{"id":6598,"date":"2009-02-27T16:24:00","date_gmt":"2009-02-27T20:24:00","guid":{"rendered":"http:\/\/piel-l.org\/blog\/?p=6598"},"modified":"2009-02-27T19:32:40","modified_gmt":"2009-02-27T23:32:40","slug":"inmunidad-y-melanoma-que-hay-de-nuevo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/6598","title":{"rendered":"Inmunidad y Melanoma. \u00bfQu\u00e9 hay de nuevo?"},"content":{"rendered":"

Enviado por\u00a0Juan HONEYMAN<\/strong><\/p>\n

Nuevo ant\u00edgeno del melanoma.<\/strong>
\nLa inmunoterapia adoptiva puede producir regresi\u00f3n del melanoma. El procedimiento consiste en la extracci\u00f3n de linfocitos T que infiltran al tumor (c\u00e9lulas TIL). Estos linfocitos son cultivados para aumentar su cantidad y luego reinyectarlos al paciente. Este procedimiento produce regresi\u00f3n tumoral en el 50% de los pacientes tratados con este procedimiento, algunos de los cuales han sobrevivido por 10 a\u00f1os sin reca\u00eddas.<\/p>\n

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Los linfocitos T citot\u00f3xicos obtenidos de los linfocitos que infiltran al tumor son capaces de reconocer a todas las variedades de melanocitos malignos y en menor cantidad a los melanocitos normales, en el contexto del ant\u00edgeno de histocompatibilidad HLA-2. En cambio no fueron capaces de reconocer a otras variedades de c\u00e9lulas tumorales.<\/p>\n

Empleando una t\u00e9cnica complementaria de la biblioteca complementaria del ADN se ha logrado identificar el gen que codifica al ant\u00edgeno del melanoma, el cual est\u00e1 aumentado en su expresi\u00f3n en las c\u00e9lulas de melanoma a diferencia de lo que ocurre con otras c\u00e9lulas de c\u00e1nceres no melanoma o en c\u00e9lulas normales. Este ant\u00edgeno se caracteriza por numerosas cadenas cortas abiertas u ORFs (short open reading frames). El p\u00e9ptido reconocido por los linfocitos TIL est\u00e1 en uno de los ORFs y fue denominado MELOE-1.<\/p>\n

Los linfocitos T de los pacientes son capaces de reconocer a la prote\u00edna \u201cmeloe-1\u201d, la cual se expresa en grandes cantidades en los melanocitos malignos. Los linfocitos T espec\u00edficos anti-meloe-1 se pudieron detectar en 5 de 9 pacientes que no tuvieron reca\u00edda, en cambio no se encontraron en ninguno de los 21 casos que presentaron reca\u00eddas del melanoma. Estos resultados sugieren que este nuevo ant\u00edgeno participa en la inmunovigilancia del melanoma y puede constituirse en un blanco importante para la inmunoterapia del melanoma (1).<\/p>\n


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1.- Godet Y, Moreau-Aubry A, Guilloux Y, Vignard V, Khammari A, Dreno B,<\/p>\n

Jotereau F, Labarriere N.MELOE-1 is a new antigen overexpressed in <\/span><\/p>\n

melanomas and involved in adoptive T cell transfer efficiency. <\/span>J Exp Med.<\/p>\n

2008 Oct 27;205(11):2673-82.<\/p>\n

b) Nuevas terapias inmunol\u00f3gicas<\/p>\n

1) Vacunas tradicionales que protegen contra el melanoma<\/span><\/p>\n

Diversos trabajos multic\u00e9ntricos y uno reciente de casos y controles realizado por un grupo de Estudio de Infecciones febriles y Melanoma, ha demostrado que la vacuna con bacilo de Calmette-Gu\u00e9rin (BCG) as\u00ed como la vacunaci\u00f3n antivari\u00f3lica se asocian a un menor riesgo de melanoma. (1)<\/p>\n

Estas vacunas tienen como caracter\u00edstica que sus ant\u00edgenos tienen como determinantes antig\u00e9nicos amino\u00e1cidos con una secuencia hom\u00f3loga al ant\u00edgeno de melanoma HERV-K-MEL, codificado por un retrovirus end\u00f3geno humano K (HERV-K), que se expresa cerca del 95% de melanocitos malignos. Este ant\u00edgeno deriva de un pseudo-gen, relacionado con el gen env, de los retrovirus K end\u00f3genos humanos (HERV-K). El cual tiene secuencias de amino\u00e1cidos hom\u00f3logas con el la prote\u00edna que liga al factor nuclear humano de respuesta al ox\u00edgeno (OREBP-ph), la cual controla la expresi\u00f3n de la glutati\u00f3n peroxidasa. La formaci\u00f3n de esta y otras redox-enzimas, que son necesarias para mantener niveles adecuados de \u00f3xido-reducci\u00f3n intracelular, puede ser inhibida por la OREBP-ph.<\/p>\n

La vacunaci\u00f3n para agentes infecciosos que compartan ant\u00edgenos con los ant\u00edgenos del melanoma inducir\u00eda una reacci\u00f3n inmunosupresora, capaz de inhibir la expresi\u00f3n de los genes de retrovirus end\u00f3genos, responsables de originar una eventual transformaci\u00f3n maligna, a\u00f1os o incluso d\u00e9cadas m\u00e1s tarde.<\/p>\n

Recientemente se ha publicado que la vacuna contra la fiebre amarilla 17D, tambi\u00e9n podr\u00eda conferir protecci\u00f3n contra el melanoma, ya que tiene tambi\u00e9n un factor determinante antig\u00e9nico con una estrecha homolog\u00eda a HERV-K-MEL . (2)<\/p>\n

Un estudio realizado en la regi\u00f3n de Venecia (noreste de Italia), eval\u00faa 28.306 sujetos, un grupo de 37 casos de melanoma y 151 casos controles de pacientes con tumores que no expresan HERV-K-MEL. La proporci\u00f3n de incidencia fue 1,33 (intervalo de confianza del 95%, 0,84-2,11), 1,59 (0,97-2,59) y 0,59 (0,19-1,84).<\/p>\n

Los autores concluyen que el riesgo de desarrollar un melanoma, se reduce en un 70% en aquellas personas vacunadas hasta 10 a\u00f1os despu\u00e9s de haber sido vacunados. Este riesgo solo empieza a aumentar diez a\u00f1os despu\u00e9s de haberse realizado la vacunaci\u00f3n. (2)<\/p>\n

Estos trabajos ha llevado al reconocimiento de un nuevo indicador del riesgo de melanoma, a saber, el no haberse vacunado con la vacuna BCG o bien con la vacuna antivari\u00f3lica o la vacuna de la fiebre amarilla entre otras. Por otra parte se abren nuevas posibilidades para explicar los mecanismos por los cuales la vacuna con BCG que aplicabamos tradicionalmente como terapia coadyuvante en el melanoma y que en muchas ocasiones reduc\u00eda los tumores. No solo ser\u00eda por acci\u00f3n de una estimulaci\u00f3n inespec\u00edfica de la inmunidad celular antitumoral (1)<\/p>\n

1.- Krone B, K\u00f6lmel KF, Henz BM, Grange JM.Protection against melanoma by<\/p>\n

vaccination with Bacille Calmette-Guerin (BCG) and\/or vaccinia: an <\/span><\/p>\n

epidemiology-based hypothesis on the nature of a melanoma risk factor and its <\/span><\/p>\n

immunological control. Eur J Cancer. 2005 Jan;41(1):104-17.<\/span><\/p>\n

2.- Mastrangelo G, Krone B, Fadda E, Buja A, Grange JM, Rausa G, de Vries E, <\/span><\/p>\n

Koelmel KF. Does yellow fever 17D vaccine protect against melanoma? <\/span><\/p>\n

Vaccine. 2009 Jan 22;27(4):588-91. Epub 2008 Nov 14.<\/p>\n

2) Vacuna chilena contra el melanoma.<\/span><\/p>\n

Este interesante art\u00edculo muestra la experiencia con vacunas para el melanoma, desarrolladas por investigadores de la Universidad de Chile bajo la direcci\u00f3n del Dr. Flavio Salazar-Onfray.<\/p>\n

Como se ha observado en otras experiencias, este tipo de vacunas no tiene gran eficacia para la reducci\u00f3n de la masa tumoral, pero si es eficaz al aumentar la sobrevida del paciente. Los autores trataron 43 pacientes en etapa IV y 7 en etapa III a los cuales inoculan c\u00e9lulas dendr\u00edticas sensibilizadas con un novedoso lisado de c\u00e9lulas alog\u00e9nicas (TRIMEL),derivadas de tres l\u00edneas celulares de melanocitos malignos (MEL 1, 2 y 3). La vacuna se les aplic\u00f3 en cuatro oportunidades<\/p>\n

En todos los casos se evalu\u00f3 la respuesta con test cut\u00e1neos de hipersensibilidad retardada tipo IV. Adem\u00e1s se evaluaron las c\u00e9lulas T reguladoras TCD4+CD25+FoxP3+, las c\u00e9lulas reguladoras Th3 (linfocitos T CD4+TGFb+) y las c\u00e9lulas TR1 (CD4+ IL-10+).<\/p>\n

La sobrevida promedio de los pacientes en fase IV fue de 15 meses. Un 60% de los casos presentaron test cut\u00e1neos positivos. Es interesante consignar que los pacientes en etapa IV con pruebas cut\u00e1neas positivas presentaron una sobrevida promedio de 33 meses a diferencia de los 11 meses observados en los casos en que el test fue negativo.(P=.0014).<\/p>\n

Todos los pacientes en etapa III presentaron pruebas cut\u00e1neas positivas y se manten\u00edan libres de tumor a los 48 meses de observaci\u00f3n (rango de 33 a 64 meses).<\/p>\n

Los pacientes respondedores presentaron franca disminuci\u00f3n de las c\u00e9lulas reguladoras Th3, a diferencia de lo que ocurre en los pacientes con test cut\u00e1neos negativos. (1,54% versus 5,78%; P<.0001)<\/p>\n

Respecto a las otras c\u00e9lulas reguladoras evaluadas no exist\u00edan diferencias tan marcadas, al compararlas con las pruebas cut\u00e1neas. Los pacientes con pruebas positivas no muestran cambios de las c\u00e9lulas TR1, en cambio los con pruebas negativas presentaron un leve incremento de estas c\u00e9lulas (estad\u00edsticamente significativo). En el caso de los linfocitos T reguladores TCD4+CD25+FoxP3+, se observa una disminuci\u00f3n significativa en los pacientes con intradermoreacci\u00f3n positiva y un aumento significativo en aquellos cuya piel no reacciona.<\/p>\n

Cabe destacar que este es el primer estudio que aval\u00faa la reacci\u00f3n cut\u00e1nea con una intradermoreacci\u00f3n. El estudio demuestra la importancia de la determinaci\u00f3n de la reacci\u00f3n cut\u00e1nea, ya que cuando esta es positiva la sobrevida es mayor. La disminuci\u00f3n de las c\u00e9lulas reguladoras Th3, tambi\u00e9n ser\u00eda indicador de un mejor pron\u00f3stico.<\/p>\n

Este estudio abre nuevas posibilidades terap\u00e9uticas en los pacientes de melanoma. Tambi\u00e9n motiva para investigar otras posibles formas para aumentar su eficacia. Ser\u00eda interesante correlacionar la antes y despu\u00e9s de la aplicaci\u00f3n de la vacuna el tipo de respuesta cut\u00e1nea frente a otros ant\u00edgenos de memoria que eval\u00faan la respuesta inmune celular (PPD, tricofitina, candidina, etc.). Tambi\u00e9n ser\u00eda importante que ocurre con la sensibilizaci\u00f3n de novo a ant\u00edgenos de contacto como el DNCB. El papel de la inmunidad humoral y los cambios en los t\u00edtulos de anticuerpos circulantes contra el ant\u00edgeno TRIMEL pueden otorgar una muy importante informaci\u00f3n sobre este tema.<\/p>\n

L\u00f3pez MN, Pereda C, Segal G, Mu\u00f1oz L, Aguilera R, Gonz\u00e1lez FE, Escobar A, Ginesta A, Reyes D, Gonz\u00e1lez R, Mendoza-Naranjo A, Larrondo M, Comp\u00e1n A, Ferrada C, Salazar-Onfray F. Prolonged Survival of Dendritic Cell-Vaccinated Melanoma Patients Correlates With Tumor-Specific Delayed Type IV Hypersensitivity Response and Reduction of Tumor Growth Factor {beta}-Expressing T Cells. J Clin Oncol. 2009 Jan 12. [En prensa]\n

3.- Implante de pol\u00edmero que estimula a las c\u00e9lulas inmunol\u00f3gicas a <\/span>destruir c\u00e9lulas tumorales<\/span>.<\/p>\n

Seg\u00fan investigadores en bioingenier\u00eda de la Universidad de Harvard, las vacunas contra el c\u00e1ncer requieren de una elaboraci\u00f3n de laboratorio compleja y de alto costo. En muchos casos representan la inoculaci\u00f3n de c\u00e9lulas dendr\u00edticas las cuales una vez que son sensibilizadas contra los ant\u00edgenos del tumor, con el objetivo que ellas activen a linfocitos para que ataquen a las c\u00e9lulas tumorales. En general estas c\u00e9lulas dendr\u00edticas transplantadas son fr\u00e1giles y la mayor\u00eda muere, por otra parte tienen un pobre alojamiento en los ganglios linf\u00e1ticos y es dif\u00edcil controlar si est\u00e1n actuando. Todo esto explica el porqu\u00e9 en portadores de c\u00e1ncer, estas vacunas solo tienen una eficacia limitada, logrando aumentar la sobrevida del paciente, pero no son capaces de destruir al tumor.<\/p>\n

En la b\u00fasqueda de un nuevo m\u00e9todo inmunol\u00f3gico para tratar el melanoma maligno, el Dr. David J Mooney y colaboradores en Harvard, han desarrollado un pol\u00edmero que act\u00faa en el organismo en forma similar a lo que hacen las complejas vacunas para inmunoterapia in Vitro. Este pol\u00edmero, al ser introducido en la piel, en forma de implante subcut\u00e1neo, imita una infecci\u00f3n bacteriana, activando y regulando directamente el tr\u00e1fico celular inmune, a diferencia de lo que ocurre cuando se utilizan c\u00e9lulas dendr\u00edticas sensibilizadas en forma espec\u00edfica contra los ant\u00edgenos tumorales.<\/p>\n

El pol\u00edmero tiene una forma de esponja y al ser se implantado en forma subcut\u00e1nea, es capaz de estimular la producci\u00f3n de citoquinas que reclutan y alojan c\u00e9lulas dendr\u00edticas en sus orificios. Adem\u00e1s este pol\u00edmero emite posteriormente dos tipos de se\u00f1ales que activan a las c\u00e9lulas dendr\u00edticas.<\/p>\n

A pesar de los datos obtenidos con el uso experimental de este tipo de implante, a\u00fan quedan algunas respuestas pendientes. No se sabe si cuanto dura el efecto de este tipo de tratamiento. Una vez que el pol\u00edmero se haya biodegradado, \u00bfse conservar\u00e1 la capacidad inmunol\u00f3gica de reconocer a nuevas c\u00e9lulas malignas? La mayor\u00eda de los pacientes con tumores malignos, mueren por el desarrollo posterior de met\u00e1stasis, las cuales que pueden originarse a partir de una c\u00e9lula tumoral remanente, o por la posibilidad que nuevamente se produzcan c\u00e9lulas malignas. El sistema inmune tiene la potencialidad de desarrollar la memoria inmunol\u00f3gica que le permite reconocer nuevamente a la c\u00e9lula tumoral y reaccionar contra ella. Esta ser\u00eda una ventaja de las vacunas con c\u00e9lulas dendr\u00edticas. Los autores est\u00e1n evaluando realizar posteriormente estudios a largo plazo para responder a esta duda.<\/p>\n

Se abre con este m\u00e9todo una muy importante posibilidad en el manejo del melanoma. Falta a\u00fan lo m\u00e1s importante, demostrar si este modelo estudiado en ratas es aplicable al ser humano, as\u00ed como tambi\u00e9n si el efecto es transitorio o permanente.<\/p>\n

Ali OA, Huebsch N, Cao L, Dranoff G, Mooney DJ. Infection-mimicking materials to program dendritic cells in situ. Nat Mater. 2009 Feb;8(2):151-158. <\/span><\/p>\n

Publicado online 2009 Jan 11 | doi:10.1038\/nmat2357. Subject Categories: Polymers | Biological materials | Biomedical materials. <\/span>Infection-mimicking materials to program dendritic cells in situ<\/p>\n

4.- Nuevo m\u00e9todo para fabricar vacunas contra el melanoma.<\/span><\/p>\n

La modificaci\u00f3n gen\u00e9tica de los tumores s\u00f3lidos, para hacerlos inmunog\u00e9nicos y lograr respuestas inmunes terap\u00e9uticas, puede ser una nueva posibilidad para curar el c\u00e1ncer. Algunos investigadores obtienen c\u00e9lulas tumorales, las irradian con radiaci\u00f3n gamma para destruir sus genes y luego les aplican genes terap\u00e9uticos. Estas c\u00e9lulas con genes modificados, son reimplantadas en el paciente. Este procedimiento ha sido dif\u00edcil de practicar ya que tiene muchas posibilidades de fracaso. Es un m\u00e9todo muy complejo, es dif\u00edcil obtener un n\u00famero suficiente de c\u00e9lulas modificadas y el traspaso in vitro de las c\u00e9lulas puede alterar sus propiedades inmunofenot\u00edpicas.<\/p>\n

Con el objeto de superar estas limitaciones se ha sugerido la fabricaci\u00f3n de vacunas gen\u00e9ricas consistentes en emplear l\u00edneas celulares con c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas con genes transducidos estandarizados, o mezclas de l\u00edneas celulares con este tipo de genes y los combinan con c\u00e9lulas tumorales aut\u00f3logas.<\/p>\n

El melanoma es uno de los tumores humanos con gran capacidad para provocar respuesta inmunol\u00f3gica, en el cual se han demostrado varios ant\u00edgenos asociados al tumor. Una investigaci\u00f3n en esta l\u00ednea, emplea vectores retrovirales, los cuales tienen una gran habilidad para expresar genes ex\u00f3genos en gran cantidad en los cultivos de las c\u00e9lulas de melanoma. Todos los vectores conten\u00edan un gen reportero (nlslac) que codifica la enzima galactosidasa con una se\u00f1al de localizaci\u00f3n en el n\u00facleo, adem\u00e1s de un marcador selectivo de genes la fosfotransferasa de neomicina (neo).<\/p>\n

Los autores encontraron que uno de los vectores empleados era m\u00e1s eficaz que otros que se utilizaron. Este vector fue identificado como DCCMV y transporta una unidad transcripcional (bicistronic nlslacZ-neo), que es regulada por el promotor inicial U3, localizado en la regi\u00f3n 3\u2019 del LTR. Este vector es un muy buen modelo para realizar la doble copia de vectores retrovirales.<\/p>\n

En un estudio en fase II con vacunas para el melanoma, los autores emplean el vector retroviral DCCMV en cultivos de c\u00e9lulas de melanoma que secretan interleuquina IL-6 o tienen receptores solubles de esta interleuquina. Seg\u00fan estos investigadores, el empleo de este vector tiene otras potenciales aplicaciones en terapia g\u00e9nica cuando se intenta implantar l\u00edneas celulares en capsuladas en pol\u00edmeros y que han sido previamente tratadas con t\u00e9cnicas de ingenier\u00eda gen\u00e9tica para expresar niveles elevados de prote\u00ednas bioactivas.<\/p>\n

Wiznerowicz M, Fong AZ, Mackiewicz A, Hawley RG.Double-copy bicistronic retroviral vector platform for gene therapy and tissue engineering: application to melanoma vaccine development. Gene Ther. 1997 Oct;4(10):1061-8.<\/span><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Enviado por\u00a0Juan HONEYMAN Nuevo ant\u00edgeno del melanoma. La inmunoterapia adoptiva puede producir regresi\u00f3n del melanoma. El procedimiento consiste en la extracci\u00f3n de linfocitos T que infiltran al tumor (c\u00e9lulas TIL). Estos linfocitos son cultivados para aumentar su cantidad y luego reinyectarlos al paciente. Este procedimiento produce regresi\u00f3n tumoral en el 50% de los pacientes tratados …<\/p>\n","protected":false},"author":31,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[16],"tags":[],"class_list":["post-6598","post","type-post","status-publish","format-standard","","category-inmunodermatologia"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/6598","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/users\/31"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=6598"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/6598\/revisions"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=6598"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=6598"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/piel-l.org\/blog\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=6598"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}