{"id":46499,"date":"2018-05-04T11:48:15","date_gmt":"2018-05-04T16:18:15","guid":{"rendered":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=46499"},"modified":"2018-05-05T13:11:19","modified_gmt":"2018-05-05T17:41:19","slug":"dupilumab-y-dermatitis-atopica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/46499","title":{"rendered":"Dupilumab y Dermatitis At\u00f3pica"},"content":{"rendered":"<p>La dermatitis at\u00f3pica (DA) es una enfermedad inflamatoria de la piel que tiene una prevalencia de aproximadamente 10% en los adultos y 25% en ni\u00f1os. Aproximadamente el 20% de los pacientes tienen una enfermedad de moderada a severa.<\/p>\n<p>La enfermedad emerge en el contexto de 2 grupos mayores de genes primero, los que codifican para prote\u00ednas epid\u00e9rmicas o de otras estructuras epiteliales y segundo los que codifican para elementos mayores del sistema inmune. Son muchas las publicaciones recientes en relaci\u00f3n a polimorfismos y mutaciones en locus en cromosomas relacionado con DA y que afectan a estas estructuras.<\/p>\n<p>En resumen, es una enfermedad determinada gen\u00e9ticamente donde existe una disfunci\u00f3n de la barrera cut\u00e1nea y una disregulaci\u00f3n inmunol\u00f3gica, suceptibilidad a las infecciones bacterianas, virales y mic\u00f3ticas, suceptibilidad a la sensibilizaci\u00f3n por al\u00e9rgenos comunes del ambiente y alimentos y alteraciones de la microflora de la piel. Todo esto origina un proceso inflamatorio de la piel pruriginoso y recurrente.<\/p>\n<p>La inmunopatog\u00e9nesis se caracteriza principalmente por una respuesta dominante Th2 con un papel adicional de interleuquinas Th22, Th17 y Th1 en ciertos sub tipos de DA. An\u00e1lisis celulares y moleculares de lesiones agudas y cr\u00f3nicas han demostrado un aumento progresivo de expresiones de genes Th2 y Th22 con la producci\u00f3n de citoquinas junto con una respuesta simult\u00e1nea de una respuesta inflamatoria asociada a Th1.<\/p>\n<p>Infiltrados de c\u00e9lulas de la respuesta innata en lesiones de DA han demostrado que estos inducen una respuesta Th2 con su perfil de citoquinas especialmente IL-4 e IL-13. La IL-4 conduce la diferenciaci\u00f3n de c\u00e9lulas Th2 y la producci\u00f3n de c\u00e9lulas B que producen la inmunoglobulina E (IgE)<\/p>\n<p>El dupilumab es un antagonista del receptor ? de la IL-4 (IL-4R?) que subsecuentemente bloquea la se\u00f1alizaci\u00f3n IL-4 e IL-13.<\/p>\n<p>La IL-13 est\u00e1 envuelta en la maduraci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de c\u00e9lulas B y en la quimiotaxis de eosin\u00f3filos. A su vez estas citoquinas disminuyen la expresi\u00f3n de genes envueltos en la alteraci\u00f3n de la barrera cut\u00e1nea y la respuesta innata del sistema inmunol\u00f3gico, llevando al paciente a tener una alta predisposici\u00f3n a producir infecci\u00f3n por el Staphylococcus aureus.<\/p>\n<p>El tratamiento actual se basa en inmunomoduladores inespec\u00edficos como corticosteroides e inhibidores de la calcineurina, as\u00ed como agentes emolientes de la piel para prevenir exacerbaciones y mejorar la funci\u00f3n de la barrera cut\u00e1nea. En pacientes con DA moderada a severa se requiere una segunda l\u00ednea de tratamiento como inmunosupresores y fototerapia entre otros que producen efectos secundarios no deseables.<\/p>\n<p>Se ha desarrollado recientemente un esquema terap\u00e9utico con un anticuerpo monoclonal el dupilumab y revisaremos algunos aspectos sobre su utilizaci\u00f3n en DA.<\/p>\n<p>En marzo del 2017 la FDA aprob\u00f3 la utilizaci\u00f3n de este anticuerpo monoclonal humano tipo IgG4 dirigido a la sub unidad ? compartida del receptor IL-4, por lo tanto inhibe la transducci\u00f3n de se\u00f1ales IL-4 e IL-13.<\/p>\n<p>Bas\u00e1ndose en que IL-4 e IL-13 son claves en la conducci\u00f3n de la producci\u00f3n de la DA y que el receptor IL-4R? es un receptor que se requiere para la se\u00f1alizaci\u00f3n de las 2 citoquinas Hamilton y colaboradores (2014) estudiaron si bloqueando ese receptor se podr\u00edan modificar los mecanismos moleculares de la patogenia de la DA. El dupilumab que es un anticuerpo monoclonal humano contra el IL-4R? inhibe la producci\u00f3n tanto de IL-4 como IL-13y por lo que fue estudiado como un posible tratamiento para DA, asma, rinitis al\u00e9rgica y p\u00f3lipos nasales.<\/p>\n<p>Mecanismo de acci\u00f3n: El dipulimab disminuye los niveles s\u00e9ricos de la quimoquina CCL17 que es un regulador de la actividad Th2 y es considerado un marcador para la actividad en DA. El estudio del an\u00e1lisis gen\u00f3mico del tejido en piel con lesiones at\u00f3picas mostr\u00f3 una disminuci\u00f3n de los marcadores asociados con c\u00e9lulas T y eosin\u00f3filos, as\u00ed como una hiperplasia epid\u00e9rmica y un aumento de la regulaci\u00f3n de genes asociados con la barrera cut\u00e1nea.<\/p>\n<p>Protocolos cl\u00ednicos: El dupilumab se administra por via sub cut\u00e1nea. La dosis m\u00e1s eficaz demostrada en los protocolos cl\u00ednicos fue una dosis inicial de 600 mgs y luego inyecciones semanales o cada 2 semanas de 300 mgs de dupilumab.<\/p>\n<p>En protocolos Fase I y Fase II a y b Se encontr\u00f3 la misma eficacia y seguridad en los diferentes protocolos cl\u00ednicos a las 16 semanas de tratamiento. El 85% de pacientes tratados manifest\u00f3 50% de reducci\u00f3n de la extensi\u00f3n y severidad del eccema y la reducci\u00f3n del prurito fue significativa 55% en los pacientes que recibieron dupilumab vs 15% en los que recibieron placebo.<\/p>\n<p>Se observ\u00f3 mejor\u00eda en la calidad del sue\u00f1o, el prurito y los rasgos depresivos de los pacientes, es decir mejor\u00eda en su calidad de vida. Hay pocos datos todav\u00eda para poder ajustar las dosis seg\u00fan el sexo o edad del paciente. Tampoco se sabe si aumentando la dosis se podr\u00e1 obtener mejor respuesta en algunos pacientes.<\/p>\n<p>En protocolos Fase III SOLO 1 Y SOLO2 se confirman los resultados encontrados en trabajos previos a la semana 16; 38% de pacientes con DA moderada a severa vs 8% con placebo demostraron que hubo mejor\u00eda en el estudio global del investigador llegando a 0 o a 1 el resultado final de todas las escalas evaluadas. El 36% de los pacientes mejoraron tanto la extensi\u00f3n como la severidad del eccema vs el 8% de los que recibieron placebo.<\/p>\n<p>En protocolos Fase III pero usando adem\u00e1s del dupilumab, corticosteroides t\u00f3picos (CHRONOS) se encontr\u00f3 mejor\u00eda en la extensi\u00f3n y severidad del eccema en el 75% de pacientes con dupilumab y se prolong\u00f3 hasta por 52 semanas. La mejor\u00eda del prurito tambi\u00e9n fue evidente 51% en pacientes con dupilumab vs 20% en pacientes con placebo. La calidad de vida de los pacientes mejor\u00f3 hasta la semana 52.<\/p>\n<p>Efectos adversos del dupilumab fueron tambi\u00e9n evaluados en estos protocolos, buscando incidencia, tipos y severidad de ellos.<\/p>\n<p>Los m\u00e1s frecuentes fueron conjuntivitis e infecciones respiratorias altas.<\/p>\n<p>Actualmente se desarrollan estudios para evaluar la administraci\u00f3n de dupilumab en ni\u00f1os.<\/p>\n<p><strong>Conclusiones<\/strong>:<\/p>\n<p>La DA es una enfermedad mediada inmunol\u00f3gicamente que se manifiesta por una alteraci\u00f3n de la barrera cut\u00e1nea epid\u00e9rmica y activaci\u00f3n inmunol\u00f3gica Th2.<\/p>\n<p>El bloqueo del receptor IL-4R? y la producci\u00f3n de IL-4 e IL-13 es un enfoque efectivo para suspender la inflamaci\u00f3n mediada por Th2 y obtener la normalizaci\u00f3n de la barrera cut\u00e1nea.<\/p>\n<p>Existen estudios con Dupilumab en DA que correlacionan cambios moleculares con mediciones cl\u00ednicas de la enfermedad<br \/>\nDupilumab mejora la extensi\u00f3n y la intensidad de las lesiones cl\u00ednicas, as\u00ed como la calidad de vida de los pacientes con DA.<\/p>\n<p>Dupilumab es un tratamiento para DA que ser\u00e1 comparado siempre con cualquier otro en el futuro<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<div id='gallery-1' class='gallery galleryid-46499 gallery-columns-1 gallery-size-large'><figure class='gallery-item'>\n\t\t\t<div class='gallery-icon landscape'>\n\t\t\t\t<a href='https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-content\/uploads\/\/2018\/05\/Atopic-Dermat-liquenificacion.jpg'><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" width=\"393\" height=\"262\" src=\"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-content\/uploads\/\/2018\/05\/Atopic-Dermat-liquenificacion.jpg\" class=\"attachment-large size-large\" alt=\"\" aria-describedby=\"gallery-1-46500\" \/><\/a>\n\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<figcaption class='wp-caption-text gallery-caption' id='gallery-1-46500'>\n\t\t\t\tAtopic-Dermat-liquenificacion\n\t\t\t\t<\/figcaption><\/figure><figure class='gallery-item'>\n\t\t\t<div class='gallery-icon landscape'>\n\t\t\t\t<a href='https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-content\/uploads\/\/2018\/05\/Atopic-Dermatitis-excoriaciones.jpg'><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" width=\"560\" height=\"420\" src=\"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-content\/uploads\/\/2018\/05\/Atopic-Dermatitis-excoriaciones.jpg\" class=\"attachment-large size-large\" alt=\"\" aria-describedby=\"gallery-1-46501\" \/><\/a>\n\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<figcaption class='wp-caption-text gallery-caption' id='gallery-1-46501'>\n\t\t\t\tAtopic-Dermatitis-excoriaciones\n\t\t\t\t<\/figcaption><\/figure><figure class='gallery-item'>\n\t\t\t<div class='gallery-icon landscape'>\n\t\t\t\t<a href='https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-content\/uploads\/\/2018\/05\/Effects-of-dupilumab-on-lesional-AD-skin-A-Schematic-representation-of-pathways.png'><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" width=\"618\" height=\"289\" src=\"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-content\/uploads\/\/2018\/05\/Effects-of-dupilumab-on-lesional-AD-skin-A-Schematic-representation-of-pathways.png\" class=\"attachment-large size-large\" alt=\"\" aria-describedby=\"gallery-1-46502\" \/><\/a>\n\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<figcaption class='wp-caption-text gallery-caption' id='gallery-1-46502'>\n\t\t\t\tEffects-of-dupilumab-on-lesional-AD-skin-A-Schematic-representation-of-pathways\n\t\t\t\t<\/figcaption><\/figure>\n\t\t<\/div>\n\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><strong>Bibliograf\u00eda:<\/strong><\/p>\n<ul>\n<li>Hamilton J D et al., 2014 J Allergy clin Immunol 134 (6):1293-1300<\/li>\n<li>Eshtiaghi P and Gooderham M J 2018 Core Evidence 13:13-20<\/li>\n<li>Gooderham M J et al., 2018 J Am Acad Dermatol 78(3):S28-S36<\/li>\n<\/ul>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>La dermatitis at\u00f3pica (DA) es una enfermedad inflamatoria de la piel que tiene una prevalencia de aproximadamente 10% en los adultos y 25% en ni\u00f1os. 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