n<\/a>\u00a0invita a la Dra. Alicia Ponte-Sucre, a escribir en Ventana Molecular sobre un tema de actualidad en el control de enfermedades desatendidas. Profesor Titular y Jefe del Laboratorio de Fisiolog\u00eda Molecular, Facultad de Medicina, UCV. Su investigaci\u00f3n est\u00e1 centrada en los mecanismos moleculares que permiten a organismos pat\u00f3genos como por ej. Leishmania spp<\/em>. desarrollar resistencia contra los medicamentos. Desde 1995 conduce proyectos de investigaci\u00f3n en laboratorios de ciencias de la salud en la Universidad de W\u00fcrzburg (Alemania), sobre resistencia a drogas y desarrollo de drogas contra enfermedades tropicales. Varias han sido las publicaciones generadas de sus investigaciones. Editora de libros para especialistas en resistencia a drogas (editados por Horizon Scientific Press, U.K., y Springer Verlag, Austria), m\u00e1s el libro Las TIC en el combate de las enfermedades desatendidas: una visi\u00f3n latinoamericana. <\/em><\/p>\n

Fracaso Terap\u00e9utico, un reto en el control de las enfermedades desatendidas<\/strong><\/p>\n

Alicia Ponte-Sucre email: <\/strong>aiponte@gmail.com<\/a><\/p>\n

Para abordar este tema definamos primero las enfermedades desatendidas y su diferencia con las denominadas globales. Estas \u00faltimas son enfermedades cr\u00f3nicas, que afectan a pacientes en pa\u00edses desarrollados y pa\u00edses en v\u00edas de desarrollo, y que necesitan para su tratamiento medicamentos por largos periodos de tiempo. Estas enfermedades agrupan la mayor concentraci\u00f3n de investigaci\u00f3n y desarrollo de la industria farmac\u00e9utica en f\u00e1rmacos susceptibles en convertirse en medicamentos novedosos, y la investigaci\u00f3n realizada para su cura y control constituye un retorno financiero importante. Entre ellas podemos mencionar el c\u00e1ncer, las enfermedades cardiovasculares, las metab\u00f3licas, las mentales y\/o los trastornos neurol\u00f3gicos 1,2<\/sup>.<\/p>\n

Las enfermedades olvidadas o desatendidas son aquellas que afectan con alguna frecuencia a individuos originarios de pa\u00edses desarrollados (i.e., pacientes con tuberculosis o VIH, o personas que contraen malaria durante sus viajes) y frecuentemente a personas que viven en pa\u00edses en desarrollo; y las extremadamente olvidadas o desatendidas son aquellas que afectan casi exclusivamente, a individuos de pa\u00edses en v\u00edas de desarrollo (i.e., enfermedad del sue\u00f1o, Chagas, leishmaniasis) 1,2<\/sup>. Aunque a la luz de los fen\u00f3menos de migraciones masivas y los procesos de globalizaci\u00f3n estas definiciones pueden alcanzar obsolescencia muy pr\u00f3ximamente, lo que ha diferenciado hasta ahora las enfermedades globales, de las olvidadas y las extremadamente olvidadas, es la dificultad de estas dos \u00faltimas de estimular el inter\u00e9s de las empresas farmac\u00e9uticas en invertir en el desarrollo de medicamentos en contra de ellas debido al escaso retorno financiero que la inversi\u00f3n en ellas representa.<\/p>\n

Existen factores que son comunes a las enfermedades desatendidas. Esto permite tratarlas de forma colectiva, especialmente a la luz de los sistemas de control sanitario que deben implementarse en contra de ellas. Los mismos se resumen como sigue: Los agentes infecciosos que las causan son hu\u00e9spedes obligados; sus efectos cl\u00ednicos se agravan por dolencias concomitantes; hay ausencia de signos espec\u00edficos de enfermedad, atenci\u00f3n sanitaria adecuada y tratamientos actualizados; constituyen un reto de curaci\u00f3n y reducen significativamente el potencial humano; representan una carga econ\u00f3mica importante para los pa\u00edses end\u00e9micos; disminuyen el rendimiento de adultos y j\u00f3venes en edad productiva y entorpecen el crecimiento y desarrollo cognitivo de los ni\u00f1os 1<\/sup>.<\/p>\n

Cl\u00e1sicamente incluimos en ellas el dengue, la rabia, el tracoma causante de ceguera, la \u00falcera de Buruli, las treponematosis end\u00e9micas (pian), la lepra (enfermedad de Hansen), la enfermedad de Chagas, la tripanosomiasis africana humana (enfermedad del sue\u00f1o), la leishmaniasis, la cisticercosis, la dracunculosis (enfermedad del gusano de Guinea), la equinococosis, las infecciones por trematodos transmitidas por los alimentos, la malaria, la filariasis linf\u00e1tica, la oncocercosis (ceguera de los r\u00edos), la esquistosomiasis (bilharziasis) y las helmintiasis transmitidas por el suelo (gusanos intestinales) 1,3<\/sup>. Esto significa que los agentes pat\u00f3genos causantes de estas enfermedades son de m\u00faltiples tipos.<\/p>\n

La teor\u00eda en la que se fundamenta la terapia farmacol\u00f3gica o quimioterapia tiene como finalidad determinar las diferencias cualitativas y cuantitativas que existen entre el hospedero y el agente pat\u00f3geno, a fin de utilizarlos en el dise\u00f1o de f\u00e1rmacos selectivos que afecten la supervivencia del pat\u00f3geno sin matar (intoxicar) al hospedero y que eventualmente puedan transformarse en medicamentos para consumo en este caso humano. Es decir, la teor\u00eda de la quimioterapia se cimienta en la identificaci\u00f3n de dianas terap\u00e9uticas y de compuestos, que alterando la funci\u00f3n de las dianas, promuevan la eliminaci\u00f3n del agente pat\u00f3geno sin afectar la integridad del hospedero 3<\/sup>.<\/p>\n

Estas dianas terap\u00e9uticas suelen ser de diversos tipos. Las m\u00e1s com\u00fanmente utilizadas est\u00e1n incluidas en las reacciones bioqu\u00edmicas de clase I (producci\u00f3n de energ\u00eda, metabolismo), de clase II (s\u00edntesis de mol\u00e9culas peque\u00f1as), de clase III (producci\u00f3n de macromol\u00e9culas y pol\u00edmeros), mecanismos de detoxificaci\u00f3n (radicales libres), citoesqueleto (microt\u00fabulos) y canales i\u00f3nicos (sistema neuromuscular) 3,4<\/sup>.<\/p>\n

A pesar de que la teor\u00eda de la quimioterapia intenta explotar las diferencias existentes entre los hospederos y los agentes pat\u00f3genos en estas reacciones bioqu\u00edmicas y fisiol\u00f3gicas y basados en ellas, dise\u00f1ar f\u00e1rmacos y medicamentos eficaces, m\u00faltiples factores inciden para que el uso del medicamento escogido no se traduzca en los efectos esperados; es decir, que su eficacia terap\u00e9utica no sea la adecuada. Es en ese punto en el que comenzamos a enfrentarnos con el fantasma del denominado fracaso terap\u00e9utico 1,4<\/sup>.<\/p>\n

El problema asociado hoy en d\u00eda a esta situaci\u00f3n es de tal magnitud, que se ha convertido en un reto de salud p\u00fablica en algunos pa\u00edses y para la mayor\u00eda de las enfermedades, incluyendo las desatendidas. El fracaso terap\u00e9utico es un fen\u00f3meno complejo y las razones que fundamentan su existencia son m\u00faltiples y dif\u00edciles de disecar y analizar independientemente. Las mismas pueden estar asociadas a fen\u00f3menos vinculados con el f\u00e1rmaco utilizado (i.e., si su farmacocin\u00e9tica es inadecuada, si su toxicidad es muy alta, si los niveles reales del f\u00e1rmaco en la presentaci\u00f3n no son los conformes, o si el paciente est\u00e1 sometido a una sub-dosificaci\u00f3n por situaciones pr\u00e1cticas como por ejemplo el, costo), con el hospedero (si el mismo presenta inmunosupresi\u00f3n, si existe comorbilidad con otra(s) enfermedad(es), si el paciente sufre una reinfecci\u00f3n, o si causas diversas lo llevan a un incumplimiento del tratamiento), o con el agente pat\u00f3geno, ya sea que por una condici\u00f3n natural o adquirida (producto de la presi\u00f3n del medicamento), en la cual el mismo sea menos susceptible al f\u00e1rmaco. S\u00f3lo en este caso podemos hablar de quimio-resistencia 4<\/sup>.<\/p>\n

Es necesario por tanto aclarar las diferencias que existen entre el concepto de tolerancia y el de resistencia a un compuesto. En ambas situaciones ocurre una disminuci\u00f3n de la efectividad del medicamento utilizado. En el caso de la tolerancia se evidencia una adaptaci\u00f3n celular -reversible-, lo cual significa que en ausencia del compuesto, la susceptibilidad del pat\u00f3geno retorna a sus niveles iniciales. En el caso de la resistencia sucede que en pat\u00f3genos que viven bajo la presi\u00f3n del f\u00e1rmaco, (un gran porcentaje) muchas c\u00e9lulas mueren, pero sobreviven -se seleccionan- c\u00e9lulas, gen\u00e9ticamente diferentes a las \u201csilvestres\u201d, que expresan mutaciones que favorecen su supervivencia en presencia de los compuestos. Este fenotipo se transmite a la descendencia. Es decir, que en el fracaso terap\u00e9utico participan elementos que provienen de diversos entornos y que la resistencia a los medicamentos es s\u00f3lo un elemento m\u00e1s -muy importante- a considerar.<\/p>\n

Los compuestos antiparasitarios se caracterizan por la diversidad de sus dianas terap\u00e9uticas, debido en gran parte a las m\u00faltiples caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas de los distintos grupos de par\u00e1sitos. Sin embargo, como hemos visto, el aumento de la frecuencia de aparici\u00f3n de resistencia a los medicamentos est\u00e1 vinculada a la interacci\u00f3n repetida y\/o prolongada f\u00e1rmaco-par\u00e1sito y a la posibilidad de selecci\u00f3n de par\u00e1sitos, con su biolog\u00eda modificada, que les permite sobrevivir en estos ambientes adversos.<\/p>\n

Dentro de este panorama es alarmante la situaci\u00f3n denunciada repetidamente por la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud, en 2013, mediante un estudio en el cual se concluy\u00f3 que de 133 pa\u00edses analizados en cuanto a sus pol\u00edticas relativas a la resistencia a medicamentos antimicrobianos para tratar la neumon\u00eda, la tuberculosis, la malaria y el virus VIH, s\u00f3lo 34 pa\u00edses hab\u00edan puesto en marcha pol\u00edticas para contrarrestar la resistencia a los f\u00e1rmacos 4<\/sup>.<\/p>\n

En este contexto mundial, pareciera entonces evidente que la administraci\u00f3n simult\u00e1nea de f\u00e1rmacos con distintas dianas terap\u00e9uticas (terapia combinada), o de un f\u00e1rmaco con m\u00e1s de un blanco de acci\u00f3n (dirty drugs, en ingl\u00e9s, drogas sucias) disminuir\u00eda la probable selecci\u00f3n de c\u00e9lulas con fenotipo quimio-resistente. Es decir, que los estudios precl\u00ednicos deber\u00edan incluir reg\u00edmenes de combinaci\u00f3n de drogas y evaluar su efecto, lo que implica que la investigaci\u00f3n multidisciplinaria, transdisciplinaria y traslacional son cruciales para identificar terapias alternativas y garantizar su eficacia. Esto resalta la urgente necesidad de un cambio en la pol\u00edtica mundial -y farmac\u00e9utica- hacia las enfermedades olvidadas y muy olvidadas -y sus tratamientos-, y un cambio de paradigma farmacol\u00f3gico que minimice la probabilidad de aparici\u00f3n de resistencia. Las organizaciones como Drug for Neglected Diseases Initiative (DNDI), el Instituto para la Salud de un solo Mundo (iOWH) y empresas farmac\u00e9uticas en consorcio con entornos acad\u00e9micos y empresas biotecnol\u00f3gicas son iniciativas en las cuales existe un compromiso formal desde \u00e1mbitos que incluyen investigaci\u00f3n b\u00e1sica, de frontera y traslacional en pro del desarrollo de herramientas para combatir estas enfermedades 4<\/sup>.<\/p>\n

En todo caso parece imperativo determinar la frecuencia de casos de fracaso terap\u00e9utico y sus causas (paciente, medicamento, par\u00e1sito), a fin de descartar las imputables al f\u00e1rmaco o al hospedero y analizar las provenientes de la fisiolog\u00eda del par\u00e1sito. Para ello es fundamental desarrollar marcadores de resistencia confiables y f\u00e1ciles de medir en laboratorios cl\u00ednicos 5<\/sup>.<\/p>\n

Referencias<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Salaam-Blyther T. 2013. Neglected Tropical Diseases: Background, Responses, and Issues.\u00a0 R41607 CRS Report for Congress Congressional Research Service crs.gov<\/a>.<\/li>\n
  2. Barret M. et al. 2010. Research Priorities for Chagas Disease, Human African Trypanosomiasis and Leishmaniasis. Technical Report of the TDR Disease Reference Group on Chagas Disease, Human African Trypanosomiasis and Leishmaniasis.<\/li>\n
  3. Check Hayden E. 2014. Projects set to tackle neglected diseases. Nature 505: 142.<\/li>\n
  4. G-SCIENCE ACADEMIES STATEMENTS 2013. <\/strong>Drug Resistance in Infectious Agents \u2013 A Global Threat to Humanity Innovation<\/em>. who.int\/pmnch\/media\/membernews\/2011\/20110407_who_whd\/en\/<\/a><\/li>\n
  5. Padr\u00f3n-Nieves M et al. 2013. Resistance markers in Leishmania<\/em>: in vitro susceptibility to leishmanicidal drugs vs. calcein retention isolated from patients Archivos Venezolanos de Farmacolog\u00eda y Terapeutica<\/u>, 32: 29-33, 2013.<\/li>\n<\/ol>\n

    Imagen tomada de de dfarmacia.com, puede estar sujeta a derechos de autor<\/em><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    En esta edici\u00f3n el Dr. Alexis Mendoza-Le\u00f3n invita a la Dra. Alicia Ponte-Sucre, a escribir en Ventana Molecular sobre un tema de actualidad en el control de enfermedades desatendidas<\/p>\n","protected":false},"author":57,"featured_media":43702,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[446],"tags":[],"class_list":["post-43701","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","","category-ventana-molecular"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/43701","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/users\/57"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=43701"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/43701\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media\/43702"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=43701"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=43701"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=43701"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}