{"id":48122,"date":"2020-04-17T13:45:03","date_gmt":"2020-04-17T18:15:03","guid":{"rendered":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=48122"},"modified":"2020-04-18T13:51:24","modified_gmt":"2020-04-18T18:21:24","slug":"antimalaricos-viejas-drogas-con-multiples-potencialidades-terapeuticas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/48122","title":{"rendered":"Antimal\u00e1ricos: viejas drogas con m\u00faltiples potencialidades terap\u00e9uticas"},"content":{"rendered":"

\"\"<\/a><\/h2>\n

Revisi\u00f3n<\/strong><\/h2>\n

Antimal\u00e1ricos: viejas drogas con m\u00faltiples potencialidades terap\u00e9uticas<\/strong><\/h2>\n

Ilich Vanessa Gonz\u00e1lez Monta\u00f1o,\u00a0 J<\/strong>ennifer Fr\u00edas M\u00e9ndez, N<\/strong>ieves Gonz\u00e1lez, <\/strong>Ricardo P\u00e9rez Alfonzo<\/strong><\/h3>\n

Consulta de Lupus Eritematoso y otras Colagenopat\u00edas. Posttgrado de Dermatolog\u00eda y Sifilograf\u00eda. Servicio Aut\u00f3nomo Instituto de Biomedicina \u00abDr. Jacinto Convit\u00bb, Hospital Vargas Caracas,\u00a0Universidad Central de Venezuela.<\/p>\n

Los f\u00e1rmacos antipal\u00fadicos AP o antimal\u00e1ricos son hist\u00f3ricamente de utilidad comprobada en el tratamiento en la mayor\u00eda de las \u201cfiebres pal\u00fadicas\u201d,\u00a0 constituyendo\u00a0 adem\u00e1s una piedra angular en el\u00a0 tratamiento \u00a0sist\u00e9mico en el Lupus Eritematoso LE y otras enfermedades autoinmunes por su demostrada acci\u00f3n\u00a0\u00a0 inmunomoduladora, antinflamatoria\u00a0 y ahorradora de esteroides.<\/p>\n

Historia <\/strong><\/h3>\n

En el siglo XVII, la condesa de Chinchon, esposa del Virrey del Per\u00fa, al enfermar de malaria, fue tratada con polvos de la corteza del quino, \u00e1rbol de la quina, \u00a0que crec\u00eda en zonas subtropical\u00a0 en el actual Ecuador, utilizada por los indios desde la antig\u00fcedad. La condesa san\u00f3 \u201cmilagrosamente\u201d y en agradecimiento extendi\u00f3 el remedio a todos los enfermos d\u00e1ndolo a conocer en Espa\u00f1a y en el resto de Europa. El bot\u00e1nico sueco Linneo clasific\u00f3 a este grupo de plantas con el g\u00e9nero de Chinchonaceas<\/em>. Los antimal\u00e1ricos o \u00a0AP fueron empleados por primera vez como tratamiento de una enfermedad autoinmune en 1894, cuando Payne m\u00e9dico ingl\u00e9s utiliz\u00f3 con \u00e9xito la quinina para tratar a un paciente con lupus cut\u00e1neo.1<\/sup> Posteriormente, se describieron nuevos \u00e9xitos con la quinina en el lupus cut\u00e1neo y en 1930 se sintetiz\u00f3 el primer AP en Alemania con el nombre de quinacrina. M\u00e1s tarde, en Estados Unidos, este mismo f\u00e1rmaco se denomin\u00f3 atabrina. En la II Guerra Mundial, 4 millones de soldados aliados tomaron este medicamento durante 3 a\u00f1os, para prevenir la malaria en el Pac\u00edfico y en el norte de \u00c1frica, mostrando al mismo tiempo en algunos pacientes sus propiedades farmacol\u00f3gicas antinflamatorias y su utilidad en pacientes con artritis y lupus. Page en 1951, destac\u00f3 el relevante papel que desempe\u00f1aban los AP en el tratamiento del LE. 1-4<\/sup><\/p>\n

En 1943 se logra la s\u00edntesis de un derivado, el fosfato de cloroquina (CQ) y en 1955 se sintetiza el sulfato de hidroxicloroquina (HCQ). 1-4<\/sup><\/p>\n

Es bien conocida la potencialidad oculot\u00f3xica de los AP, siendo \u00e9sta mayor para la CQ que para su derivado la HCQ. Consider\u00e1ndose igualmente m\u00e1s efectiva en el tratamiento de laspatolog\u00edas dermo-reumatol\u00f3gicas.<\/p>\n

Propiedades farmacol\u00f3gicas <\/strong><\/h3>\n

La HCQ derivado de la 4-aminoquinolina\u00ad similar a la CQ, tiene acci\u00f3n antimal\u00e1rica e inmunomoduladora, siendo de uso frecuente en lupus eritematoso, artritis reumatoide y otras colagenopat\u00edas. 3-4<\/sup><\/p>\n

Mecanismo de acci\u00f3n inmunomodulador<\/strong><\/h3>\n

Aunque todav\u00eda no se conocen con exactitud \u00a0los mecanismos de acci\u00f3n de los AP, se ha propuesto que su principal v\u00eda de acci\u00f3n \u00a0ser\u00eda interferir con el procesamiento de los ant\u00edgenos por el sistema monoc\u00edtico-macrof\u00e1gico y su presentaci\u00f3n a los linfocitos T ayudadores CD4+. Este efecto podr\u00eda residir en la capacidad que tienen los AP para aumentar el pH de los lisosomas estabilizando su membrana, alterando la degradaci\u00f3n de los ant\u00edgenos y entorpeciendo la uni\u00f3n de \u00e9stos a las cadenas ? y \u00df de las mol\u00e9culas del sistema principal de histocompatibilidad (HLA) clase II. 3-5 <\/sup><\/p>\n

Asimismo, los AP podr\u00edan inhibir la producci\u00f3n de algunas citocinas (IL-1, 2 y 6, TNF-?) y del C3<\/sub>\u00a0del complemento, y dificultar con ello la quimiotaxis y la fagocitosis de los macr\u00f3fagos y los neutr\u00f3filos, frenar la actividad\u00a0natural killer<\/em>, bloquear la respuesta mediada por los anticuerpos, disminuyendo la formaci\u00f3n de complejos ant\u00edgeno-anticuerpo.3-5<\/sup><\/p>\n

Los AP poseen un efecto antiinflamatorio, al inhibir la fosfolipasa A2<\/sub>\u00a0y C, reduciendo la formaci\u00f3n de \u00e1cido araquid\u00f3nico, precursor de las prostaglandinas y de los leucotrienos.3-5<\/sup><\/p>\n

Acci\u00f3n cut\u00e1nea <\/strong><\/h3>\n

Se desconoce el mecanismo exacto por el que los AP tiene funci\u00f3n dermoprotectora, sin embargo, \u00e9sta probablemente es mediada por su acci\u00f3n antiinflamatoria-inmunorreguladora y fotoprotectora.\u00a0 Bloquean la reacci\u00f3n inflamatoria cut\u00e1nea que puede desencadenar la luz solar al frenar la respuesta antig\u00e9nica sobre\u00a0 los queratinocitos, induciendo peroxidaci\u00f3n, apoptosis y exposici\u00f3n del ADN. 3-4<\/sup><\/p>\n

La afinidad de las 4-aminoquinoleinas a la melanina hace que los AP tengan un importante papel en la mejor\u00eda de las lesiones cut\u00e1nea del LE, con una eficacia entre el 50-90%. Adem\u00e1s, se ha demostrado su utilidad en otras enfermedades dermatol\u00f3gicas como la porfiria cut\u00e1nea tard\u00eda, el eritema polimorfo fotolum\u00ednico y otras dermatosis. 3-4<\/sup><\/p>\n

Acci\u00f3n fotoprotectora<\/strong><\/h3>\n

Los AP act\u00faan como pantalla contra ciertas longitudes de onda solares, disminuyendo su efecto nocivo en las pieles sensibles. \u00a0Los mismos, inhiben la respuesta inflamatoria que se desencadena tras la exposici\u00f3n solar de los queratinocitos, inducida por la apoptosis y la consiguiente exposici\u00f3n de los ant\u00edgenos. Adem\u00e1s, potencian un mecanismo natural de fotoprotecci\u00f3n de la epidermis, ante el est\u00edmulo de los rayos UVB, induciendo la transcripci\u00f3n del gen c-jun a trav\u00e9s del est\u00edmulo de la luciferasa. 3-4<\/sup><\/p>\n

Es conocido, que en algunos pacientes con LE la exposici\u00f3n a la luz ultravioleta puede producir activaci\u00f3n de la enfermedad. Se ha demostrado que la \u00a0HCQ tiene un significativo efecto fotoprotector. Por ello, algunos autores proponen aumentar la dosis de AP durante el verano, con objeto de mantener controladas las manifestaciones cut\u00e1neas asociadas a fotosensibilidad. 6<\/sup><\/p>\n

Acci\u00f3n hipolipemiante <\/strong><\/h3>\n

Los AP act\u00faan reduciendo los l\u00edpidos en sangre de las siguientes formas: atrapamiento intralisos\u00f3mico de lipoprote\u00ednas, reducci\u00f3n de lipoprote\u00ednas aterog\u00e9nicas, lo cual disminuye la prote\u00f3lisis de los receptores de membrana en los fibroblastos para las lipoprote\u00ednas de baja densidad (LDL) y las de alta densidad (HDL), con lo que aumenta su actividad. Tambi\u00e9n inhiben la hidr\u00f3lisis de los \u00e9steres de colesterol internalizado en los lisosomas y disminuyen la s\u00edntesis hep\u00e1tica del colesterol.\u00a0 Todos estos efectos se traducen como la reducci\u00f3n de los niveles de colesterol total, LDL, VLDL y triglic\u00e9rido 3-4<\/sup><\/p>\n

Acci\u00f3n hipoglucemiante<\/strong><\/h3>\n

Han sido reportadas hipoglicemias sintom\u00e1ticas incluso graves en pacientes con uso de HCQ, desconoci\u00e9ndose la incidencia de este efecto, sin embargo si es cierto la evidente disminuci\u00f3n del riesgo de diabetes mellitus en estos pacientes. El efecto hipoglicemiante es consecuencia de un aumento de los valores de insulina en sangre por una disminuci\u00f3n de la degradaci\u00f3n de la insulina en el aparato de Golgi y aumento de los receptores perif\u00e9ricos para la insulina, incrementando as\u00ed su actividad, promoviendo la incorporaci\u00f3n tisular de la insulina.3-4<\/sup><\/p>\n

Petri et al, en su estudio en pacientes con\u00a0 LES, observ\u00f3 que los pacientes que tomaban HCQ ten\u00edan una disminuci\u00f3n de la glicemia de un 5% en sus niveles basales, este efecto hipoglucemiante persiste incluso con el uso de coticoesteroides sist\u00e9micos. 7<\/sup><\/p>\n

En nuestra experiencia cl\u00ednica no hemos evidenciado trastornos en el metabolismo gluc\u00eddico en los pacientes con LE y otras patolog\u00edas del tejido conectivo, tratados con AP.<\/p>\n

\u00a0<\/strong>Acci\u00f3n anti-tromb\u00f3tica <\/strong><\/h3>\n

Este efecto est\u00e1 dado por la inhibici\u00f3n\u00a0 de la producci\u00f3n de tromboxano A2 por inactivaci\u00f3n de la fosfolipasa A2 y de las prostaglandinas en las membranas plaquetarias.3-4<\/sup><\/p>\n

Esta acci\u00f3n es de gran utilidad cuando se requiere asociar, en formas resistentes de LE cut\u00e1neo, talidomida (con efecto pro-tromb\u00f3tico) al tratamiento con AP.8-10<\/sup><\/p>\n

Ha sido reportado, al usar HCQ, un efecto trombo-protector hasta de un 68%.8-10<\/sup><\/p>\n

Seguridad gestacional<\/strong><\/h3>\n

Costedoat et al. no evidenciaron, en 133 embarazadas con LE sist\u00e9mico en tratamiento con HCQ, diferencias significativa en ECG \u00a0y malformaciones fetales.11<\/sup><\/p>\n

Igualmente no hay evidencia de ototoxicidad con el uso de HCQ en embarazadas, incluso usados durante el 1er trimestre.12<\/sup><\/p>\n

Propiedades farmacocin\u00e9ticas<\/h2>\n

Su \u00a0absorci\u00f3n \u00a0es r\u00e1pida y no se modifica con la ingesti\u00f3n de los alimentos. Su uni\u00f3n a las prote\u00ednas plasm\u00e1ticas es alta, pero posee buena biodisponibilidad. Las concentraciones m\u00e1ximas en sangre se alcanzan en pocas horas (2-8 h) tras su ingesti\u00f3n, pero tardan 6 meses en llegar a una concentraci\u00f3n estable en plasma tras una administraci\u00f3n continuada. La vida media es larga (50 \u00b1 16 d\u00edas, se acumulan en m\u00faltiples \u00f3rganos (h\u00edgado, bazo, ri\u00f1\u00f3n y pulm\u00f3n) y en los tejidos ricos en melanina (piel, iris, coroides, retina), cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. Aunque una parte del catabolismo se realiza en el h\u00edgado (15-30%), la mayor parte (50%) se produce en el ri\u00f1\u00f3n, por lo que en los casos de insuficiencia renal grave las dosis de AP se deben ajustar. 3-5<\/sup><\/p>\n

Sufre metabolismo hep\u00e1tico que da lugar al metabolito desetilhidroxicloroquina.<\/p>\n

Tiene una vida media prolongada (32-50 d\u00edas) debido a que se acumula en tejidos (especialmente en los que contienen melanina) y puede tardar meses e incluso a\u00f1os en eliminarse tras la interrupci\u00f3n del tratamiento. La mayor parte de la dosis (hasta un 60%) se elimina por la orina, un 23-25% de forma inalterada. La eliminaci\u00f3n urinaria podr\u00eda incrementarse si se acidifica la orina. Tambi\u00e9n se elimina a trav\u00e9s de la bilis. 3-5<\/sup><\/p>\n

\u00a0<\/strong>Uso de los AP en LE <\/strong><\/h3>\n

Los AP son parte de la primera l\u00ednea en el tratamiento sist\u00e9mico de LE, aprovechando su efecto antinflamatorio, inmunomodulador y fotoprotector, entre otros. Cumplen, adem\u00e1s, un papel fundamental como ahorrador esteroideo. Usualmente, en formas extensas y severas cut\u00e1neas de LE iniciamos corticosteroides sist\u00e9micos, por su efecto r\u00e1pido antinflamatorio, \u00a0en conjunto con HCQ por un 30 a 45 d\u00edas, con reducci\u00f3n progresiva del esteroide mientras los antimal\u00e1ricos alcanzan concentraciones en plasma para ejercer efecto terap\u00e9uticos. Como ya se plante\u00f3 el tiempo de latencia terap\u00e9utica en los pacientes con LE puede ser de 4 a 6 semanas.<\/p>\n

La HCQ debe ser usado a dosis m\u00e1xima de 5 mg\/kg\/d (200- 400 mg\/d). Siempre que no se exceda la dosis recomendada, se reporta una baja incidencia de toxicidad ocular pero menor eficacia que la CQ 4 mg\/kg\/d (250 \u2013 500 mg\/d) con mayor toxicidad ocular. En casos de insuficiencia renal la dosis ameritar\u00e1 ser ajustada seg\u00fan clearance renal y consultada con el nefr\u00f3logo. 13-15<\/sup><\/p>\n

En ni\u00f1os HCQ debe ajustarse a dosis de 1mg\/Kg\/d.<\/p>\n

La quinacrina\u00a0 (100 mg\/d) es recomendada por periodos cortos de tiempo de 4 a 6 semanas.<\/p>\n

Para un perfil de seguridad apropiado es fundamental no exceder las dosis recomendadas.<\/p>\n

La determinaci\u00f3n de bajas concentraciones sangu\u00edneas de HCQ en pacientes con LES posee un valor predictivo en las exacerbaciones y actividad, quiz\u00e1s en muchos casos debido a una baja adherencia al tratamiento.<\/p>\n

El uso de AP de forma continua por tiempo prolongado, m\u00e1s de 6 meses, disminuy\u00f3 la mortalidad (38%) en pacientes con LES. 13-15<\/sup><\/p>\n

Existen m\u00faltiples estudios que apoyan el uso, incluso precoz, de HCQ, en los pacientes con LES. Pacientes con LE cut\u00e1neo cr\u00f3nico LECC, sin criterios de LES, tratados con HCQ presentar\u00e1n un mayor tiempo en desarrollar formas sist\u00e9micas Igualmente pacientes tratados con HCQ y corticosteroides sist\u00e9micos, su tiempo para desarrollar LES ser\u00e1 m\u00e1s prolongado. Los pacientes con LECC tratados con HCQ presentar\u00e1n menor concentraci\u00f3n de Auto Ac. El uso precoz de HCQ en pacientes con LECC, previene desarrollo de auto Ac y de LES.16 <\/sup><\/p>\n

Existe suficiente evidencia que los AP son seguros y eficaces en ni\u00f1os y\u00a0 adultos, incluso en embarazo, en el tratamiento del LECC y LES, disminuyendo a \u00a0largo plazo \u00a0el riesgo actividad del LES hasta en un 57%, y aumentando la \u00a0sobrevida a largo plazo. 18-20<\/sup><\/p>\n

Los AP poseen una evidencia moderada reduciendo riesgo, da\u00f1o org\u00e1nico irreversible, la p\u00e9rdida de masa \u00f3sea, el riesgo de trombosis y una evidencia leve a moderada en disminuir l\u00edpidos y en la prevenci\u00f3n de la ateroesclerosis. 18-20<\/sup><\/p>\n

Igualmente poseen indicaci\u00f3n antitromb\u00f3tica en pacientes con s\u00edndrome antifosfol\u00edpido primario o secundario a LES. 18-20<\/sup><\/p>\n

Dosificaci\u00f3n de AP en LE<\/h2>\n

Dosis de inicio recomendada para HCQ es de 400 mg (6,5 mg\/kg\/d\u00eda) en una sola dosis diaria o fraccionada en dos tomas. El efecto terap\u00e9utico suele comenzar aproximadamente a las 2-3 semanas y alcanza el pico m\u00e1ximo de eficacia a los 6 meses. 3-5<\/sup><\/p>\n

Una vez alcanzado el efecto terap\u00e9utico deseado y con objeto de minimizar la aparici\u00f3n de efectos adversos, debe reducirse la dosis progresivamente (cada 3-6 meses), hasta alcanzar la m\u00ednima necesaria para mantener la enfermedad bajo control. Lograda esta situaci\u00f3n, el tratamiento puede prolongarse indefinidamente, mientras no aparezcan signos de toxicidad. 3-5\u00a0\u00a0 <\/sup><\/p>\n

Un 50% de los pacientes con LE son refractarios al tratamiento con HCQ, no mejorando del eritema, descamaci\u00f3n o alopecia. 18-20<\/sup><\/p>\n

Las pacientes femeninas mayores de 42 a\u00f1os y aquellos con LECC extensos o con LES concomitante o fumadores, poseen factores de riesgo para una pobre respuesta al uso de AP. En estos pacientes podr\u00eda ser usado otro AP o usar en conjunto OHCQ y quinacrina a dosis inferiores a las habituales o d\u00edas alternos o a\u00f1adir talidomida al AP inicial. Esta sinergia permite, en algunas ocasiones, evitar o reducir el uso de corticoides u otros f\u00e1rmacos inmunosupresores para el control de la enfermedad. 3-5<\/sup><\/p>\n

\u00a0<\/sup>Otra opci\u00f3n es el a\u00f1adir dapsona u otro inmunosupresor como metotrexate, belimumab, mofetil micofenolato o azatioprina. 18-20<\/sup><\/p>\n

Tabaco y AP <\/strong><\/h3>\n

El tabaco altera el metabolismo de los AP, reduciendo su eficacia. Es bien conocido que el tabaco es inductor del CYP450. Se ha postulado que disminuye su absorci\u00f3n, interfiere bloqueando su acumulaci\u00f3n en los lisosomas, y adem\u00e1s se aumenta su eliminaci\u00f3n metab\u00f3lica, lo que sugiere que puede disminuir el efecto de la HCQ.21-23<\/sup><\/p>\n

Sin embargo, estudios m\u00e1s recientes contradicen ese planteamiento y plantean que el tabaquismo no posee relevancia en la respuesta terap\u00e9utica de la HCQ en pacientes con LE. 24-27<\/sup><\/p>\n

Los AP mejoran LECC en m\u00e1s de la mitad de los pacientes tratados \u00a0<\/em>independiente del estatus del fumador. El mayor determ\u00ednante de la \u00a0respuesta parecieran ser la severidad del LE. As\u00ed, LECC m\u00e1s extensos o LECC pacientes con LES, responden menos a los AP. 24-27<\/sup><\/p>\n

Independiente de estos datos , fumadores y no fumadores poseen gran mejor\u00eda con el tratamiento con AP. 24-27<\/sup><\/p>\n

Lo que s\u00ed es innegable, es que los fumadores con LE poseen peor enfermedad y calidad vida, y requieren tratamientos combinados.24-27<\/sup><\/p>\n

HCQ en sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosa <\/strong><\/h3>\n

Los AP han sido usados desde 1953 con relativo \u00e9xito, consider\u00e1ndose f\u00e1rmacos de segunda l\u00ednea, en la sarcoidosis renal, la sarcoidosis cut\u00e1nea, la neurosarcoidosis y la hipercalcemia relacionada con sarcoidosis, en combinaci\u00f3n con los corticosteroides.28<\/sup><\/p>\n

Se ha documentado la eficacia de los AP para disminuir los niveles de calcitriol y calciuria en pacientes hipercalc\u00e9micos con sarcoidosis. Los AP inhiben la producci\u00f3n de calcitriol por parte de los macr\u00f3fagos a trav\u00e9s de un mecanismo desconocido.29<\/sup><\/p>\n

Barre P. et al. describieron, en\u00a0 un paciente con sarcoidosis, hemodi\u00e1lisis e hipercalcemia respuesta favorable al uso de HCQ durante un periodo de 24 semanas. 30<\/sup><\/p>\n

Los autores poseen amplia experiencia, personal, en el uso de HCQ en pacientes con granulomas por cuerpo extra\u00f1o por materiales de relleno (biopol\u00edmeros), usados con fines cosm\u00e9ticos.<\/p>\n

\u00a0<\/strong>Efectos adversos EA AP<\/strong><\/h3>\n

M\u00faltiples EA han sido reportados, entre los que destacan:<\/p>\n

Gastrointestinales: anorexia, p\u00e9rdida de peso, dolor abdominal, pirosis, n\u00e1useas, v\u00f3mitos (10\u201320%)<\/p>\n

Sistema nervioso central: convulsiones, insomnio, psicosis, hiperexcitabilidad, confusi\u00f3n mental, tinnitus, v\u00e9rtigo, cefaleas, hipoacusia.<\/p>\n

Neuromuscular: neuro-miopat\u00eda, reacci\u00f3n miast\u00e9nica.<\/p>\n

Card\u00edacos: bloqueos de conducci\u00f3n, cardiomiopat\u00eda restrictiva, insuficiencia card\u00edaca, prolongaci\u00f3n del intervalo QT.<\/p>\n

Oculares: defectos de acomodaci\u00f3n, dep\u00f3sitos corneales, retinopat\u00eda<\/p>\n

Hematol\u00f3gicos: hem\u00f3lisis por defecto de la enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, sobretodo en pacientes con disminuci\u00f3n del aclaramiento renal Siempre debe determinarse G6PD previo. 3-5<\/sup><\/p>\n

Los EAs cut\u00e1neos son frecuentes, report\u00e1ndose hasta un 76%, destacan por su frecuencia la xerosis, el prurito y la pigmentaci\u00f3n cut\u00e1nea en \u00e1reas expuestas y no expuestas. La pigmentaci\u00f3n mucosa sobretodo bucal (paladar duro) se ha considerado como un marcador de mayor riesgo de retinopat\u00eda.20<\/sup><\/p>\n

Menos frecuentemente pueden presentarse, alopecia, prurito, exantema: exfoliativo, maculopapular, urticarial, liquenoide (10%), despigmentaci\u00f3n pelo a altas dosis, y reacciones al\u00e9rgicas (4.8%), m\u00e1s frecuentes en pacientes\u00a0 con dermatomiositis que en LE 20,31<\/sup><\/p>\n

Asociaci\u00f3n pigmentaci\u00f3n mucosa bucal con AP y toxicidad retiniana <\/strong><\/h3>\n

Los AP puede producir pigmentaci\u00f3n cut\u00e1neo-mucosa, ung\u00fceal y escler\u00f3tica, manifestadas principalmente como m\u00e1culas en antebrazos y pre-tibiales bilaterales de color gris azulado, bandas azul-oscuras en las u\u00f1as y m\u00e1culas pigmentadas en el paladar. Esto se explica por la gran avidez de los AP por las c\u00e9lulas que contienen melanina en piel, mucosas y retina, donde su concentraci\u00f3n puede ser de 20.000 a 200.000 veces superior a la plasm\u00e1tica, pudiendo permanecer en la piel hasta 6 a 7 meses, tras el cese de su uso. Esta gran afinidad se traduce por la formaci\u00f3n en el tejido conectivo, en especial en los macr\u00f3fagos, de un complejo antipal\u00fadico-melanina. La hiperpigmentaci\u00f3n, sobretodo bucal, se correlaciona con el riesgo de retinopat\u00eda y se reduce, sin desaparecer totalmente, al suspender el tratamiento. 33-34<\/sup><\/p>\n

Retinopat\u00eda por AP<\/strong><\/p>\n

Los AP usados, sin exceder dosis recomendadas, poseen en general un bajo riesgo de toxicidad ocular. La temible maculopat\u00eda en \u00abojo de buey\u00bb puede ocurrir, m\u00e1s frecuente con CQ que con HCQ, pero tard\u00edamente, en pacientes seleccionados. La Academia Americana de Oftalmolog\u00eda AAO establece las siguientes recomendaciones sobre la detecci\u00f3n de retinopat\u00eda por CQ e HCQ.34-35<\/sup><\/p>\n

Patr\u00f3n de retinopat\u00eda:<\/strong><\/p>\n

Aunque el lugar del da\u00f1o t\u00f3xico es parafoveal en muchos pacientes, en los asi\u00e1ticos a menudo, muestran un patr\u00f3n\u00a0 de da\u00f1o extramacular.\u00a035<\/sup><\/p>\n

Riesgo de toxicidad:<\/strong><\/p>\n

El riesgo de toxicidad depende de la dosis diaria y la duraci\u00f3n del uso.\u00a0A las dosis recomendadas, (uso diario m\u00e1ximo de HCQ de ?5.0 mg \/ kg de peso real, CQ de ?2.3 mg \/ kg de peso real), el riesgo de toxicidad hasta 5 a\u00f1os es inferior al 1% y hasta 10 a\u00f1os es inferior al 2%, pero aumenta a casi el 20% despu\u00e9s de 20 a\u00f1os de uso continuo.\u00a0Sin embargo, incluso despu\u00e9s de 20 a\u00f1os, un paciente sin toxicidad tiene solo un 4% de riesgo de conversi\u00f3n en el a\u00f1o siguiente. 34-35<\/sup><\/p>\n

Factores de riesgo:<\/strong><\/h2>\n

\u00a0<\/strong>Factores mayores:<\/strong><\/p>\n

Las dosis altas y la larga duraci\u00f3n, en el uso de AP, son los riesgos m\u00e1s importantes.\u00a0Otros factores que potencian la toxicidad oftalmol\u00f3gica son, enfermedad renal\u00a0 asociada, uso concomitante de tamoxifeno, imipramina, amiodarona y enfermedad retiniana y macular<\/strong> subyacente, aunque no hay datos espec\u00edficos para confirmarlo.\u00a035<\/sup><\/p>\n

Factores menores:<\/h3>\n

No\u00a0 se encontr\u00f3 asociaci\u00f3n significativa entre la edad y el riesgo de toxicidad.\u00a0 No se ha demostrado una asociaci\u00f3n entre la enfermedad hep\u00e1tica y la toxicidad. Se han sugerido que algunos pacientes tienen una predisposici\u00f3n gen\u00e9tica a la toxicidad por HCQ. \u00a0En algunos estudios se evidenci\u00f3 que algunos polimorfismos\u00a0gen\u00e9ticos no pat\u00f3genos pueden ser protectores.\u00a035<\/sup><\/p>\n

\u00a0<\/sup>La AAO plantea un protocolo de seguimiento en los pacientes en tratamiento con AP.<\/p>\n

Programa de cribado<\/strong>:<\/h3>\n

Se debe realizar al inicio del uso de HCQ\u00a0un examen del fondo de ojo, para descartar una maculopat\u00eda preexistente. La evaluaci\u00f3n debe ser\u00a0 anual en pacientes con factores de riesgo mayores,\u00a0 despu\u00e9s de 5 a\u00f1os para pacientes con dosis aceptables y sin factores de riesgo importantes. 35<\/sup><\/p>\n

\u00a0<\/sup>Pruebas de cribado<\/strong>:<\/h3>\n

En aquellos pacientes que requieran tratamiento a largo plazo se requerir\u00e1n t\u00e9cnicas diagn\u00f3sticas m\u00e1s sensitivas, tales como, pruebas de detecci\u00f3n primarias, campos visuales automatizados m\u00e1s tomograf\u00eda de coherencia \u00f3ptica de dominio espectral (OCT- SD).\u00a0El electroretinograma multifocal, puede proporcionar una corroboraci\u00f3n objetiva de los campos visuales y la autofluorescencia del fondo de ojo (FAF), puede mostrar da\u00f1os topogr\u00e1ficos.\u00a0Los campos visuales computarizados 10-2 maculares, permiten evaluar capas de receptores, evidenciando los primeros cambios. El cribado moderno debe detectar la retinopat\u00eda mucho antes de que sea visible en el fondo de ojo. 34-35<\/sup><\/p>\n

Toxicidad retiniana:<\/strong><\/h3>\n

La retinopat\u00eda es irreversible y no existe actualmente una terapia efectiva.\u00a0El reconocimiento en una etapa temprana, es importante para prevenir la p\u00e9rdida visual central.\u00a0Sin embargo, los resultados cuestionables de las pruebas deben repetirse o validarse con procedimientos adicionales para evitar el cese innecesario de un medicamento muy \u00fatil. 35<\/sup><\/p>\n

La cl\u00e1sica Rejilla de Amsler: no se recomienda para el seguimiento de estos pacientes. 34<\/sup><\/p>\n

El consejo de uso de lentes oscuros al estar expuesto a las radiaciones solares ser\u00eda de ayuda en disminuir efectos oculares. 33-35<\/sup><\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
\n

Tabla 1<\/strong><\/h3>\n

Factores de riesgo principales para la retinopat\u00eda t\u00f3xica<\/strong><\/h3>\n<\/td>\n<\/tr>\n

Dosis diaria<\/td>\n<\/tr>\n
\u00a0\u00a0\u00a0 HCQ> 5.0 mg \/ kg de peso real<\/td>\n<\/tr>\n
\u00a0\u00a0\u00a0 CQ> 2.3 mg \/ kg de peso real<\/td>\n<\/tr>\n
Duraci\u00f3n de uso > 5 a\u00f1os, sin otros factoresde riesgo<\/td>\n<\/tr>\n
Enfermedad renal Tasa de filtraci\u00f3n glomerular subnormal<\/td>\n<\/tr>\n
Uso concomitante de medicamentos como tamoxifeno<\/td>\n<\/tr>\n
Enfermedad macular previa.<\/p>\n

 <\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Fuente: American Academy of Ophthalmology Statement<\/p>\n

 <\/p>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
\n

Tabla 2\u00a0 <\/strong><\/h3>\n

Frecuencia de detecci\u00f3n<\/strong><\/h3>\n<\/td>\n<\/tr>\n

Evaluaci\u00f3n basal<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
?Examen de fondo de ojo dentro del primer a\u00f1o de uso<\/td>\n<\/tr>\n
?Agregue campos visuales y\u00a0 OCT-SD si hay maculopat\u00eda<\/td>\n<\/tr>\n
Examen anual<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
? Anual en presencia de factores de riesgo<\/p>\n

(dosis diaria HCQ> 5.0 mg \/ kg de peso real, Duraci\u00f3n de uso > 5 a\u00f1os<\/p>\n

Enfermedad renal, Uso concomitante de medicamentos como tamoxifeno o amiodarona o enfermedad macular previa)<\/td>\n<\/tr>\n

 <\/p>\n

Despu\u00e9s de 5 a\u00f1os de uso ( sin factores de riesgo)<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Fuente: Modificado American Academy of Ophthalmology Statement<\/p>\n

\u00a0<\/strong><\/p>\n

Interacciones medicamentosas<\/strong><\/h2>\n

AP y azitromicina<\/strong><\/h3>\n

A\u00fan no se ha establecido claramente el riesgo potencial\u00a0 de prolongaci\u00f3n severa del intervalo QT inducida por la asociaci\u00f3n de los dos medicamentos, pero debe considerarse. 36<\/sup><\/p>\n

Con respecto a la azitromicina, se describen, dentro de su perfil de seguridad, reacciones cardiovasculares raras, entre ellas prolongaci\u00f3n del intervalo QT, trastornos del ritmo card\u00edaco, torsades de pointes<\/em> y taquicardia ventricular polim\u00f3rfica en ausencia de prolongaci\u00f3n del intervalo QT que pueden ser fatales, <\/sup>descritas en el \u00a0Informe de Eventos Adversos de la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de EEUU FDA 38-37<\/sup><\/p>\n

 <\/p>\n

\u00bfPodr\u00edan ser los AP un tratamiento efectivo para la infecci\u00f3n COVID-19?<\/h2>\n

Actualmente bajo la pandemia por COVID-19 que vivimos, se han realizados muchos estudios aleatorizados en busca del tratamiento para combatirla, entre ellos la eficacia de la HCQ, encontr\u00e1ndose buenos resultados en algunos pacientes con mejor\u00eda del cuadro cl\u00ednico. Ahora bien, el modo de acci\u00f3n contra COVID-19 no est\u00e1 establecido, muchos virus ingresan a las c\u00e9lulas hu\u00e9sped a trav\u00e9s de la endocitosis, como resultado de lo cual inicialmente son llevados a un compartimento intracelular que es t\u00edpicamente bastante \u00e1cido. \u00a0La HCQ alterar\u00eda la acidez de este compartimento, lo que puede interferir con la capacidad de los virus para escapar de la c\u00e9lula hu\u00e9sped y comenzar a replicarse. 38-41<\/sup><\/p>\n

Otra hip\u00f3tesis es que pueda alterar la capacidad del virus para unirse al exterior de una c\u00e9lula hu\u00e9sped, con efectos sutiles en una amplia variedad de c\u00e9lulas inmunes, ayudando a estimular la capacidad del cuerpo para combatir COVID-19. 38-41<\/sup><\/p>\n

\u00a0<\/sup>Gautret<\/a> et al demostraron, que la HCQ es eficaz para eliminar el transporte nasofar\u00edngeo viral del SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 de tres a seis d\u00edas.\u00a0Estos resultados son de gran importancia debido a que ha demostrado que la duraci\u00f3n media de la eliminaci\u00f3n del virus en pacientes que padecen COVID-19 en China fue de 20 d\u00edas. 40<\/sup><\/p>\n

\u00a0<\/sup>Se ha demostrado que la HCQ\u00a0 tiene una actividad anti-SARS- COVID-19 \u00a0in vitro<\/em>.\u00a0El perfil de seguridad cl\u00ednica de HCQ es mejor que el de la CQ durante el uso a largo plazo y permite una dosis diaria m\u00e1s alta, con menos interacciones farmacol\u00f3gicas.\u00a040<\/sup><\/p>\n

Los m\u00faltiples esquemas de tratamiento con AP en el tratamiento para la infecci\u00f3n COVID-19 salen del foco de esta revisi\u00f3n.<\/h2>\n

Uso profil\u00e1ctico de AP para COVID -19<\/strong><\/h3>\n

El grupo de trabajo nacional de la India para COVID-19 constituido por el consejo Indio de investigaci\u00f3n m\u00e9dica (ICMR) recomienda:<\/p>\n

HCQ\u00a0como medicamento preventivo para poblaciones de alto riesgo.<\/p>\n

Dosis profil\u00e1ctica de HCQ:<\/p>\n

Primer d\u00eda \u00a0400 mg, segunda dosis de 400 mg despu\u00e9s de 12 horas, seguida de una dosis semanal de 400 mg por\u00a0 6 semanas.42<\/sup><\/p>\n

 <\/p>\n

En nuestro pa\u00eds (Venezuela) el Ministerio Popular para la Salud propuso el siguiente esquema:<\/p>\n

Profilaxis para personas sanas (sin comorbilidad) en contacto directo con pacientes confirmados con COVID-19<\/p>\n

Fosfato de CQ base 150 mgs (oral):<\/p>\n

10 a 25 kg: 75 mg dosis diaria por 6 d\u00edas<\/p>\n

25 a 50 kg: 150 mg dosis diaria por 6 d\u00edas<\/p>\n

M\u00e1s de 50 kg: 300 mg dosis diaria por 6 d\u00edas. 43<\/sup><\/p>\n

 <\/p>\n

El esquema de profilaxis debe ser usado por el personal de salud, sano, que ha estado en contacto directo con pacientes confirmados con COVID-19 \u00a0y no utiliz\u00f3 la debida protecci\u00f3n:<\/p>\n

En este consenso se plantea hacer seguimiento del personal sanitario expuesto, iniciar tratamiento profil\u00e1ctico y al presentar primeros s\u00edntomas de COVID-19, intentar \u00a0diagn\u00f3stico y aislamiento. 43<\/sup><\/p>\n

 <\/p>\n

Tabla 3<\/strong><\/h3>\n

Recomendaciones seguimiento de pacientes dermo-reumatol\u00f3gicos en tratamiento con AP<\/strong><\/h3>\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n\n
AP \/ dosis<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Fecha de inicio, cumplimiento<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Patolog\u00eda oftalmol\u00f3gica pre-existente<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Evaluaci\u00f3n Oftalmol\u00f3gica<\/p>\n

Inicial<\/td>\n

<\/td>\n<\/tr>\n
Edad<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Controles Oftalmol\u00f3gicos ( anual \u00a0en pacientes con riesgos\u00a0 y en pacientes sin riesgos y dosis adecuada a los 5 a\u00f1os )<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Medicamentos asociados<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Cl creatinina<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
S\u00edntomas oftalmol\u00f3gicos (escotomas centellantes, amaurosis fugaz, visi\u00f3n borrosa, diplop\u00eda, p\u00e9rdida de la agudeza visual,\u00a0 visi\u00f3n perif\u00e9rica,\u00a0 de la visi\u00f3n nocturna)<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Evaluaci\u00f3n cardiol\u00f3gica ECG inicial y peri\u00f3dico<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Otros laboratorios CK, LDH<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n
Pigmentaci\u00f3n en mucosa bucal<\/td>\n<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

Fuente: propia<\/p>\n

\u00a0<\/strong>Bibliograf\u00eda <\/strong><\/p>\n