CAPITULO 93: Linfomas cutâneos

Introdução e definição

Os linfomas cutâneos primários tem, freqüentemente, comportamento clínico e prognóstico diverso dos linfomas sistêmicos de subtipo histológico semelhante. São considerados linfomas não-Hodgkin e subdivididos em linfomas de células T (LCCT), de células NK (LCCT/NK) e de células B (LCCB). Recentemente, a Organização Mundial de Saúde (WHO) e a Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) propuseram uma classificação que confere maior uniformidade no diagnóstico, manuseio e tratamento dos processos linfoproliferativos cutâneos (Tabela I).

Ao contrário do que ocorre em linfomas sistêmicos, constituídos principalmente por linfócitos B, na pele os linfomas de células T são muito mais frequentes. Destes, o mais comum é a micose fungóide (MF). A MF é o único tipo histológico de linfoma exclusivamente cutâneo, pois sendo epidermotrópico, não apresenta forma nodal correspondente.

Epidemiologia

Dentre os linfomas extra-nodais, a pele é o segundo órgão mais acometido, depois do trato gastro-intestinal. Os linfomas cutâneos tem incidência estimada anual na América do Norte e Europa Ocidental compreendida entre 0,3 e 1 para 100.000 habitantes. Aproximadamente 75 a 80% dos linfomas cutâneos primários são linfomas cutâneos de células T (LCCT), com predomínio absoluto da micose fungóide (MF) e suas variantes. A MF, caracteristicamente, ocorre em adultos com médias das idades compreendidas entre 55 e 60 anos na ocasião do diagnóstico, com ligeiro predomínio no sexo masculino (1,6 – 2,0:1). É raramente descrita na infância e em adultos jovens.

Etiologia e fisiopatologia

A medula óssea é o local de produçao dos linfócitos T, que sofrem,

em seguida, diferenciação no timo. Circulam na forma “naive” (virgens, não expostos a antígenos) pelo sangue e órgãos linfóides periféricos. Ao serem apresentados nos linfonodos a antígenos provenientes da pele passam a expressar marcadores e se tornam “participantes” do sistema imune cutâneo.

As células NK (natural killer) são linfócitos grandes com numerosos grânulos citoplasmáticos, também denominados linfócitos granulares grandes. São produzidas também na medula óssea e estão presentes no sangue e principalmente no baço. Não possuem marcadores para a linhagem B e tampouco o receptor de células T específico para o reconhecimento antigênico. São células TCRαβ-TCRγδ-CD3CD16+CD56+, envolvidas com a resposta inata (não adaptativa). Possuem capacidade de destruir certas células tumorais e células normais infectadas por vírus.

As células neoplásicas da micose fungóide provêm de linfócitos TCRαβ+CD4+ de memória (CD45RO+) do arsenal de vigilância imune da pele (CLA+) que exibem fenótipo Th2, que se exacerba com a evolução da doença. Outros linfomas cutâneos mais raros podem originar-se de células

TCRαβ+CD8+, TCRγδ+ ou NK. Discute-se, como causa dos LCCT, a

possibilidade de estimulação persistente por antígenos, como partículas virais. Em alguns subtipos esta relação está bem estabelecida. O LCCT/NK extranodal, tipo nasal relaciona-se, freqüentemente, com infecção pelo EBV e que o linfoma leucemia de células T do adulto (ATL) é causado por infecção pelo HTLV-1.

Os linfócitos B não estão presentes na pele normalmente, mas podem migrar para a superfície cutânea em resposta a estímulos antigênicos. São produzidos e maturados na medula óssea, e habitam os órgãos e tecidos linfóides secundários (baço, linfonodos e mucosas) e a medula óssea. Discute-se a possibilidade de determinados linfomas cutâneos de células B se originarem a partir de infiltrações linfocitárias cutâneas, inicialmente reativas, porém persistentes (desordens prélinfomatosas). No entanto, a etiopatogenia dos linfomas cutâneos de células B é incerta. A associação com infecção por Borrelia burgdorferi acontece com frequência na Europa, mas não nos Estados Unidos e em nosso meio.

A seguir serão descritos os tipos de linfomas cutâneos, segundo a classificação recente da WHO-EORTC.

LINFOMAS CUTÂNEOS DE CÉLULAS T

MICOSE FUNGÓIDE

Quadro clínico

A MF apresenta variações entre as apresentações clínicas. Além de quadros cutâneos diversos, pode leucemizar-se, forma clínica denominada Síndrome de Sézary (SS).

A forma clássica inicia-se lesões não infiltradas (patches), evoluindo para formação de placas e tumores. Nas fases iniciais, as lesões podem se confundir com outras dermatoses, como eczemas crônico e tinha do corpo . Caracteristicamente as lesões acometem áreas duplamente cobertas pelas roupas, como a cintura pélvica, regiões glúteas, virilhas, axilas e mamas, podendo disseminar-se gradativamente. Pode haver evolução das lesões iniciais para placas elevadas eritematosas ou eritemato-acastanhão adas com bordas bem delimitadas e contornos freqüentemente bizarros com aspecto de “queijo suíço”, semi-anulares e serpiginosas. Eventualmente surgem tumores sobre placas pré-existentes ou de novo. Comumente os pacientes apresentam uma combinação de lesões não infiltradas, placas e tumores. As placas muito infiltradas e os tumores ulceram-se com freqüência. Eritema difuso (eritrodermia) pode

surgir durante esse processo evolutivo. Mais frequentemente a doença é

indolente, permanecendo no estágio inicial com lesões não infiltradas por anos. No entnato, existem casos com evolução mais rápida através das três fases descritas, havendo, inclusive, acometimento de linfonodos e órgãos não linfóides.

Além da forma clássica apresentada, existem outras variantes clínicas da doença reconhecidas pela WHO-EORTC:

-MF folicular (foliculotrópica, foliculocêntrica, pilotrópica) associada ou não a mucinose folicular, com predileção pelos folículos pilosos.

-reticulose pagetóide que se caracteriza por infiltrado linfóide atípico de pequenas e médias células localizado exclusivamente na epiderme.

-cútis laxa granulomatosa onde se desenvolvem pápulas e placas eritemato-acobreadas, sarcoídeas, predominantemente em áreas de dobras, que se transformam em massas laxas pendulares de superfície atrófica.

As variantes hipocrômica, poiquilodérmica, vésico-bolhosa, entre outras, são consideradas semelhantes à MF clássica pela WHO-EORTC.

Prognóstico e evolução

A história natural da MF costuma ser prolongada. É um linfoma

habitualmente indolente. Os pacientes em estadios iniciais da doença têm expectativa de vida semelhante à da população da mesma faixa etária sem a doença. Os casos com doença progressiva apresentam risco de envolvimento extracutâneo linfonodal e visceral. O acometimento sistêmico, assim como falência dos linfócitos T e do próprio órgão pele podemrlevam os pacientes ao óbito. Sepse, principalmente por Staphylococcus aureus, representa uma das causas mais freqüentes de óbitos nos casos avançados. A sobrevida em 10 anos é de 97% para pacientes com lesões não infiltradas ou placas localizadas (≤ 10% da superfície cutânea), 83% para pacientes com lesões generalizadas (>10% da superfície cutânea), 42% para os pacientes com tumores e cerca de 20% para aqueles com doença linfonodal.

Diagnóstico

1) Histologia

Os critérios histológicos aceitos atualmente incluem:

-presença de linfócitos com núcleos hipercromáticos e convolutos, rodeados por halo claro, na camada basal da epiderme com

aproximadamente o mesmo tamanho dos queratinócitos, isolados ou

alinhados formando configuração linear

-ou intensa exocitose de linfócitos

-microabscessos de Pautrier

Nas fases iniciais da doença, o aspecto histológico não é especifico. Caracteriza-se por infiltrado inflamatório perivascular discreto na derme superior sem atipias linfocitárias evidentes e sem epidermotropismo. Conforme as lesões vão se tornando mais características o infiltrado celular envolve a derme superior com padrão perivascular, em faixa ou liquenóide, principalmente com linfócitos e histiócitos, podendo ocorrer epidermotropismo de células isoladas. Nas placas o infiltrado é denso e evidencia um padrão de distribuição em faixa com presença epidermotropismo. Microabscessos de Pautrier ocorre em aproximadamente 25% dos casos. As células neoplásicas apresentam-se de tamanho pequeno a médio, pleomórficas, em meio a infiltrado celular contendo eosinófilos e plasmócitos. Nos tumores o infiltrado é difuso e / ou nodular, ocupando toda a derme e freqüentemente o subcutâneo. Consiste de linfócitos pleomórficos atípicos de tamanho médio. Nesta fase o epidermotropismo pode não estar mais evidente. Em cerca de 50% desses

casos observam-se grandes células atípicas pleomórficas, anaplásicas e

blásticas com núcleos proeminentes. Se o número de células grandes for superior a 25% do infiltrado neoplásico considera-se a possibilidade de progressão / transformação para um linfoma difuso de grandes células.

2) Imunohistoquímica

As células neoplásicas na MF são células com fenótipo células de memória CD3+CD4+CD45RO+ com negatividade para a expressão do antígeno CD7 em cerca de 70% dos casos. Raramente podem ser CD3+CD4-CD8+, apresentando o mesmo comportamento clínico e prognóstico, não devendo ser consideradas separadamente. Fenótipos aberrantes por perda de antígenos de células T maduras, como CD2, CD3 e CD5 são demonstrados apenas nos casos mais avançados. Nos casos tumorais com transformação blástica as células podem ser CD30+, mas são mais comumente CD30-, e em cerca de 10% dos casos de MF com placas em transformação blástica, as células CD4+ neoplásicas expressam proteínas citotóxicas (antígeno intracelular de célula T – 1 (TIA1)).

3) Pesquisa de clonalidade

Rearranjos clonais para o gene do receptor de células T (TCR) são

detectados na maioria dos casos.

4) Análise genética

Anormalidades cromossômicas estruturais e numéricas, não específicas, têm sido descritas principalmente nos casos avançados.

Estadiamento

O estadiamento dos LCCT segue o sistema de classificação TNMB (tabelas II e III), como acontece nos linfomas sistêmicos. A sigla T (tumor) representa a apresentação dermatológica da doença conforme sua extensão (Menor ou maior que 10% da superfície corpórea e eritrodermia) e presença ou não de tumores. N está relacionado ao grau envolvimento linfonodal, M, à presença de metástases à distância e B, ao envolvimento hematológico, ou seja, leucemização do tumor.

O sistema TNMB é melhor aplicável a micose fungóide clássica, eritrodérmica e Síndrome de Sézary. Não há dados na literatura consistentes que nos permitam estadiar desta forma as outras formas de MF e os outros tipos de LCCT.

Tratamento

Doença precoce

Em casos de doença restrita à pele, podem ser utilizados corticosteróides tópicos, bexaroteno tópico, quimioterapia tópica com mustardas nitrogenadas (mecloretamina ou carmustine), fototerapia com UVB, UVB narrow band, PUVA ou irradiação localizada ou total de toda pele com elétrons. A escolha terapêutica depende da área corporal afetada, do tipo de lesão (patches, placas, tumores ou eritrodermia), disponibilidade do tratamento e tolerabilidade dos efeitos colaterais. Nos casos com placas infiltradas e tumores, por exemplo, há indicação preferencial de irradiação total da pele com elétrons.

Doença avançada

Em casos de doença cutânea avançada ou doença sistêmica, pode-se associar à terapêutica tópica os modificadores da resposta biológica como o interferon alfa, bexaroteno, interleucina 2 fusionada com toxina diftérica (denileukin diftitox). Esquemas de poliquimioterapia semelhantes aos usados para linfoma não-Hodgkin nodais (COP, CHOP, CHOP-BLEO) estão indicados nos casos de comprometimento linfonodal e ou visceral importante e na doença cutânea avançada refratária aos esquemas dirigidos à pele.

SÍNDROME DE SÉZARY

Quadro clínico

Caracteristicamente a SS é composta por eritrodermia edematosa com ou sem liquenificação, pruriginosa, linfadenopatia generalizada e células T neoplásicas circulantes no sangue periférico. Freqüentemente associa-se com queratodermia palmo-plantar, distrofias ungueais e alopecia e há queixa de prurido intenso. Ocorre, exclusivamente, em adultos.

Estudos recentes propuseram critérios para definição de SS. Propõe-se que um ou mais dos seguintes critérios estejam presentes para o diagnóstico de SS. São eles:

-contagem absoluta de células de Sézary (CS) ≥ 1000 células/mm3,

-demonstração de anormalidades imunofenotípicas no sangue circulante (expansão da população de células T CD4+ resultando numa relação CD4:CD8>10),

-perda de pelo menos um antígeno de células T maduras (CD4+CD7>40% ou CD4+CD26->30%)

-demonstração de clone de células T no sangue periférico por análise

molecular ou citogenética.

A SS é doença agressiva com prognóstico reservado, com taxas de sobrevida em 5 anos entre 10 e 20%. Freqüentemente observa-se progressão para um linfoma de grandes células, com altas taxas de mortalidade.

Diagnóstico

O infiltrado linfomatoso é superponível ao da MF, entretanto em cerca de 30% dos pacientes com SS o exame histopatológico é inespecífico. Freqüentemente o infiltrado celular é monótono com epidermotropismo discreto. Raramente observam-se microabscessos de Pautrier. Os achados fenotípicos e genéticos são superponíveis as da MF.

Tratamento

A terapêutica de escolha, quando disponível, é a fotoférese extracorpórea. As taxas de remissão completa variam entre 14 e 25%. O

tratamento com PUVA em associação com IFN alfa e o uso combinado de

clorambucil (2-4mg/dia) e prednisona (20-30mg/dia) têm sido utilizadas com baixas taxas de remissão completa.

Estudos recentes reltam uso de bexaroteno e alemtuzumab (antiCD52), mas ainda sem seguimento a longo prazo.

LINFOMA/LEUCEMIA DE CÉLULAS T DO ADULTO (ATLL)

Epidemiologia

Trata-se de uma neoplasia que ocorre em uma pequena porcentagem de indivíduos infectados pelo HTLV-1. O ATLL é endêmico em regiões de alta prevalência de infecção por HTLV, como Japão, Caribe e algumas áreas da África central. Homens são mais frequentemente acometidos que mulheres.

Aspectos clínicos e exames complementares

A doença pode se manifestar nas formas aguda e crônica (ou indolente). A primeira costuma ser mais agressiva e tem tendência maior de disseminação. É a forma mais frequente, mas o acometimento cutâneo é mais raro e, quando ocorre, é secundário à disseminação da doença. Quando ocorre, constitui fator de pior prognóstico. Por esta forma clínica ser predominantemente extra-cutânea, não será discutida amplamente neste capítulo.

A forma crônica ou indolente comumente tem a pele como seu único sítio de neoplasia. Nestes casos, a apresentação dermatológica, histológica e imunohistoquímica são indistinguíveis da micose fungóide . A diferenciação entre os dois tipos de linfoma é feita pela soropositividade para HTLV-1. Em áreas endêmicas, para diferenciar o ATLL da coexistência de MF com infecção subcínica por HTLV-1, pode-se fazer a pesquisa da integração do pro-virus ao genoma do tumor. A presença desta fusão indica o diagnóstico de ATL.

Tratamento

O tratamento da forma indolente de ATLL restrito à pele é feito de forma análoga ao da MF. Nos casos disseminados, a quimioterapia sistêmica é necessária.

DOENÇAS LINFOPROLIFERATIVAS CUTÂNEAS PRIMÁRIAS CD30+

As células T e B normais que expressam CD30 são células blásticas

estão localizadas em pequeno número em linfonodos, timo e baço. Não há, em condições fisiológicas, células CD30+ em outros sítios.

Algumas dermatoses benignas podem expressar CD30, como a ptiríase liquenóide e varioliforme aguda (PLEVA), a dermatite atópica, escabiose, dentre outras. Assim, frente à suspeita clínica de doença linfoproliferativa CD30+ é importante o diagnóstico diferencial com essas patologias.

As síndromes linfoproliferativas CD30+ são divididas em papulose linfomatóide, linfoma anaplásico de grandes células CD30+ cutâneo primário (LACG) e sistêmico. Este último, de pior prognóstico que sua forma exclusivamente cutânea, também pode apresentar envolvimento da pele. Por isto, na suspeita de linfoma cutâneo CD 30+, deve sermpre ser investigado comprometimento sistêmico.

Alguns casos de MF podem sofrer transformação histológica para células anaplásicas CD30+. Este fenômeno ocorre normalmente em casos mais avançados, com apresentação tumoral. Estima-se que até 50% dos tumores sofram este tipo de alteração. A diferenciação entre MF com transformação e linfoma anaplásico de grandes células CD30+ cutâneo é

feita com bases clínicas, pela história prévia sugestiva de MF, uma vez

que histologicamente não é possível separar as duas entidades.

Papulose linfomatóide (PL)

Trata-se de uma enfermidade de baixa incidência (0,1 a 02,/100.000 habitantes), crônica, recorrente, de baixa morbimortalidade e com histologia fortemente sugestiva de linfoma. Incide principalmente na 5a década, dicretamente mais comum em homens (1,5:1).

Clinicamente são pápulas assintomáticas, frequentemente ulceradas, no tronco e membros, autolimitadas a 3-12 semanas, com resolução espontânea. Após o desaparecimento, as lesões podem ou não deixar cicatrizes deprimidas.

Histologicamente podem apresentar padrão de células grandes anaplásicas na derme, com quantidade variável de outras células inflamatórias de permeio. Estas células atípicas são CD30+. Menos frequentemente (10%) podem apresentar histologia semelhante à da MF, com células menores, epidermotropismo e CD30-.

O rearranjo clonal do gene do TCR está positivo em 60-70% dos casos, mas não se observa frequentemente a translocação t(2;5)(p23;q35) características dos LACG sistêmicos.

O prognóstico em 5 anos é excelente (100% de sobrevida em uma

coorte de 118 pacientes). Por isto, o tratamento da doença costuma ser conservador.

Em casos leves, pode-se adotar conduta expectante. Casos mais exuberantes podem ser tratados com metotrexate em doses baixas (15-20 mg/semana) ou fototerapia com UVA ou UVB.

LINFOMA ANAPLÁSICO DE GRANDES CÉLULAS CD30+ (LAGC) CUTÂNEO

É definido por linfoma cutâneo em que mais de 75% dos linfócitos tumorais apresentam marcação positiva para CD30+, após terem sido descartados PL, MF e LAGC ganglionar com manifestação cutânea.

Afeta predominantemente indivíduos na sexta década de vida, do sexo masculino (2-3:1). Dermatologicamente apresenta-se como tumores únicos ou agrupados, geralmente nos membros ou segmento cefálico. Em 10% dos casos podem disseminar-se, sendo os gânglios regionais o alvo mais acometido.

Histologicamente apresenta-se como um infiltrado subcutâneo de

linfócitos pelomórficos, anaplásicos. Pode haver infiltrado de outras células inflamatórias em quantidade variável. A maioria das células anaplásicas (>75%) são CD30+. Outros marcadores imunohistoquímicos são: CD4+, perda variável de CD2, CD5 e CD3. Apresentam frequentemente proteínas citotóxicas (granzima B, TIA-1, perforina). Diferentemente dos linfomas de Hodgkin, CD5 é negativo. Diferentemente dos LAGC ganglionares, o antígeno linfocitário cutâneo (CLA) é positivo e EMA (antígeno de membrana epitelial) e ALK (produto da translocação t(2,5)(p23;q35)) são negativos.

Mais de 90% dos LAGC cutâneos apresentam rearranjo monoclonal para o gene do TCR.

O prognóstico, apesar de favorável, é pior que da PL. Em 10 anos de seguimento a sobrevida estimada é de 90%.

O tratamento das formas localizadas constitui-se em remoção cirúrgica ou radioterapia. Nas formas mais extensas o tratamento é feito com metotrexato em doses semelhantes a PL. Nos casos de doença ganglionar está indiciada quimioterapia com CHOP.

LINFOMA SUBCUTÂNEO DE CÉLULAS T PANICULITE-SÍMILE

Introdução

Este tipo de linfoma caracteriza-se pelo infiltrado de linfócitos T citotóxicos neoplásicos no tecido subcutâneo, mimetizando paniculite. Esta apresentação clínica pode ser derivada da proliferação de dois fenótipos celulares distintos, com implicações no prognóstico. O linfoma tipo paniculite que expressa TCR gama/delta nos linfócitos, mais agressivo, será discutido em conjunto com os outros linfomas gama/delta neste mesmo capítulo. Discutiremos aqui o linfoma subcutâneo de células T paniculite-símile subtipo alfa/beta (LPS), de curso mais benigno.

Epidemiologia

O LPS corresponde a menos de 1% dos LCCT. É mais frequente em adultos joves (média de idade de 36 anos, com 19% dos pacientes afetados antes dos 20 anos). Existe uma proporção de 2:1, com predominância do sexo feminino.

Aspectos clínicos

Este linfoma apresenta-se como nódulos subcutâneos ou placas profundas, geralmente nas extremidades e tronco. Costumam ser

indolores e não ulcerar. Lesões em vários estágios de evolução podem

ser observadas. No pródromo das lesões pode haver febre, perda de peso e mialgia. Mais de 50% dos pacientes apresentam citopenias leves. A minoria dos casos pode vir acompanhada de linfadenomegalia e hepatoesplenomegalia, sem, no entanto, haver infiltração tumoral destes órgãos. Como na forma gama/delta, pode haver síndrome hemofagocítica. Esta, no entanto, costuma ser menos frequente e de intensidade menor.

Exames complementares

O exame histopatológico apresenta infiltrado linfocitário de tamanho variável no tecido adiposo subcutâneo, predominantemente nos lóbulos. A derme e epiderme suprajacentes não costumam estar envolvidas. Pode haver outras células inflamatórias de permeio, o que algumas vezes confunde o diagnóstico com paniculites benignas.

A imunohistoquímica é compatível com células T citotóxicas: CD3+, CD4-, CD8+, CD56-. O tumor expressa, ainda, proteínas granulares citotóxicas, como TIA-1, perforina e granzima A. Todos os casos são βF1+ e TCRγ-1-.

Tratamento

Até algumas décadas atrás esta entidade não era distinta da variante agressiva gama/delta e era tratada como tal, geralmente com

quimioterapia sistêmica. Estudos recentes sugerem que estes pacientes

se beneficiam com doses altas de corticóides sistêmicos, deixando o uso de quimioterapia para os casos mais agressivos ou resistentes.

LINFOMA EXTRANODAL DE CÉLULA T/NK, TIPO NASAL

Quadro clínico

Esta entidade acomete mais freqüentemente cavidade nasal e nasofaringe. Entretanto, pele, partes moles, e intestino podem se afetados primariamente. Disseminação nodal é rara.

O quadro clínico é de lesões papulosas e nodulares eritemato-vinhosas, purpúricas, que rapidamente se ulceram formando extensas áreas de necrose. Geralmente tem curso rápido e agressivo com alta taxa de mortalidade a despeito do tratamento. As sobrevidas médias reportadas situam-se entre 5 e 27 meses, com os melhores índices para os casos com lesões exclusivamente cutâneas.

Diagnóstico

A histopatologia evidencia densos infiltrados acometendo a derme, podendo se estender aos tecidos mais profundos. Os linfócitos são

pequenos, médios ou grandes. Os núcleos são irregulares ou ovais,

cromatina moderadamente densa e citoplasma pálido. É marcante a angiocentricidade e a angiodestruição, além de necrose extensa.

A imunohistoquímica do tecido tumoral revela positividade para CD2, CD56 e proteínas citotóxicas (TIA-1, granzima B, perforina). Nos casos de CD56-, é necessário realizar detecção de EBV por hibridização in situ para diferenciação.

Tratamento

O tratamento indicado é a quimioterapia sistêmica.

LINFOMA CUTÂNEO DE CÉLULA T CD8+ EPIDERMOTRÓPICA, AGRESSIVO (ENTIDADE PROVISÓRIA)

Quadro clínico

É uma forma rara de linfoma cutâneo. Clinicamente apresenta início súbito com nódulos com necrose central, localizados ou generalizados, ou com placas hiperqueratóticas disseminadas superficiais, com comportamento agressivo. A diferenciação com outros LCCT CD8+ (como ex. a reticulose pagetóide e raros casos de MF CD8+) faz-se com base na

apresentação clínica e no prognóstico. Costuma ter disseminação

sistêmica rápida, mas sem envolvimento linfonodal. A sobrevida média demonstrada é de 32 meses.

Diagnóstico

A histologia revela infiltrado linfocitário em faixa com células pequenas, médias ou grandes, com forte epidermotropismo. A epiderme pode ser acantótica ou atrófica, apresentar queratinócitos necróticos, ulceração e espongiose variável. A invasão de estruturas anexiais é comum. Pode haver angiocentricidade e angioinvasão. O fenótipo é CD3+, CD8+, CD4-, CD7+/-, CD45-RO+, granzima B+, TIA-1+.

Tratamento

Quimioterapia sistêmica com esquemas contendo doxorubicina.

LINFOMA CUTÂNEO DE CÉLULA T GAMA/DELTA (ENTIDADE PROVISÓRIA)

Quadro clínico

Trata-se de um linfoma de células T gama-delta maduras, ativadas, com fenótipo citotóxico. Este grupo inclui casos anteriormente descritos como linfoma subcutâneo de célula T com fenótipo gama-delta. Clinicamente o paciente apresenta placas e/ou nódulos necróticos que mais freqüentemente ocorrem nas extremidades. A doença pode se disseminar para mucosas e vísceras, raramente envolvendo linfonodos, baço e medula óssea. A doença agressiva costuma ser, com sobrevida média de 15 meses, com diminuição da sobrevida para os pacientes que apresentam envolvimento subcutâneo.

Diagnóstico

Histologicamente o infiltrado neoplásico é composto por células médias a grandes pleomórficas, com cromatina grosseira e poucas células blásticas com núcleos vesiculosos e nucléolos proeminentes. São descritos três padrões de envolvimento: epidermotrópico, dérmico e subcutâneo. O acometimento subcutâneo pode assemelhar-se a paniculite ou ser mais denso. A infiltração epidérmica pode ser discreta até pagetóide. Freqüentemente há coexistência desses padrões. Queratinócitos apoptóticos e necróticos e invasão vascular são eventos

freqüentes. O fenótipo das células neoplásicas é F1-, CD3+, CD2+,

CD56+, granzime B+, TIA-1+, perforina+, CD5-, CD4-, CD8-(raramente CD8+), CD7-/+. As células mostram rearranjo clonal para o TCRγδ.O TCRαβ pode estar rearranjado ou deletado, mas não expresso. Quando não é possível a pesquisa do TCRγδ, pode-se pesquisar a expressão de βF1 do receptor TCRαβ para auxiliar diagnóstico. Sua ausência permite inferir tratar-se de proliferação de células TCRγδ. A pesquisa para EBV é negativa.

Tratamento

O tratamento indicado é quimioterapia sistêmica, entretanto com resultados pobres.

LINFOMA CUTÂNEO DE PEQUENA E MÉDIA CÉLULA TCD4+ PLEOMÓRFICA (ENTIDADE PROVISÓRIA)

Quadro clínico

É uma entidade rara, que se apresenta como placa ou tumor solitário, geralmente localizado na face, pescoço ou tronco superior. Este

linfoma tem prognóstico muito favorável, particularmente para os casos

com lesão única ou múltiplas localizadas. A sobrevida estimada para 5 anos é de aproximadamente 60-80%.

Diagnóstico

Histologicamente é composto por pequenas e médias células T pleomórficas CD4. O infiltrado é denso, difuso ou nodular, com tendência a envolver o subcutâneo. Epidermotropismo, quando presente, é discreto e focal. Pode-se observar importante infiltrado de pequenos linfócitos reativos e histiócitos. As células neoplásicas exibem fenótipo CD3+, CD4+, CD8-, CD30-. Pode ocorrer perda de um ou mais antígenos pan-T (CD3, CD2, CD5). Os genes do TCR são rearranjados de modo clonal.

Tratamento

Para lesões localizadas recomenda-se excisão cirúrgica ou radioterapia. Para pacientes com lesões mais generalizadas não há consenso terapêutico.

LINFOMA CUTÂNEO DE CÉLULA T PERIFÉRICA, NÃO

ESPECIFICADO

Quadro clínico

Esta denominação abrange um grupo heterogêneo de linfomas cutâneos, que não preenchem os critérios para os processos linfoproliferativos já bem definidos pela WHO e EORTC e descritos anteriormente. Afetam sobretudo adultos e as lesões clínicas são nódulos localizados, solitários ou generalizados, sem locais preferenciais. O prognóstico costuma ser desfavorável, com taxas de sobrevida em 5 anos de menos de 20% e parece ser semelhante para os casos com lesões cutâneas localizadas ou generalizadas.

Diagnóstico

As lesões exibem infiltração de células médias a grandes, pleomórficas ou imunoblásticas-símiles, com epidermotropismo ausente ou discreto. O fenótipo é habitualmente CD4+, com perda variável de antígenos pan-T (CD2, CD3, CD5). São negativos para a expressão de CD30. A co-expressão de CD56 e a presença de proteínas citotóxicas é incomum.

Tratamento

O tratamento é realizado com poliquimioterapia.

LINFOMAS CUTÂNEOS DE CÉLULAS B

LINFOMA CUTÂNEO PRIMÁRIO DE CÉLULA B DA ZONA MARGINAL Quadro clínico

Normalmente os pacientes apresentam pápulas, placas ou nódulos únicos ou mais freqüentemente múltiplos agrupados. São mais acometidos os membros superiores e menos comumente o segmento cefálico e tronco. É considerado parte do amplo grupo de linfomas de células B da zona marginal, extranodal, que comumente acomete mucosa. Têm prevalência em adultos acima dos 40 anos. Seu curso é protraído com tendência a recidivas locais. Apresentam sobrevida entre 90 e 100% em 5 anos.

Outros tumores que são considerados variantes deste grupo são:

-imunocitomas

-hiperplasia linfóide folicular com células plasmáticas monotípicas

-os raros casos de plasmocitoma não associados ao mieloma múltiplo

(plasmocitoma extramedular da pele).

Diagnóstico

A histologia da lesão cutânea apresenta infiltrado linfocitário difuso,

nodular ou formando áreas perivasculares e perianexiais, acometendo derme até o tecido subcutâneo. É comum observar um “padrão inverso” àquele observado nos centros germinativos dos folículos linfóides, ou seja, uma região central mais escura formada por pequenos linfócitos circunscrita por uma área mais clara constituída por células de tamanho médio e citoplasma abundante, semelhantes aos centrócitos (folículos linfóides reativos residuais circundados por manguitos de células tumorais).

A imunohistoquímica das células neoplásicas demonstra CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, bcl-2+ e bcl-6-. Entretanto, os centros germinativos reacionais são freqüentemente CD10+, bcl-2-e bcl-6+ e frequentemente apresentam células dendríticas foliculares CD21+.

Verifica-se monoclonalidade no rearranjo gênico para a cadeia pesada da imunoglobulina (IgH). Translocações cromossômicas envolvendo IGH e MALT1 têm sido demonstradas, entretanto não constituindo marcadores deste grupo.

Tratamento

Em lesões solitárias pode-se empregar a radioterapia ou excisão

cirúrgica. Em casos de associação com infecção pela Borrelia burgdorferi podem ser utilizados antibióticos sistêmicos. Nas Wm quadros mais disseminados na pele estão indicados o clorambucil, o interferon alfa, via subcutânea ou intralesional, e o anticorpo monoclonal anti-CD20, via sistêmica ou intralesional. Nas recidivas freqüentes indica-se corticoterapia tópica ou intralesional.

LINFOMA CUTÂNEO PRIMÁRIO CENTRO-FOLICULAR Quadro clínico

Este tipo de linfoma é mais frequente na cabeça (couro cabeludo e região frontal) e tronco.

O padrão histológico folicular sugere melhor prognóstico com 95% de sobrevida em 5 anos. O padrão de crescimento difuso e a positividade para bcl-2 relacionam-se com prognóstico menos favorável.

Diagnóstico

A histologia pode revelar padrão de crescimento difuso e/ou folicular, composto por uma mistura variável de pequenas e/ou grandes células

clivadas (centrócitos) e grandes células não clivadas (centroblastos)

neoplásicas, além de imunoblastos, pequenos linfócitos, histiócitos, eosinófilos e células plasmáticas . Algumas vezes podem existir folículos linfóides reacionais lembrando centros germinativos o que, muitas vezes, dificultam o diagnóstico diferencial com os pseudolinfomas.

A imunohistoquímica das células tumorais no padrão folicular revela CD20+, CD79a+, CD10+, CD5-, CD43-bcl-2-e bcl-6+. No padrão difuso a expressão de CD10 é geralmente negativa.

Como as metástases cutâneas de linfoma folicular nodal expressam fortemente a proteína bcl-2 e CD10, pode-se fazer o diagnóstico diferencial entre estas e os linfomas cutâneos primários. Nos folículos observam-se células dendríticas foliculares CD21+ e CD23+.

A pesquisa de clonalidade do rearranjo gênico para a cadeia pesada da imunoglobulina costuma ser positiva. Hipermutação somática dos genes de cadeia leve e pesada são observadas, assim como se relata inativação dos genes supressores de tumores p15 e p16 em 10-30% dos casos. Não estão associados com translocação t(14;18).

Tratamento

O tratamento mais utilizado é a radioterapia. Pode se indicar

excisão cirúrgica de pequenas lesões. Nas lesões cutâneas muito extensas e na doença extracutânea indica-se quimioterapia. Recentemente, tem-se demonstrado eficácia terapêutica com o uso de anticorpo anti-CD20, intralesional ou sistêmico.

LINFOMA CUTÂNEO PRIMÁRIO DIFUSO DE GRANDE CÉLULA B, TIPO PERNA Quadro clínico

Este tipo de linfoma acomete mais freqüentemente os membros inferiores. No entanto, podem surgir em outras áreas. Corresponde aproximadamente 5–10% dos linfomas cutâneos de células B. Afetam predominantemente idosos e particularmente, o sexo feminino. As lesões podem ser solitárias ou múltiplas, agrupadas. A taxa de sobrevida em 5 anos varia entre 36 e 100% . Fatores de pior prognóstico são a expressão de bcl-2, presença de múltiplas lesões e acometimento dos dois membros inferiores .

Diagnóstico

Histologicamente demonstra-se infiltrado denso de médias a grandes células na derme e tecido subcutâneo, usualmente monomórficas na aparência, com padrão destrutivo de crescimento. As células assemelhamse a imunoblastos e menos comumente centroblastos. Figuras de mitose são freqüentes.

A imunohistoquímica das células neoplásicas revela CD20+, CD 79a+, bcl-2+ , bcl-6+ e MUM-1/IRF-4+ na maioria dos casos. São freqüentemente CD10-.

Verifica-se monoclonalidade no rearranjo gênico para imunoglobulina de cadeia pesada (IgH). Translocação BCL-2/JH não é observada, entretanto, verifica-se, freqüentemente, forte expressão da proteína bcl-2. O perfil de expressão gênica do linfoma da perna assemelha-se ao perfil de células B ativadas do linfoma difuso de grandes células nodal e sistêmico.

Tratamento

Emprega-se o mesmo tratamento do linfoma difuso de grandes células sistêmico, com quimioterapia. Em casos de lesão única pequena apenas na pele pode-se considerar radioterapia. O uso sistêmico do anticorpo anti-CD20 tem demonstrado resultados positivos.

LINFOMA CUTÂNEO PRIMÁRIO DIFUSO DE GRANDE CÉLULA B, OUTRO (NÃO PERNA) Quadro clínico

Apresenta-se clinicamentente como os linfomas primários de células B da zona marginal e centro-folicular. Estão incluídos neste grupo raros casos que não completam critérios para a classificação como linfoma primário centro-folicular, assim como para linfoma cutâneo primário difuso de grandes células B, tipo perna. Geralmente estes casos correspondem aos linfomas B difusos de grandes células, variante plasmablástico, variante linfoma de células B rico em células T / histiócitos, ou ainda os linfomas sistêmicos com acometimento cutâneo.

LINFOMA CUTÂNEO PRIMÁRIO INTRAVASCULAR DE GRANDE CÉLULA B Quadro clínico

Trata-se de um tipo de linfoma em que o envolvimento sistêmico é muito frequente. A pele está acometida em cerca de um terço dos casos com predileção pelos membros inferiores. As manifestações clínicas são predominantemente neurológicas (85%) e cutâneas e atribuídas à oclusão vascular. Na pele caracteriza-se por placas ou áreas endurecidas, dolorosas, sugestivas de paniculite ou púrpura, eritema reticulado tipo livedo e telangiectasias.

É um tipo muito raro de linfoma, com prognóstico reservado.

Diagnóstico

À histologia mostra vasos sanguíneos dilatados na derme e tecido subcutâneo, com presença de grandes células linfóides neoplásicas confinadas na luz de vênulas, capilares e arteríolas.

As células neoplásicas são CD20+, CD79a+, bcl-2+, bcl-6+ e podem

co-expressar CD5 ou CD10.

Tratamento

É feito com quimioterapia sistêmica.

GRANULOMATOSE LINFOMATÓIDE Quadro clínico

É um processo linfoproliferativo sistêmico acomete primordialmente os pulmões. A pele é o segundo local mais envolvido. Outros locais de envolvimento incluem cérebro, rins e fígado. Linfonodos e baço são poupados. Está associada à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV).

Na pele observam-se pápulas dérmicas e/ou nódulos subcutâneos eritematosos (figar 16). As lesões maiores podem se ulcerar. As lesões cutâneas raramente precedem o acometimento pulmonar, podendo ser observadas na ocasião do diagnóstico em cerca de 30% dos casos ou surgirem mais tardiamente.

O prognóstico da doença é variável, com pacientes apresentando

desde remissões espontâneas até evolução fatal, habitualmente por envolvimento pulmonar progressivo.

Diagnóstico

As lesões se caracterizam por um infiltrado linfo-histiocítico angiocêntrico e angiodestrutivo. Vasculite linfocitária é freqüente. Necrose fibrinóide da parede vascular assim como reação granulomatosa secundária a necrose de gordura podem estar presentes.

Embora as células B sejam facilmente identificadas no pulmão, na pele o infiltrado é predominantemente CD3+, CD4+.

Tratamento

Preconiza-se a introdução precoce de quimioterapia com ciclofosfamida e prednisona, o que parece melhorar o prognóstico.

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Tabelas

Tabela I – Classificação para os linfomas cutâneos de células T e de células NK com manifestações cutâneas primárias e secundárias (WHOEORTC 2006). Os subtipos marcados por (*) são considerados entidades agressivas.
Linfomas primários cutâneos Micose Fungóide Micose fungóide – variantes e subtipos • Reticulose pagetóide (forma localizada) • Variante folicular • Cútis laxa granulomatosa Síndrome de Sézary * Doenças linfoproliferativas CD30+ cutâneas primárias • Papulose linfomatóide • Linfoma cutâneo primário de grandes células anaplásicas Linfoma subcutâneo de células T, paniculite-símile Linfoma cutâneo primário de célula T periférica, não especificado (subtipos provisórios).* Linfoma cutâneo primário agressivo de célula T CD8+ epidermotrópica* Linfoma cutâneo de célula T gama/ delta* Linfoma cutâneo primário de pequena e média célula T CD4+ pleomórfica Linfoma extranodal de célula T/NK, tipo nasal*
Manifestações secundárias para a pele

Linfoma/leucemia de células T do adulto* Neoplasia hematodérmica CD4+CD56+ (linfoma de célula NK blástica)

Tabela II -Classificação TNMB da micose fungóide e da Síndrome de Sézary
T (pele)
T1 Paches/Placas limitadas (acometendo < 10% da superfície corporal)
T2 Paches/Placas generalizadas (acometendo >10% da superfície corporal)
T3 Tumor (es)
T4 Eritrodermia
N (linfonodo)
N0 Ausência de linfadenomegalia
N1 Linfadenomegalia, sem acometimento histológico
N2 Linfadenomegalia, com acometimento histológico (arquitetura linfonodal inalterada)
N3 Linfadenomegalia, com acometimento histológico (arquitetura linfonodal alterada)
M (vísceras)
M0 Sem acometimento visceral
M1 Com acometimento visceral
B (sangue)
B0 Ausência ou < 5% de células atípicas circulantes (de Sézary) em relação aos linfócitos totais
B1 Baixa carga tumoral (≥ 5% dos linfócitos são células de Sézary, mas não B2)
B2 Alta carga tumoral no sangue (≥ 1000/µL células de Sézary + clone positivo)
Tabela III -Sistema de estadiamento clínico da micose fungóide e síndrome de Sézary (em negrito a característica definidora do estadio clínico em questão)
Estágio clínico
IA T1 N0 M0 B0-1
IB T2 N0 M0 B0-1
IIA T1-2 N1-2 M0 B0-1
IIB T3 N0-2 M0 B0-1
III T4 N0-2 M0 B0-1
IVA1 T1-4 N0-2 M0 B2
IVA2 T1-4 N3 M0 B0-2
IVB T1-4 N0-3 M1 B0-2