CAPITULO 86: Dermatoses neutrofílicas

As dermatoses neutrofílicas consistem em um grupo de doenças incomuns caracterizadas por infiltrados neutrofílicos estéreis na pele1. A fisiopatologia ainda se encontra pobremente entendida, porém algumas características nos permitem agrupá-las:

    • Existência de manifestações clínicas coexistentes entre as
    • doenças;
  • Apresentam semelhanças histopatológicas;
  • A possibilidade de ocorrência de infiltrados neutrofílicos extracutâneos;
  • A freqüente associação com doenças sistêmicas principalmente doenças hematológicas, digestivas e reumatológicas1,2 .

Em 1991, o termo “doenças neutrofílicas” foi introduzido para denominar estas enfermidades que apresentam manifestações cutâneas e sistêmicas2. As manifestações extracutâneas são mais freqüentes na Síndrome de Sweet e no Pioderma Gangrenoso. Entre estas, destacamos as manifestações articulares que se manifestam como monoartrite aguda ou poliartrite crônica destrutiva. Manifestações pulmonares, renais, neurológicas, oftalmológicas, osteomielite crônica migratória também podem ocorrer.

Destacamos as principais doenças neutrofílicas:

Síndrome de Sweet

Também conhecida como dermatose neutrofílica aguda febril

ou doença de Gomm-Button, em homenagem aos dois primeiros pacientes do Dr Robert Douglas Sweet, o qual descreveu a síndrome em 19643. Em 1968, Whittle reportou um caso similar, o denominando síndrome de Sweet4.

A síndrome de Sweet possui distribuição universal sem predileção racial5. O quadro tem predileção por mulheres de meia idade e aproximadamente 5 % dos pacientes com síndrome de Sweet são crianças1, sendo o paciente mais jovem reportado um infante de 7 semanas de idade6.

As lesões cutâneas consistem em pápulas, nódulos e placas eritematosas e dolorosas, assimétricas, principalmente na face, pescoço e membros superiores. Em pacientes com neoplasias associadas, as lesões podem tornar-se bolhosas, ulceradas ou simularem lesões de pioderma gangrenoso ocorrendo com maior freqüência em face e mucosas1,7,8,9,10,11,12,13,14,15. Sintomas como febre e neutrofilia estão sempre presentes geralmente precedendo

o quadro cutâneo, podendo ocorrer mal estar, cefaléia, artralgias e mialgias1,5,10. As lesões apresentam resolução sem cicatriz residual em dias a semanas 7,10,14,16. O fenômeno de patergia pode estar

presente em alguns casos de síndrome de Sweet7,10,11,14,15. Em 1/3

a 2/3 dos casos há recidiva das lesões5,7,14. A duração da remissão é variável entre os episódios de recidiva5,10. Existem três variantes principais da doença:

Sindrome de Sweet clássica: ocorre mais frequentemente em mulheres, entre 30 e 60 anos de idade3,7,16. Está associada com quadros infecciosos (trato respiratório e gastrointestinal), doença inflamatória intestinal e gravidez7,10 .

Síndrome de Sweet associada a malignidades: ocorre com a mesma freqüência em homens e mulheres, podendo preceder, acompanhar ou surgir após o diagnóstico da neoplasia. Na literatura, a presença de Sweet associada a malignidades representa 10 a 20% dos casos da doença10,12,13,14. A leucemia mielóide aguda representa a neoplasia mais associada. Entre os tumores sólidos, destacam-se os tumores do trato urinário, mama e gastrointestinais7,10,12,14,16. A presença da dermatose denota pior prognóstico2,12,15 e pode ser um marcador da recorrência da malignidade5.

Síndrome de Sweet associada a drogas: a droga mais associada é

o fator estimulador de colônias de granulócitos. Também existem

casos descritos associando a doença com tetraciclinas,

antiinflamatórios não esteróides, sulfametoxazol-trimetropim, ácido

trans retinóico, antihipertensivos, antiepilépticos, entre

outros1,7,10,11,15,16

.

Formas menos prevalentes da doença consistem nas variantes pustulosa e subcutânea. A primeira variante consiste em lesões papulosas, nodulares e pustulosas sobre base púrpurica com freqüente ulceração localizada em membros superiores17. Os primeiros autores a descreverem estas lesões foram Strutton et al18 que, em 1995, relataram 6 pacientes com placas violáceas no dorso das mãos e infiltrado neutrofílico com vasculite leucocitoclásica na derme, às quais denominou vasculite pustular das mãos e Galaria, em 2000, que descreveu casos semelhantes porem sem a presença de vasculite, nomeando a entidade conhecida como dermatose neutrofílica do dorso das mãos19. A associação desta variante com doenças sistêmicas ainda não está estabelecida20 .

A forma subcutânea normalmente se apresenta com morfologia semelhante ao quadro típico, localizando-se em extremidades ou mimetizando um eritema nodoso. Na histopatologia, o infiltrado neutrofílicico se localiza em tecido adiposo lobular e septal5,11. A

associação com mielodisplasia tem sido relatada21 .

As manifestações extracutâneas da síndrome podem ocorrer em

ossos, sistema nervoso central, rins, fígado, baço, coração, pulmões e músculos5,10,12,13,14,16 .

Entre as anormalidades laboratoriais, leucocitose com neutrofilia no hemograma e aumento das proteínas de fase aguda (velocidade de hemosedimentação e proteína C reativa)7,10,11,13,14. Culturas para microorganismos são necessárias para afastar causas infecciosas9,10,14 .

CRITÉRIOS MAIORES PARA SÍNDROME DE SWEET
1. Aparecimento abrupto de placas e nódulos eritematosos e dolorosos;
2. Infiltrado neutrofílico denso sem evidência de vasculite leucocitoclásica;
CRITÉRIOS MENORES
3. Temperatura corporal acima de 38 C;
4. Associação com neoplasias, doença inflamatória intestinal, gravidez. Lesões precedidas por quadros infecciosos respiratórios, gastrintestinais ou vacinações;
5. Melhora importante após uso de corticoterapia sistêmica;
6. Exames laboratoriais anormais(3 de 4 critérios): VHS maior 20mm/h, PCR, contagem de leucócitos maior que 8000, mais que 70% de neutrófilos.

Para estabelecer o diagnóstico, é necessária a presença de ambos os critérios maiores mais dois dos critérios menores22 .

Descrição Histopatológica: Infiltrado maciço de neutrófilos maduros

na derme papilar e reticular superficial com importante edema dérmico papilar, eventualmente composto também por eosinófilos, linfócitos e macrófagos5,7,10,11,12,13,14,16. Epiderme apresentando padrão habitual, podendo ocorrer espongiose e exocitose de neutrófilos7,10,11,12,13,14. Uma vasculite leucocitoclásica surge em alguns casos como evento secundário ao quadro, variando em incidência na literatura1,7,21. Em uma revisão de 28 biópsias de pacientes com síndrome de Sweet, evidenciou-se vasculite leucocitoclásica em 21% das amostras, com importante predominância deste achado em lesões de longa duração23. Em outro estudo austríaco, a avaliação de 31 casos demonstrou vasculite em 74% das amostras24 .

Tratamento: A síndrome de Sweet resolve expontaneamente em algumas semanas5,7,10, porém é bastante sensível à terapia com corticoesteróides2,10,13,14,15. Estes medicamentos tópicos ou intralesionais podem ser utilizados em formas localizadas da doença1,7,10. A remissão completa do mal estar ocorre em poucas horas e das lesões de pele entre 2 e 5 dias com a terapêutica10,11,12,14,15,26. Entre os tratamentos sistêmicos de primeira linha para a síndrome de Sweet, além dos corticóides, estão o

iodeto de potássio25 e a colchicina26. Agentes de segunda linha

incluem a indometacina27, clofazimina, ciclosporina e dapsona1,7,10 .

Pioderma Gangrenoso:

Brusting, Goeckerman e O´Leary criaram o termo pioderma gangrenoso em 1930 em um relato de cinco pacientes, sendo que 4 deles apresentavam retocolite ulcerativa2,12,29,30. Consiste em uma dermatose idiopática, inflamatória que acomete predominantemente mulheres entre 20 e 50 anos, com apenas 5% dos casos envolvendo crianças e adolescentes1,12, 29,31,32,33,34. Existem apenas 12 casos relatados na literatura de pioderma gangrenoso em crianças menores de 12 meses34. A incidência estimada é cerca de 3 a 10 casos por milhão de pessoas por ano31,33 .

Entre 50% e 70% dos casos de pioderma gangrenoso apresentam associação com doenças sistêmicas, merecendo destaque a doença inflamatória intestinal, as doenças reumatológicas e desordens e neoplasias hematológicas12,29,30,31,32,33,35. Em adultos, a associação do pioderma gangrenoso com artrite reumatóide confere um pior prognóstico31. A dermatose também pode ser decorrente de procedimentos cirúrgicos32 e determinadas drogas, como o propiltiouracil e o fator estimulador de colônias de granulócitos31. Há relatos de casos associados com hepatite crônica ativa, cirrose

biliar primária, lúpus eritematoso sistêmico, úlcera péptica, diabetes,

entre outros33 .

A apresentação clássica do pioderma gangrenoso consiste no surgimento de pápulas, nódulos ou pústulas foliculares que evoluem com ulceração dolorosa de centro sujo, com exsudato sanguinolento ou mucopurulento, e bordos subminados, infiltrados, eritematosos ou violáceos. O tamanho das lesões é variável podendo exceder 20 centímetros e apresentam caráter recidivante2,12,28,29,30,31,32,33,34,35. A evolução das lesões pode ocorrer de maneira explosiva ou com disseminação mais lenta deixando lesão atrófica na cicatrização. O efeito de patergia está presente de 20%a 25% dos casos29,30,33,34. As lesões podem ocorrer em qualquer área do corpo, com predileção por membros inferiores e face1,4,28,31,32,33,34,35. Outras variantes menos freqüentes são:

Pioderma Bolhoso: Bolhas hemorrágicas superficiais que evoluem para exulcerações mais prevalentes em região cervical, cabeça e membros superiores, apresentando associação com desordens e neoplasias hematológicas, especialmente leucemia mielóide aguda2,4,12,29,30,33,34. A associação do pioderma gangrenoso a esta neoplasia confere um pior prognótico à doença12,29,30 .

Pioderma Pustular: Pústulas puntiformes estéreis, circundadas por

halo eritematoso, simétricas, regredindo sem cicatriz que predominam em tórax anterior e superfície extensora dos membros e geralmente estão associadas com surtos agudos de doença inflamatória intestinal2,4,29,33,35. Esta dermatose também já foi relatada em associação com doença hepatobiliar, policitemia vera e pioestomatite vegentante29,30 .

Pioderma Granulomatoso Superficial ou Vegetate: Úlceras vegetantes superficiais, com base não purulenta, localizadas na cabeça e região cervical, de curso indolente, associadas ao trauma ou sem associação com doenças sistêmicas2,4,29,30,33,35 .

Pioderma Periostomal: Quadro de patergia principalmente em pacientes portadores de doença inflamatória intestinal submetidos à enterostomia/colonostomia29,33 .

Manifestações extracutâneas ocorrem principalmente em pulmões, mas podem acometer coração, sistema nervoso central, sistema músculo-esquelético, trato gastrintestinal, fígado, baço, linfonodos e

olhos1,12,29,30,31,33

.

Importante realizar diagnóstico diferencial com úlceras de origem vascular, infecciosa, neoplásica, factícias, entre outras11 .

Exames laboratoriais como proteínas de fase aguda e contagem de

leucócitos se encontram alterados33 .

Histopatologia: Nenhum achado histológico é patognomônico de pioderma gangrenoso. Presença de trombose venosa e capilar, hemorragia, necrose e infiltrado celular intenso composto por polimorfonucleares e, nas formas crônicas, por linfomononucleares na derme são freqüentemente encontrados1,12,29,32,33,35. A forma bolhosa pode apresentar espongiose, vesículas intraepidérmicas ou abscessos subcórneos1,29,30,35. Na forma pustular, encontramos pústulas subcórneas e infiltrados neutrofílicos perifoliculares, enquanto reação granulomatosa e hiperplasia pseudoepiteliomatosa é vista na variante granulomatosa superficial29,30,35 .

Tratamento: Identificar e tratar as condições associadas são de suma importância1,29,33,35,36,37. Em formas leves, a terapia intralesional com corticoesteróides (acetato de triamcinolona) e ciclosporina mostra bons resultados. Outras opções terapêuticas locais são o uso de curativos hidrocolóides ou com sulfadiazina de prata, o cromoglicato de sódio, mostarda nitrogenada, repouso e elevação dos membros29,30,33,35 .

O uso de antibióticos tópicos por longo prazo, assim como

debridamento cirúrgico ou enxertia são desencorajados36,37 .

Em formas disseminadas e rapidamente progressivas, altas doses

de corticóides sistêmicos são preconizados, combatendo a inflamação das lesões existentes e previnindo o surgimento de novas lesões29,30,31,33,35,36,37. Ciclosporina pode ser utilizada em casos cortico-resistentes ou associada ao mesmo, tendo um efeito de controle inicial da doença bastante eficiente porém não prevenindo contra recidivas29,31,36,37. Estas medicações consistem em terapia de primeira linha para o pioderma gangrenoso37. Outras drogas também utilizadas para controle do pioderma gangrenoso são: dapsona, sulfonamidas, minociclina, clofazimina, colchicina, talidomida38, tacrolimus, ciclofosfamida, azatioprina e micofenolato mofetil30,31,35,36,37. Estas drogas são utilizadas em casos não responsivos ou associados a efeitos adversos importantes com o uso da corticoterapia36. Recentemente, infliximab, um anticorpo monoclonal anti-fator de necrose tumoral alfa tem se mostrado eficaz no tratamento do pioderma gangrenoso, principalmente em pacientes resistentes a corticóides e ciclosporina, e que possuem doença inflamatória intestinal associada2,29,31,33,37 .

O pioderma gangrenoso permanece como doença crônica necessitando tratamento a longo prazo em mais de 50% dos

pacientes e potencialmente fatal, chegando a uma mortalidade de

até 30% em algumas series30 .

Dermatose Pustulosa Subcórnea:

Também conhecida como doença de Sneddon-Wilkinson, é uma condição rara que foi descrita por estes dois autores em 19562,39,40,41. Doença crônica com múltiplas recorrências que afeta principalmente mulheres de meia idade, sem predileção étnica2,39,40,41,42,43,44,45. Existem poucos relatos sobre o acometimento da dermatose em crianças, apresentando as mesmas características clínicopatológicas e prognóstico46 .

Caracteriza-se por pústulas superficiais sobre pele normal ou discretamente eritematosa, de configuração anular, serpiginosa ou arciforme localizadas, preferencialmente, em tronco e áreas de dobras como regiões axilares e inguinais2,12,39,40,41,42,44,46,47. A face e as mucosas são geralmente poupadas41. Na evolução, podem ocorrer fácil rompimento das pústulas, crostas e hiperpigmentação residual2,12,39,40,41,42,44,46,47. Os sintomas sistêmicos são mínimos2,12,42,47. A doença pode estar associada a gamopatias monoclonais, linfomas e mieloma múltiplo, assim como desordens auto imunes como doença inflamatória intestinal, artrite reumatóide

e lúpus eritematoso sistêmico12,39,40,42,43,46,47. A vasta maioria dos

relatos encontrados na literatura relacionam a patologia com

gamopatia monoclonal por imunoglobulina A42,45,48 .

Histopatologia: Presença de pústulas neutrofílicas subcórneas com eventual presença de eosinófilos e acantólise1,2,12,40,41,46. As pústulas são estéreis, podendo ocorrer infecção secundária de Staphylococcus aureus e estreptococos. A presença de espongiose epidérmica acentuada não é característica da dermatose pustular subcórnea, sendo parâmetro utilizado para diagnóstico diferencial na psoríase pustular. A derme subjacente apresenta infiltrado neutrofílico perivascular, com monócitos e eosinófilos menos freqüentemente 41,42,46 .

A imunofluorescência direta é classicamente negativa na dermatose pustular subcórnea, porém é possível a presença de depósitos intercelulares de Ig A em um pequeno subgrupo conhecido como pustulose intraepidérmica por Ig A ou pênfigo subcórneo por Ig

A41,42,46,47

.

Tratamento: Dapsona é a droga de escolha, apesar de haver casos de intolerância medicamentosa e falha terapêutica41,43,45,46,47,48 . Fototerapia39,47, acitretin48, metotrexate, colchicina43, corticóides e sulfas podem ser benéficos, porém com resultados menos efetivos que a dapsona1,2,12,39,40,42,43,45,46,48. Em casos não responsivos às

drogas anteriores e recalcitrantes, estudos têm sugerido o uso de

biológicos, como infliximab43,45, etanercept44 e efalizumab49, no controle da doença.

Eritema Elevatum Diutinum:

O eritema elevatum diutinum foi primeiramente descrito por Hutchinson em 1878, sendo posteriormente conceituado por Radcliffe-Crocker e Williams em 189412,50,51 .

Condição rara, crônica e recorrente, caracterizada por surgimento de pápulas, nódulos ou placas periarticulares, eritematosas a violáceas. As lesões são simétricas e ocorrem predominantemente em áreas extensoras de membros superiores e inferiores, apesar de também serem descritas em tronco e região

retroauricular1,2,12,50,51,52,53,54,55,56,57,59,60. Uma predileção por

membros, tendendo a poupar o tronco é característica da doença12 . Sintomas constitucionais como artralgias podem ocorrer, porém febre é bastante incomum. As lesões crônicas consistem em tumores fibrosos lembrando xantomas1,2,51,52,53,54,55,57,60. Alguns relatos de casos demonstram manifestações atípicas desta dermatose, como lesões em padrão anular em abdome51 ou lesões verrucosas palmo-plantares56,60 .

Apesar de alguns pacientes apresentarem resolução expontânea

após 5 a 10 anos de evolução da doença, outros persistem com as lesões por até 40 anos12,50,57. Ao resolverem-se as lesões, hiperpigmentação residual é bastante comum, podendo haver uma leve atrofia12 .

A doença geralmente ocorre com maior freqüência entre a quarta e sexta década de vida, com uma leve predominância no sexo masculino51,52,55. Não há predileção racial50. Os poucos casos relatados em crianças na literatura evidenciam uma dermatose com características atípicas, com lesões vésico-bolhosas exigindo diagnóstico diferencial com dermatite herpertiforme55 .

As manifestações clínicas podem ocorrer mais precocemente quando o eritema elevatum diutinum vem associado à desordens hematológicas neoplásicas e infecções por HIV 1,51,59 . Outras doenças auto imunes podem estar associadas como doenças inflamatórias intestinais, pioderma gangrenoso, artrite reumatóide, doença celíaca e diabetes mellitus tipo 1. Infecções virais, bacterianas (principalmente estreptocócicas), hepatite e inclusive sífilis estão também relacionadas com esta

dermatose12,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59. A associação entre eritema

elevatum diutinum e paraproteinemia, particularmente Ig A, está

bem estabelecida na literatura, apesar de as manifestações clínicas

da doença não estarem relacionadas com os níveis de imunoglobulinas12,58 .

Histopatologia: Em lesões agudas, encontramos vasculite leucocitoclásica e infiltrados neutrofílicos em derme superficial e média, além de edema papilar em diferentes intensidades. Nas formas crônicas, ocorre um infiltrado linfohistiocitário nodular, depósitos de colesterol e fibrose com padrão perivascular, sendo que os vasos sangüíneos se encontram dilatados com presença de células endoteliais hipertróficas se projetando para dentro da luz do

2,12,50,51,52,54,55,58,59

vaso.

A análise imunohistoquímica revela positividade para os marcadores CD31, CD34, VEGF e fator VIIIa, porém não apresenta nenhum padrão característico passível de distinguir outras vasculites54 .

Tratamento: Dapsona é o tratamento de primeira linha para as lesões agudas, requerendo terapia de manutenção para evitar recidivas. Adicionalmente, temos benefício do uso de sulfas, colchicina, cloroquina e corticóides1,2,12,50,52,53,57,59. Nas formas crônicas, cirurgia parece ser a melhor opção terapêutica1,2,57,59. O controle das doenças e infecções associadas é essencial para a

melhora clínica das lesões52. A terapia antiretroviral nos pacientes

com HIV é efetiva no controle do eritema elevatum diutinum quando associada com dapsona ou sulfas52. Plasmaférese pode ser necessária em casos associados à paraproteinemia por Ig A, resistente às demais terapias53

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