{"id":46817,"date":"2018-09-21T09:08:26","date_gmt":"2018-09-21T13:38:26","guid":{"rendered":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=46817"},"modified":"2018-09-22T10:15:40","modified_gmt":"2018-09-22T14:45:40","slug":"dermatologia-traslacional-avances-en-terapia-celular","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/46817","title":{"rendered":"Dermatolog\u00eda traslacional. Avances en terapia celular"},"content":{"rendered":"

\"\"<\/a><\/p>\n

La piel es el mayor \u00f3rgano humano, cuya funci\u00f3n m\u00e1s importante es establecer una barrera efectiva entre el interior y exterior de un organismo. La piel est\u00e1 compuesta de la epidermis que act\u00faa como una barrera exterior al medio ambiente y la dermis, una capa interior que confiere elasticidad y resistencia mec\u00e1nica, sobre la cual se ancla la epidermis a trav\u00e9s de un conjunto de elementos que determinan y modulan expresiones gen\u00e9ticas particulares.<\/p>\n

La inducci\u00f3n de la diferenciaci\u00f3n de queratinocitos para formar un epitelio estratificado es esencial para la adquisici\u00f3n de la funci\u00f3n de barrera epid\u00e9rmica, al igual que la home\u00f3stasis del tejido. El proceso de diferenciaci\u00f3n de los queratinocitos es complejo y est\u00e1 directamente relacionado con cambios secuenciales de la expresi\u00f3n gen\u00e9tica asociados a diferentes mecanismos reguladores tanto gen\u00e9ticos como epigen\u00e9ticos, que afectan la activaci\u00f3n o represi\u00f3n de genes o marcadores biol\u00f3gicos particulares. Esta red de regulaci\u00f3n incluye un conjunto de genes, factores de transcripci\u00f3n, v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n y factores epigen\u00e9ticos entre otros, que garantizan el mantenimiento y control de diferenciaci\u00f3n de las m\u00faltiples estructuras que llevan a la formaci\u00f3n de la piel. Alteraciones de estos elementos y factores, afectan la integridad de esta estructura y ocasionan fragilidad en la piel, lo cual en muchos casos suelen estar asociadas a enfermedades propias de la piel o a los procesos de regeneraci\u00f3n del tejido en casos de injurias como por ej. cicatrizaci\u00f3n de heridas diversas.1,2<\/sup><\/strong><\/p>\n

Avances en medicina regenerativa al igual que estudios en c\u00e9lulas madres y su aplicabilidad en la terapia celular, as\u00ed como la obtenci\u00f3n de queratinocitos y fibroblastos de alta capacidad regenerativa\u00a0 a partir de segmentos de piel y su posterior cultivos para aplicaci\u00f3n cl\u00ednica, han potenciado las expectativas de su utilizaci\u00f3n y desarrollo de m\u00e9todos directos e indirectos de terapias celulares, como alternativa importante en el tratamiento y regeneraci\u00f3n de\u00a0 piel en enfermedades dermatol\u00f3gicas como por ej. epiderm\u00f3lisis ampollar, al igual que en lesiones de la piel como aquellas generadas por quemaduras. 3,4,5<\/sup><\/strong><\/p>\n

En a\u00f1os recientes han sido evidentes los progresos en la investigaci\u00f3n sobre c\u00e9lulas madres, elementos fundamentales a partir de los cuales pueden diferenciarse diversos tipos de c\u00e9lulas de un organismo. La potencial transformaci\u00f3n gen\u00e9tica de dichas c\u00e9lulas mediante metodolog\u00edas moleculares, como la inserci\u00f3n de informaci\u00f3n gen\u00e9tica a trav\u00e9s de virus o la edici\u00f3n de su material gen\u00e9tico entre otras, ha generado gran inter\u00e9s en la utilidad de c\u00e9lulas madres transg\u00e9nicas en posibles terapias gen\u00e9ticas regenerativas. Un excelente ejemplo de ello lo constituye la regeneraci\u00f3n de la epidermis de un ni\u00f1o de 7 a\u00f1os con epiderm\u00f3lisis ampollar juntural o de uni\u00f3n\u00a0 (EBJ siglas en ingl\u00e9s) producto de mutaci\u00f3n en el gen\u00a0LAMB3<\/em>\u00a0de la laminina-332.\u00a0 Biopsias del paciente fueron utilizadas para establecer cultivos primarios de queratinocitos, los cuales a su vez fueron utilizados para introducir, mediante t\u00e9cnicas de biolog\u00eda molecular, un vector retroviral portador del gen normal\u00a0LAMB3<\/em>. Estas c\u00e9lulas transg\u00e9nicas fueron capaces de incorporar el DNA vector a su genoma y expresar de forma normal el gen en cuesti\u00f3n. L\u00e1minas de cultivo de estos queratinocitos transg\u00e9nicos fueron utilizados como injertos, para cubrir en una extensi\u00f3n de 80%, la superficie del cuerpo del ni\u00f1o, demostr\u00e1ndose luego de un per\u00edodo de 21 meses la regeneraci\u00f3n de la epidermis del ni\u00f1o y su adherencia a la dermis, al igual que la expresi\u00f3n de laminina normal.2<\/sup><\/strong><\/p>\n

De igual forma, la edici\u00f3n gen\u00e9tica mediante el sistema CRISPR\/Cas9 del gen\u00a0COL7A1<\/em>, cuya expresi\u00f3n es an\u00f3mala para el col\u00e1geno tipo VII en pacientes con epiderm\u00f3lisis ampollar distr\u00f3fica recesiva, ha sido utilizada para corregir tal deficiencia en queratinocitos obtenidos de biopsias de piel de estos pacientes. El trasplante de estos queratinocitos corregidos en un modelo murino mostr\u00f3 reversi\u00f3n al fenotipo normal en comparaci\u00f3n a los no corregidos, con una localizaci\u00f3n normal del col\u00e1geno.2<\/sup><\/strong><\/p>\n

Tal como se ha se\u00f1alado, un paso importante en la reparaci\u00f3n de la piel da\u00f1ada es la migraci\u00f3n de los queratinocitos de la epidermis adyacente en la herida para promover regeneraci\u00f3n epitelial o re-epitelizaci\u00f3n; sin embargo, este proceso es ineficiente en da\u00f1os que generan\u00a0 \u00falceras cut\u00e1neas grandes. Avances en la tecnolog\u00eda de reprogramaci\u00f3n celular ha creado nuevas expectativas en la medicina regenerativa; la misma consiste en una reprogramaci\u00f3n de genes y factores biol\u00f3gicos activos, como factores de transcripci\u00f3n y micro RNA\u00a0 que se activan durante el desarrollo de c\u00e9lulas som\u00e1ticas y est\u00e1n relacionados con la epigen\u00e9tica de la c\u00e9lula.6<\/sup><\/strong><\/p>\n

En un trabajo reciente al comparar\u00a0 los perfiles de expresi\u00f3n g\u00e9nica de queratinocitos humanos y de c\u00e9lulas mesenquimales (fibroblastos d\u00e9rmicos humanos, hDF) reprogramadas, que se ha determinado su participaci\u00f3n en la curaci\u00f3n de heridas, se identificaron 55 factores de transcripci\u00f3n y 31 microRNAs que est\u00e1n potencialmente involucrados en la especificaci\u00f3n de queratinocitos. En un an\u00e1lisis funcional posterior, luego de probar la combinaci\u00f3n de distintos de estos factores de transcripci\u00f3n, los autores concluyeron que \u00fanicamente la combinaci\u00f3n de solo 28 de ellos produc\u00eda in vitro c\u00e9lulas parecidas a queratinocitos. El cultivo de estas c\u00e9lulas fue capaz de generar epitelio estratificado. Establecido la funcionabilidad de la combinaci\u00f3n optima de los factores de reprogramaci\u00f3n, se demostr\u00f3 que la reprogramaci\u00f3n in vivo de las c\u00e9lulas progenitoras epid\u00e9rmicas residentes en ulceras producidas en ratones generaban nuevas c\u00e9lulas epiteliales, que promovieron la r\u00e1pida y eficiente epitelizaci\u00f3n de novo de la superficie de las \u00falcera; falta por determinar su efectividad en pruebas cl\u00ednicas.7<\/sup><\/strong><\/p>\n

Una de las lesiones m\u00e1s traum\u00e1ticas sobre la piel son las quemaduras, las cuales producen la destrucci\u00f3n de la estructura de la piel y entre otras cosas, la perdida de las poblaciones celulares que son vitales para el proceso regenerativo de la misma y la recuperaci\u00f3n de la estructura y funciones importantes de este \u00f3rgano. El tratamiento de tales lesiones es a trav\u00e9s de injertos de piel aut\u00f3loga, cuya efectividad no siempre es totalmente efectiva y est\u00e1 limitado por los donantes de piel. Las terapias celulares han surgido como alternativas para el tratamiento y cicatrizaci\u00f3n de heridas por quemaduras y la regeneraci\u00f3n de la piel. Aunque ha habido un gran progreso al respecto, hace falta un mayor n\u00famero de evidencias cl\u00ednicas a fin de determinar la eficacia y seguridad de estas terapias en el tratamiento de quemaduras.8<\/sup><\/strong><\/p>\n

Como vemos, los programas de expresi\u00f3n g\u00e9nica espec\u00edficos que rigen la formaci\u00f3n de la piel, involucran mecanismos de se\u00f1alizaci\u00f3n-factor de transcripci\u00f3n dependientes y mecanismos epigen\u00e9ticos, al igual que la expresi\u00f3n de peque\u00f1os RNA. Dada la complejidad en la interacci\u00f3n de los diversos eventos regulatorios de redes gen\u00e9ticas y epigen\u00e9ticas, la b\u00fasqueda en la \u00a0comprensi\u00f3n de c\u00f3mo estos mecanismos reguladores funcionan concertadamente para coordinar la expresi\u00f3n de genes espec\u00edficos, es muy importante para la modulaci\u00f3n eficaz de la actividad de c\u00e9lulas madre y su destino, al igual que el entendimiento de la regeneraci\u00f3n de tejido y tratamiento de muchos desordenes de la piel. En la era de la ingenier\u00eda de tejidos, el desarrollo de nuevos enfoques en la regeneraci\u00f3n de \u00f3rganos, y la manipulaci\u00f3n del epigen\u00f3ma mediante su edici\u00f3n con el sistema CRISP\/Cas, es de vital importancia el entendimiento de estos eventos de regulaci\u00f3n en la formaci\u00f3n de la piel a fin de avanzar en el desarrollo y aplicabilidad de eficientes terapias celulares.<\/p>\n

Alexis Mendoza-Le\u00f3n, PhD. <\/strong>Email: <\/strong>amendoza50@gmail.com<\/strong><\/a><\/p>\n

Referencias<\/strong><\/p>\n

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  1. Petrof G et al. 2014. Cell therapy in dermatology. Cold Spring Harb Perspect Med 4:a015156. Doi: 10.1101\/cshperspect.a015156<\/li>\n
  2. Mendoza-Le\u00f3n. 2017. Epiderm\u00f3lisis ampollar \u00a0y la regeneraci\u00f3n de la epidermis mediante terapia gen\u00e9tica. https:\/\/piel-l.org\/blog\/46018<\/a><\/li>\n
  3. Chu G-J et al. 2018. Stem cell therapy on skin: Mechanisms, recent advances and drug reviewing issues. Journal of food and drug analysis 2 6:1 4 e2 0. https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.jfda.2017.10.004<\/a><\/li>\n
  4. Li Z. and Maitz P. 2018. Cell therapy for severe burn wound healing. Burns & Trauma 6:13. https:\/\/doi.org\/10.1186\/s41038-018-0117-0<\/a><\/li>\n
  5. Sisakht MM et al. 2015. Skin Stem Cells in Skin Cell Therapy. J Skin Stem Cell. 2(4):e38698. doi: 10.17795\/jssc38698 \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0<\/strong><\/li>\n
  6. Kwon D. et al. 2016. Reprogramming Enhancers in Somatic Cell Nuclear Transfer, iPSC Technology, and Direct Conversion. Stem Cell Rev and Rep. DOI 10.1007\/s12015-016-9697-x<\/li>\n
  7. Kurita M et al. 2018. In vivo reprogramming of wound-resident cells generates skin epithelial tissue. Stem Cell Rev and Rep. https:\/\/doi.org\/10.1038\/s41586-018-0477-4<\/a><\/li>\n
  8. Li Z. and Maitz P. 2018. Cell therapy for severe burn wound healing. Burns & Trauma 6:13. https:\/\/doi.org\/10.1186\/s41038-018-0117-0<\/a><\/li>\n<\/ol>\n

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    Avances en medicina regenerativa al igual que estudios en c\u00e9lulas madres y su aplicabilidad en la terapia celular, as\u00ed como la obtenci\u00f3n de queratinocitos y fibroblastos de alta capacidad regenerativa\u00a0 a partir de segmentos de piel y su posterior cultivos para aplicaci\u00f3n cl\u00ednica<\/p>\n","protected":false},"author":57,"featured_media":46819,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[446],"tags":[],"class_list":["post-46817","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","","category-ventana-molecular"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/46817","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/users\/57"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=46817"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/46817\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media\/46819"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=46817"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=46817"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=46817"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}