![\"fig2envejecer.jpg\"](\"http:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-content\/uploads\/2007\/08\/fig2envejecer.miniatura.jpg\")
<\/a>Fig. Nº. 2: Envejecimiento en lesiones neopl\u00e1sicas premalignas y malignas tomado del art\u00edculo de Collado M & Serrano M. The power and promise of oncogene-induced senesence markers . Nature Reviews\/ Cancer (1)
En la misma l\u00ednea de investigaci\u00f3n, Serrano M, publica en Mayo de 2007 en el NEJM, en la secci\u00f3n “Clinical Implications of Basic Research”, bajo el t\u00edtulo de “Cancer Regressi\u00f3n by Senescence” (2) interesantes conclusiones basadas en investigaciones propias y de otros autores que trabajan sobre la misma materia-Xue W, et al. (3); Ventura A et al. (4); Martins CP et al. (5); Collado M & Serrano M. (1)- sobre el papel que juega la proteina p53 en \u00e9stas alteraciones que sufre la c\u00e9lula cancer\u00edgena en el proceso de tumorog\u00e9nesis y los efectos del envejecimiento sobre la regresi\u00f3n tumoral.<\/p>\n Pero antes de incursionar suc\u00edntamente en \u00e9stos interesantes trabajos, es importante definir brevemente lo que se conoce por envejecimiento celular, su relaci\u00f3n con la apoptosis y el papel que juega el p53 en los eventos de carcinog\u00e9nesis, especialmente en tumores cut\u00e1neos frecuentes.<\/p>\n
La “senescence” o senectud o envejecimiento celular es un proceso mediante el cual la c\u00e9lula responde ante un “stress”, que supone un freno en la proliferaci\u00f3n celular, pero no necesariamente induce a la c\u00e9lula a la muerte celular programada (Apoptosis), m\u00e1s a\u00fan, \u00e9stas c\u00e9lulas pueden permanecer metab\u00f3licamente activas.<\/p>\n
En la d\u00e9cada de los a\u00f1os 60, las investigaciones de Leonard Hayflick y Paul Moorhead marcaron pauta con el descubrimiento que las c\u00e9lulas humanas derivadas de tejido embri\u00f3nico, se pueden dividir un n\u00famero finito de veces en cultivo. De esos experimentos naci\u00f3 el fen\u00f3meno conocido como l\u00edmite de Hayflick, o fase III del fen\u00f3meno de multiplicaci\u00f3n de las c\u00e9lulas en cultivo, conocida tambi\u00e9n como “envejecimiento replicativo” (ER) o detenci\u00f3n de la divisi\u00f3n celular a un nivel donde la c\u00e9lula puede o no morir.<\/p>\n
Posteriormente en la d\u00e9cada del 90, estos autores trabajaron con fibroblastos y otras c\u00e9lulas donde se ha comprobado el ER como queratinocitos, c\u00e9lulas endoteliales, linfocitos, c\u00e9lulas adrenocorticales, c\u00e9lulas del m\u00fasculo liso vascular, condrocitos, etc. y en muchas especies de animales como ratones, pollos, gal\u00e1pagos, tortugas, demostr\u00e1ndose relaci\u00f3n entre el n\u00famero de c\u00e9lulas que se replican en cultivo y la longevidad de la especie. P.ej. las c\u00e9lulas de las tortugas pueden vivir cerca de cien a\u00f1os, dividi\u00e9ndose alrededor de 110 veces, en tanto que las del rat\u00f3n se dividen 15 veces.<\/p>\n
El p53 es un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 17 entre las bandas 17p12 y la 17p13.8. La mutaci\u00f3n en el gen supresor, denominado por algunos autores “el guardi\u00e1n del genoma” por su desempe\u00f1o fundamental como supresor tumoral, constituye la alteraci\u00f3n g\u00e9nica m\u00e1s frecuente en la mayor\u00eda de neoplasias humanas con deleci\u00f3n en p53, siendo marcadores en procesos tard\u00edos de carcinog\u00e9nesis (6). Por ello es que la funci\u00f3n de p53 inactivada en ciertas neoplasias, puede estar implicada, como se\u00f1alamos antes, en la progresi\u00f3n tumoral, m\u00e1s que en la transformaci\u00f3n maligna. Se ha relacionado a las met\u00e1stasis con la supresi\u00f3n completa de p53.<\/p>\n
Son conocidos los trabajos que destacan el papel del gen p53 en el desarrollo de tumores frecuentes de la piel como el Carcinoma Basocelular (CBC) y el Carcinoma Espinocelular (CEC). (7)<\/p>\n
Las mutaciones del p53 se han demostrado en cerca de la mitad de los CBC -Bolhakov S et al. (8); Rady P et al. (9); Ziegler A et al. (10)- resaltando el papel de la radiaci\u00f3n solar, como mut\u00e1geno, no obstante, otro autores como Gailani MR et al. (11) han encontrado que es muy infrecuente que en el CBC se produzca deleci\u00f3n del p53. Adem\u00e1s \u00e9ste \u00faltimo autor y sus col. analizaron 18 tumores, de los cuales en 11 CBC (61%) se observ\u00f3 p\u00e9rdida de los marcadores del ADN 9q y en 11 (61%), descubrieron mutaciones del p53 y en 7 (39%), se observaron alteraciones de ambos genes.<\/p>\n
En s\u00edntesis en CBC est\u00e1n involucrados dos genes supresores: PTCH, el cual es el hom\u00f3logo humano del gen patched de la Drosofilia (PTC en ratones, gen que identificaron en el S\u00edndrome de Gorlin: S\u00edndrome del Nevus Basocelular, como lo describieron los investigadores Han H et al. (12) y Johnson RL, et al (13).<\/p>\n
Al igual que en el CBC, en el CEC, sucede un mecanismo similar, inducido por la LUV, que da\u00f1a el ADN celular. La inducci\u00f3n de la expresi\u00f3n del gen p53, se produce como consecuencia de las rupturas de las cadenas de ADN. La P53 estimula la expresi\u00f3n de p21 que bloquea la progresi\u00f3n del ciclo celular en G2 al unirse e inhibir las cinasas dependientes de la ciclina (CDK) 2 y 4. La inhibici\u00f3n de la progresi\u00f3n del ciclo celular, permite la reparaci\u00f3n de ADN, antes que se replique en la fase S, para evitar que se mantengan las mutaciones que se han producido. Si el da\u00f1o es severo, se produce Apoptosis.que est\u00e1 mediada por inducci\u00f3n de BAX por el p53. Si el gen p53 se inactiva a causa de la mutaci\u00f3n o deleci\u00f3n, no se producir\u00e1 el bloqueo del ciclo celular, ni apoptosis, como respuesta al da\u00f1o de ADN. gen\u00f3mico, las c\u00e9lulas lesionadas persistir\u00e1n y podr\u00e1n sufrir expansi\u00f3n clonal y por tanto formaci\u00f3n de tumores.<\/p>\n
Serrano sostiene en su reciente art\u00edculo (2), que los c\u00e1nceres en ratones pueden ser eliminados a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n de un gen singular, TP53, el cual contiene la proteina p53. Se piensa que la p53 es razonablemente el m\u00e1s importante sensor de “Stress” que poseen los mam\u00edferos. Bajo circunstancias normales, \u00e9sta proteina es de poca importancia por la rapidez en su degradaci\u00f3n, pero casi cualquier tipo de “stress”, incluyendo da\u00f1o en el ADN y se\u00f1alamiento oncog\u00e9nico, detiene la degradaci\u00f3n de p53 y afecta su activaci\u00f3n.<\/p>\n
Se\u00f1ala el autor que los tumores est\u00e1n en un ambiente altamente estresante que impone fuerte presi\u00f3n para eliminar el sistema protectivo mediado por p53. Casi todos los c\u00e1nceres humanos, tienen alg\u00fan tipo de da\u00f1o en la v\u00eda de p53 (50% tienen mutaciones inactivantes en TP53 o se asocian a alg\u00fan tipo de deleci\u00f3n). Tal vez la mayor sorpresa obtenida en estos tres estudios (3, 4, 5), fue el descubrimiento de envejecimiento como mecanismo de regresi\u00f3n tumoral. En los casos de linfomas inducidos por radiaci\u00f3n, la regresi\u00f3n suced\u00eda r\u00e1pidamente, asociada a abundante apoptosis. En contraste, los hepatocarcinomas y sarcomas, regresaban m\u00e1s lentamente, sin signos de apoptosis.<\/p>\n
Estos hallazgos condujeron a los investigadores a determinar si el p53 conduc\u00eda a envejecimiento tumoral. Como se mencion\u00f3 anteriormente, el envejecimiento, as\u00ed como la apoptosis, son respuestas al “stress”, pero incapaces a inducir a la muerte celular, pero si provocan un freno permanente en la proliferaci\u00f3n celular. El factor de que las c\u00e9lulas envejecidas se encuentren en alta proporci\u00f3n en lesiones pre-malignas (1) (Fig. 2) es consistente con el concepto de que los tumores se encuentran en un ambiente altamente estresante y que el envejecimiento puede constituir un eficiente freno a la progresi\u00f3n tumoral.<\/p>\n
Xue y col (3), en 2007, investigaron las bases histopatol\u00f3gicas de la “regresi\u00f3n tumoral”.Los autores, propusieron que la activaci\u00f3n del p53 induce envejecimiento e involuci\u00f3n tumoral y que resultaba sorprendente, ya que se conceb\u00eda al envejecimiento como un programa citost\u00e1tico. Realmente las c\u00e9lulas transformadas acumularon actividad SA-b galactidasa, marcador del envejecimiento in vitro e in vivo (1), pero subsecuentemente permanec\u00edan detenidas, siguiendo a la reactivaci\u00f3n del p53 “in vitro”, sugiriendo que la regresi\u00f3n tumoral, conforma un proceso aut\u00f3nomo no celular.<\/p>\n
Los autores, describieron microsc\u00f3picamente (3), tumores producidos en diferentes etapas, seguidos de la reactivaci\u00f3n de p53, en los cuales demostraron una reacci\u00f3n inflamatoria progresiva que compromet\u00eda a los leucocitos polimorfonucleares, inicialmente en las regiones peri-tumorales y posteriormente a trav\u00e9s del tumor. Se observ\u00f3 tambi\u00e9n un intenso infiltrado peri-vascular en tumores en regresi\u00f3n, que conduc\u00edan a una eventual pan-vasculitis, caracterizada por vasos esclerosados, hemorragia y eritematofagocitosis. Los an\u00e1lisis morfol\u00f3gicos, con IF y citometr\u00eda de flujo, identificaron los leucocitos infiltrantes como neutr\u00f3filos, macr\u00f3fagos y c\u00e9lulas “natural killer”. Estos hallazgos histopatol\u00f3gicos, soportan un modelo de eventos secuenciales, iniciados por la reactivaci\u00f3n de p53 en los tumores, activaci\u00f3n de una respuesta inflamatoria dram\u00e1tica, seguida por destrucci\u00f3n de las c\u00e9lulas tumorales y neovascularizaci\u00f3n.<\/p>\n
Las c\u00e9lulas envejecidas adquieren un se\u00f1alamiento de expresi\u00f3n gen\u00e9tica que incluye sobreregulaci\u00f3n de citocinas inflamatorias y otros moduladores inmunes.<\/p>\n
En el estudio de Yue y col, se identific\u00f3 un nuevo mecanismo de supresi\u00f3n tumoral que compromete interacciones cooperativas entre un programa de c\u00e9lulas tumorales envejecidas y el sistema inmune innato, demostrando adem\u00e1s la capacidad que tienen las c\u00e9lulas envejecidas de “regresar” in vivo a pesar de la naturaleza citost\u00e1tica del programa de envejecimiento. Si tal “regreso” es un rasgo general del envejecimiento in vivo no est\u00e1 claro, pero cuando est\u00e1 presente, puede reforzar la acci\u00f3n de supresi\u00f3n tumoral del envejecimiento en casos premalignos o aquellos casos siguiendo tratamiento de tumores con terapias que promuevan el envejecimiento o diferenciaci\u00f3n.<\/p>\n
Los resultados de Xue y col. identificaron un escenario en el cual el sistema inmune innato es inducido a atacar coordinadamente a las c\u00e9lulas tumorales presumiblemente a trav\u00e9s de la fagocitosis y muerte citot\u00f3xica directa, facilitando su eliminaci\u00f3n.<\/p>\n
Aunque se ha establecido que la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica inducida por c\u00e9lulas envejecidas del estroma y otros factores, promueven la tumorog\u00e9nesis, las investigaciones de estos autores, ilustran como las c\u00e9lulas inmunes innatas, cuando son dirigidas contra las c\u00e9lulas envejecidas, pueden tener tambi\u00e9n efectos antitumorales.<\/p>\n
Los tres estudios, en los que se ha hecho \u00e9nfasis (3, 4, 5), soportan las investigaciones hechas con drogas dirigidas a activar el p53 e indican que el envejecimiento en adici\u00f3n a la muerte celular, constituyen hechos relevantes en terapias antic\u00e1ncer\u00edgenas.<\/p>\n
Referencias:<\/p>\n
1) Collado M & Serrano M. The power and the promise of oncogene-inducid senescence markers. Nature Reviews Cancer. 2006; 6:472-476<\/p>\n
2) Serrano M. Cancer Regression by Senescence. Clinical Implications of Basic Research. NEJM, 2007 Number 19; 356:1996-1997<\/p>\n
3) Xue W, Zender L, Miething C, et al: Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas. Nature 2007;445:656-660<\/p>\n
4) Ventura A, Kirsch DG, McLaughlin ME, et al. Restoration of p53 function leads to tumour regression in vivo. Nature 2007;455:661-665<\/p>\n
5) Martins CP, Brown-Swigart L, Evan GI. Modeling the therapeutic efficacy of p53 restoration in tumors. Cell 2006; 127:1323-1334<\/p>\n
6) Baker. Supression of human colorectal carcinoma cell growth by wildtype p53. Science 1991 b;249:912-15<\/p>\n
7) Dans M & Fakharzadeh SS. Bases Gen\u00e9ticas del C\u00e1ncer de la Piel (en) C\u00e1ncer de la Piel ( Eds) Rigel DS Friedman RJ, Dzubow LM, Reintgen DS, Bystryn JC, Marks R. Elsevier Espa\u00f1a. SA, G\u00e9nova, 17.3º, 28004 Madrid. Espa\u00f1a, 2006: 15-27<\/p>\n
8) Bolshakov S, Walter CM, Strom SS, et al. p53 mutations in human aggressive and nonaggresive basal and squamous cell carcinoma. Clin Cancer Res 2003; 9:228-234<\/p>\n
9) Rady P, Scinicariello F, Wagner RF Jr, et al. p53 mutations in basal cell carcinomas. Cancer Res 1992 ; 52 :3804-3806<\/p>\n
10) Ziegler A, Leffel DJ, Kunala S, et al. Mutation hotspots due sunlight in the p53 gene of nonmelanoma skin cancers. Proc Natl Acad Sci 1993; 90:4216-4220<\/p>\n
11) Gailani MR, Leffell DJ, Ziegler A, et al. Relationship between sunlight exposure and a key genetic alteration in basal cell carcinoma. J Natl Cancer Inst 1996; 88:349-354<\/p>\n
12) Hahn H, Wicking C, Zaphiropoulous PG, et al.Mutations of the human homolog of Drosophila patched in the nevoid basal cell carcinoma syndrome.Cell 1996; 85:841-851<\/p>\n
13) Johnson RL, Rothman AL, Xie J, et al. Human holmolog of patched , a candidate gene for the basal cell nevus syndrome, Science 1996; 272:1668-1671<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"
Estimado F\u00e9lix: Te env\u00edo unos comentarios recientemente publicados en el NEJM, (2007), Nature Reviews Cancer (2006), Nature (2007), Nature (2007), por un grupo de investigadores del Programa de Oncolog\u00eda Molecular del Centro de Investigaci\u00f3n Nacional del Cancer, en Madrid (CNIO), Espa\u00f1a, as\u00ed como por otros autores que trabajan en la misma l\u00ednea de investigaci\u00f3n, sobre …<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[16],"tags":[],"class_list":["post-654","post","type-post","status-publish","format-standard","","category-inmunodermatologia"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/654","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/users\/6"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=654"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/654\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=654"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=654"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=654"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}
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<\/a> Figura Nº. 1:Muchas v\u00edas hacia el envejecimiento. Tomado del art\u00edculo de Collado M & Serrano M. The power and promise of oncogene induced- senescence markers. Nature Reviews\/ Cancer (1) <\/p>\n