CAPITULO 61: Nutrición y Piel

La interacción entre nutrición y piel constituye una nueva frontera en el desarrollo de la dermatología. La fisiopatología de diversas enfermedades, como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgico y acné son afectadas por factores alimentarios, lo que posiciona a la terapia nutricional como parte del tratamiento dermatológico.

La alimentación regula el metabolismo y el ciclo celular. Se ha demostrado que los ácidos grasos poliinsaturados omega3, presentes en pescados y mariscos son capaces de inhibir la producción de TNF, IL1 y prostaglandinas inflamatorias como la PGE2. Otros compuestos como los polifenoles, presentes en frutas y verduras, inhiben la expresión del factor nuclear NfKB, bloqueando la síntesis de mediadores inflamatorios.

Por otra parte la vitamina D y el ácido retinoico, compuesto activo de la vitamina A, actúan directamente a nivel de su receptor nuclear específico, induciendo la transcripción de genes que participan en la diferenciación epidérmica, inmunorregulación y ciclo celular.

El tipo de alimentación modula también el nivel de stress oxidativo intracelular. El efecto antioxidante de los compuestos fenólicos de origen vegetal, aumenta la transducción nuclear de enzimas antioxidantes. En patologías como vitíligo, psoriasis, dermatitis atópica se ha encontrado un aumento del nivel de stress oxidativo12, lo que plantearía un mayor requerimiento de antioxidantes por la dieta en estas patologías. Otro aspecto de esta área es la fotoprotección sistémica. La administración oral de carotenoides ha demostrado tener un efecto fotoprotector, disminuyendo el eritema y la inmunosupresión producidos por la irradiación ultravioleta.Considerando las múltiples interacciones entre nutrición y piel, existen factores alimentarios con un rol protector de patologías dermatológicas, y otros que podrían afectar negativamente su evolución.

En este análisis expondremos en el primer capítulo, el rol “dermoprotector” de la alimentación, considerando primero, los efectos fotoprotectores de la nutrición, luego los inmunomoduladores y finalmente, los oncoprotectores. Y en el segundo capítulo, “Acné y alimentación”, expondremos cómo determinados factores nutricionales pueden participar en la patogenia del acné y el por qué debemos considerar a la nutrición entre las terapias coadyudantes en el tratamiento de esta patología.

I.NUTRICIÓN Y FOTOPROTECCIÓN

CAROTENOIDES: Se encuentran en zanahorias, tomates, zapallo, camote, melón, mango, damascos, duraznos, espinaca, brócoli, endivias, repollo y lechuga. El beta caroteno, licopeno, luteína y zeaxantina son nutrientes lipofílicos con una actividad fotoprotectora demostrada. Algunos tienen actividad pro vitamina A, como el

��caroteno. El beta caroteno está presente en la dermis y epidermis, y la exposición solar disminuye sus valores plasmáticos3. Diversos estudios demuestran su efecto fotoprotector, al aumentar la Dosis de Eritema Mínimo37. En algunos de estos estudios han utilizado la combinación de carotenoides con vitamina E y C, obteniendo resultados similares.

ÁCIDOS GRASOS OMEGA3: Los ácidos grasos omega 3 se incorporan a la epidermis y su suplementación tiene un efecto fotoprotector aumentando la Dosis Mínima de Eritema810. Este efecto fotoprotector se produciría precozmente, a las 2 semanas de suplementación con dosis de 600 mg diarios de omega38.

VITAMINA C Y VITAMINA E: La aplicación de ambas como cosmecéuticos logra un sinergismo que disminuye el fotodaño 1113 . La aplicación tópica de vitamina C a altas concentraciones es útil en melasma12. Se discute la acción de la vitamina E a nivel sistémico, y algunos estudios han asociado el consumo de suplementos a altas dosis con un aumento de la mortalidad1516. Los resultados con respecto a su acción antiinflamatoria son contradictorios. La vitamina E presente en los alimentos como aceites vegetales, semillas, nueces y palta predomina como gamma tocoferol, a diferencia de los suplementos en que está como alfatocoferol. Aún no se conoce totalmente su metabolismo y existiría un efecto opuesto entre el gamma tocoferol y el alfatocoferol14. Su ingesta como gamma tocoferol tendría un efecto antiinflamatorio, mediado por la disminución de la síntesis de prostanoides inflamatorios en macrófagos activados, como la PGE2, inhibiendo la ciclooxigenasa17 .

GENISTEÍNA : Es una isoflavona de gran actividad antioxidante presente en la soya. En animales y en humanos se ha demostrado que la aplicación tópica tiene una actividad fotoprotectora1821 .

Estudios in vitro han demostrado resultados similares para otras isoflavonas también presentes en la soya, la daidzeína y la gliciteina, disminuyendo el efecto prooxidante de la irradiación ultravioleta sobre los queratinocitos. Sin embargo debe considerarse que la absorción transdérmica de la genisteína es superior20 .

EPICATEQUINAS: La epigalocatequina 3 galato (EGCG) es el polifenol de mayor actividad presente en el té verde. Estudios in vitro, en animales y en humanos han demostrado que su aplicación tópica previene el daño causado por la irradiación ultravioleta2125 . Ésto estaría mediado por una disminución de la producción de dímeros de pirimidina, de la inducción del p53 y de la apoptosis de queratinocitos por UVB25 .

RESVERATROL: Está presente en la vitis vinifera, especialmente en las semillas y en la “piel” de la uva, en menor cantidad en las moras y algo en el maní. Entre sus acciones tendría un rol fotoprotector 81,82( estudios in vitro) y también en la prevención del envejecimiento, activando a la Sirtuína 1. Ésta es un sensor del estado de antioxidación de la célula y de la respuesta frente al stress. La SIRT1 ( SIR: Regulador Silente de la Información) favorece la longevidad mediante la deacetilación de los factores de transcripción FOXO (forkhead box O). La deacetilación activa la transcripción de genes de reparación del ADN y de enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa, y suprime la transcripción de genes proapoptóticos como el gen BIM. De esta manera, la SIRT1 regulan vías metabólicas, proliferativas y de respuesta celular frente al stress83,84 . II.NUTRICIÓN E INMUNIDAD

Se ha demostrado la importancia de algunos nutrientes en la regulación de la respuesta inmune. Entre ellos, el ácido retinoico aumenta los linfocitos T reguladores, y los ácidos grasos omega3 modulan el balance entre citoquinas Th1/Th2. Los probióticos regularían la respuesta alérgica de la dermatitis atópica, si bien faltan más estudios comparativos de sus efectos.

Mencionaremos los factores nutricionales con mayor importancia en patologías dermatológicas y sus mecanismos de acción en la respuesta inmune.

PROBIÓTICOS: De acuerdo a la definición de la FAO y WHO son microorganismos vivos que administrados en cantidad suficiente ejercen un efecto fisiológico beneficioso en el huésped. Los estudios en animales demuestran que su consumo causa un aumento de citoquinas regulatorias, como IL10 y TGFb a nivel intestinal, y un aumento de la respuesta Th1, disminuyendo la relación de citoquinas Th2 /Th12834 .

Además de su efecto inmunomodulatorio en la mucosa intestinal, serían capaces de regular la respuesta alérgica en pacientes atópicos. Diversos estudios han demostrado un efecto protector del desarrollo de dermatitis atópica en hijos de madres atópicas con la administración materna o en la infancia precoz, aumentando los valores de INFg en el cordón y de interleukina10 por las células dendríticas neonatales.Sin embargo sus efectos dependen del tipo de cepa y la dosis utilizada, y de acuerdo a una revisión Cochrane de estudios randomizados controlados no existiría suficiente evidencia para recomendar su utilización en pacientes con dermatitis atópica3536 .

VITAMINA D : La vitamina D contenida en pescados grasos, salmón, sardinas, arenque, yema de huevo, queso y leche fortificada, actúa en la inmunidad innata y adquirida. Los linfocitos B, T, macrófagos y células dendríticas tienen la capacidad para sintetizarla y además expresan el receptor de vitamina D (VDR).

Esto otorga a la vitamina D una actividad autocrina y paracrina en la regulación inmunológica. A nivel de inmunidad innata cumple un rol antimicrobiano en respuesta a la injuria, mediada por la expresión de catelicidina y del TLR 2.

A nivel de la inmunidad adquirida, el receptor de vitamina D (VDR) está presente en linfocitos B, T y células dendríticas. Su activación induce una respuesta inmune de tipo tolerogénica23 , aumentando los linfocitos T reguladores e inhibiendo la respuesta Th1. Se ha demostrado que la activación del receptor de vitamina D por agonistas, disminuye la autoinmunidad y aumenta la tolerancia a transplantes, mediado por un aumento de los linfocitos reguladores CD4+CD25+Foxp3+36,37.Bajos niveles de vitamina D aumentan la hiperreactividad de linfocitos B, y en forma opuesta, su aporte causa apoptosis de linfocitos B y disminución de la producción de anticuerpos anti DNA, aumentando la inmunotolerancia38 .

Estudios recientes han demostrado que pacientes con lupus eritematoso cutáneo y también lupus eritematoso sistémico39,40 presentan bajos niveles de vitamina D plasmática, siendo mayor el déficit en fototipos IV o más. La necesidad de fotoprotección es básica en estos pacientes, y debe considerar la mantención de plasmáticos adecuados de vitamina D. Estudios epidemiológicos demuestran un aumento del déficit de vitamina D en las últimas décadas. Este déficit se ha relacionado con una menor exposición solar, mayor utilización de filtros solares, y una baja ingesta de alimentos que la contienen, como pescados grasos.

ÁCIDOS GRASOS OMEGA3: son inmunorreguladores y antiinflamatorios.La actividad antiinflamatoria es mediada por la disminución de citoquinas proinflamatorias, como el TNF , IL1 y de la prostaglandina proinflamatoria E2 (PGE2). Esto se ha descrito en queratinocitos, células mononucleares, macrófagos y leucocitos4144 .El rol inmunorregulador de los omega3 se basa en la capacidad de disminuir la respuesta inmune Th2 y la expresión de MHC II en células dendríticas. La incorporación de los ácidos grasos omega 3 en las membranas celulares disminuye la síntesis de PGE2, lo que disminuye la polarización a Th2, actuando a nivel de las células dendríticas.

Estudios de suplementación con omega3 en patologías con predominio Th2 como la dematitis atópica, apoyarían este rol inmunomodulador. Harizi et al4546 demostraron que las células dendríticas inmaduras son muy sensibles a los estímulos inflamatorios, como la PGE2 y el TNF. La PGE2 causaría su maduración y aumento de la producción de IL10, e inhibición de la IL12. Además la PGE2 antagoniza la polarización de la respuesta inmune inducida por INF y estimula las células dendríticas activadas para producir quimioquinas que atraen linfocitos Th2 (CCL22, CCL17 y CXCL10)4750 . Estos mecanismos sugerirían plantear a los omega 3 como inmunomoduladores.

VITAMINA A: Junto con la vitamina D cumple un rol importante en la regulación de la respuesta inmune y la vitamina A participa además en la diferenciación epidérmica. El retinol se ingiere como un precursor de fuentes animales (hígado y huevo), o de vegetales como zanahorias, camote, espinacas, melones, mangos, zapallo, brócoli.

Aumenta la inmunotolerancia, especialmente a nivel intestinal, siendo la cantidad de ácido retinoico producido por las células dendríticas intestinales uno de los principales determinantes de la tolerancia oral antígenos y de la producción de IgA intestinal5152 . La presencia de ácido retinoico polariza los linfocitos T nativos a linfocitos T reguladores Foxp3+. A su vez, el aumento de linfocitos T reguladores aumenta la polarización a Th17 a bajas concentraciones, y en cambio a alta concentración, disminuiría la diferenciación a Th1753 .

Esto coincide con lo publicado por Wada y col54, que demostraron una disminución de la producción de IL12 y de la polarización de la respuesta inmune a Th1, cuando en la maduración de las células dendríticas estaba presente el ácido retinoico.

VITAMINA B6 : Es importante en la respuesta Th1, y su deficit se relaciona con una disminución del número y función de linfocitos Th1 y de la producción de anticuerpos55,56 .

ÁCIDO FÓLICO: Su deficit causa una disminución de la respuesta proliferativa linfocitaria por mitógenos, debido a una detención del ciclo celular en la fase S 57,58. En un estudio de suplementación59 con 400 ug de ácido fólico al día, se observó un aumento de la actividad de los linfocitos NK. Sin embargo otros autores han encontrado que este efecto no se observaría si la ingesta dietaria de ácido fólico es adecuada, y que incluso tendría un efecto negativo a nivel cognitivo, la asociación de altos valores de ácido fólico y bajos de vitamina B1260 .

VITAMINA B12: Participa como inmunomodulador al actuar como cofactor en la sintesis proteica y de ácidos nucleicos de las células del sistema inmune. Estimula la proliferación linfocitaria, especialmente de CD8 y de linfocitos NK, lo que explicaría la mayor incidencia de cáncer gástrico en pacientes con anemia perniciosa. Estimula también la expansión clonal de linfocitos B y la producción de anticuerpos6163 .

VITAMINA C: Estimula la quimiotaxis de los neutrófilos y la proliferación de linfocitos T. Se ha sugerido su rol modulador en la inflamación, disminuyendo la producción de citoquinas proinflamatorias como la interleukina6 y del TNF.

ZINC y MAGNESIO: El deficit de zinc disminuye el número de linfocitos T y la relación Th1/Th2, aumentando la polarización a Th2. La dosis de suplementación de zinc debe considerar la competencia con el cobre, ya que se han reportado casos de anemia sideroblástica y neutropenia por un déficit de cobre a nivel medular secundario al exceso de suplementación con zinc68,69. In vitro el magnesio aumenta la actividad de células NK70 .

III.NUTRICIÓN Y ONCOPROTECCIÓN

La asociación entre dieta y cáncer de piel ha sido planteada en diversos estudios epidemiológicos, encontrándose una relación inversa entre el consumo de carotenoides y vitamina D con melanoma8788. Sin embargo no existen estudios controlados del tema. Un metaanálisis reciente demuestra la asociación de melanoma con ciertos polimorfismos del receptor de vitamina D76 .

Existen además otros nutrientes como soya y té verde que inhibirían “in vitro” vías de activación de oncogenes. Mencionaremos los mecanismos de algunos de estos factores nutricionales que pudieran tener un rol preventivo.

VITAMINA D : Estudios recientes demuestran la asociación entre nivel sérico de vitamina D y el riesgo de cáncer. El mecanismo por el cual la 1,25 –dihidroxivitamina D tendría un rol protector es por su acción en el ciclo celular, induciendo factores de transcripción relacionados con el crecimiento, apoptosis y diferenciación.

Este el rol protector se ha confirmado en algunos estudios epidemiológicos recientemente para melanoma71,72 y también para el cáncer de próstata, mama, colon. En relación a melanoma, Mocellin y col en una revisión sistematizada73 encontraron una asociación positiva entre un polimorfismo del receptor de vitamina D y melanoma. El polimorfismo asociado a este mayor riesgo fue el polimorfismo Bsml. Este polimorfismo Bsml se asocia con una disminución de los niveles de RNAm del receptor de vitamina D (VDR). Esto plantearía que una menor actividad de la vitamina D estaría relacionada con un mayor riesgo de melanoma, debida a la menor transcripción del VDR en estos pacientes. Existirían además otros factores que limitan la actividad del VDR, como la caspasa3. La caspasa3 es un ligando para el receptor de vitamina D. Como target del receptor, al unirse la caspasa3 al receptor de vitamina D, lo inactiva74. La caspasa 3 se relaciona con la apoptosis de queratinocitos secundaria a la radiación ultravioleta. Estudios in vitro demuestran que la melatonina disminuye la activación de las caspasa3/7 y 9 posterior a la exposición UV. Esto plantearía que la melatonina sería indirectamente un protector del VDR. Todos estos hechos traducen la importancia de la actividad del VDR en el desarrollo de melanoma.

Estudios en animales, demuestran un aumento en la susceptibilidad a desarrollar tumores cutáneos en animales que no presentaban este receptor para la vitamina D. Incluso, animales con el VDR, pero sin la enzima para la síntesis de vitamina D activa, que es su principal ligando, no aumentaban la incidencia de tumores. Esto fue demostrado para tumores inducidos por químicos, pero no así en tumores inducidos por UVR, cumpliendo la presencia de vitamina D un rol protector.

En conclusión, el receptor de vitamina D actuaría como un supresor de tumores en forma dependiente e independiente de la presencia de vitamina D. De esta manera, existiría en la piel un mecanismo adaptativo frente a los efectos negativos de la UVB, mediado por la activación del receptor para vitamina D75 . GENISTEÍNA: Estudios en animales demuestran un efecto protector en el desarrollo de cancer de colon, mama, piel, próstata y pulmón.En humanos sólo se ha demostrado para el cáncer de próstata77 . En hombres debe considerarse que actúa activando receptores estrogénicos y en algunos estudio se ha encontrado una disminución de los niveles de testosterona posterior a su administración7880 .

EPIGALOCATEQUINA 3 GALATO: Es un potente antioxidante del té verde y en estudios in vitro detiene el ciclo celular y causa la apoptosis de las células tumorales. Se ha planteado que la epigalocatequina 3galato se uniría a proteínas de transmembrana, proteínas quinasas y enzimas, inhibiendo vías metabólicas esenciales en el crecimiento tumoral, como la activación de la proteína activadora 1, las MAP Kinasas, NFkB, Factor de Crecimiento Epidérmico y del fosfatidilinositol3 kinasa/Akt.

En animales se ha demostrado un efecto protector para el cáncer de piel, pulmón, estómago, mama e hígado. En humanos algunos estudios de cohorte y casos controles han demostrado un efecto protector en cáncer de mama y gástrico.

Aunque no hay publicaciones de su efecto en cáncer de piel, se ha demostrado “in vitro” que inhibe EGF (factor de Crecimiento epidérmico) y el FGF (Factor de crecimiento Fibroblastos) que son vías que se sobreexpresan en tumores. Esto se relacionaría con la alteración del receptor de FGF descrita en el melanoma85,86 .

Acné y dieta occidental

Recientemente se ha cuestionado la relación entre la dieta occidental y el desarrollo de acné. Esto se basa en la menor incidencia de esta patología en las sociedades no occidentalizadas89. ¿Por qué el acné no se presenta en adolescentes de algunos lugares como Kitava (Papua Nueva Guinea)?, donde se estudiaron 300 pacientes entre 15 a 25 años, y en un grupo de cazadores en Paraguay?. En los esquimales, tampoco es frecuente el acné y hay otro reporte de 9.900 escolares en una isla al sur del mar de China, donde no se observaba acné hasta antes de la Segunda Guerra Mundial89. Lo cual se debe probablemente a diferencias genéticas, factores ambientales, dieta con un menor índice glucémico y mayor actividad física90,91 .

Existen algunos factores de la dieta occidental, como el elevado consumo de hidratos de carbono refinados, productos lácteos, grasas saturadas, trans y ácidos grasos omega 6, que podrían aumentar la secreción sebácea y los andrógenos a nivel de la glándula sebácea, favoreciendo el desarrollo de acné. Smith et al92 demostraron que la dieta con hidratos de carbono con baja carga glicémica disminuye las lesiones de acné. Además esta disminución clínica se asoció a una menor relación de ácidos monoinsaturados/ saturados en la secreción sebácea. Se ha demostrado que una dieta baja en grasa animal y baja en hidratos de carbono refinados, mejora la sensibilidad a la insulina y disminuye los niveles de andrógenos circulantes ( estudio DIANA =dieta y andrógenos)93 .

La Revolución Industrial aumentó el consumo de cereales y azúcar refinada. El mecanismo por el cual el tipo de hidratos de carbono ingeridos influiría en el desarrollo de acné, se relaciona con la capacidad de los hidratos de carbono de aumentar los niveles de insulina y de IGF1.

Cuando se trata de hidratos de carbono refinados que tienen una alta carga glicémica, se produce un fuerte estímulo para la secreción de insulina y de IGF1. El IGF1 estimula la hiperqueratosis folicular y la secreción sebácea, favoreciendo la patogénesis del acné9498. Además la insulina potencia la acción del IGF1, al disminuir la proteína transportadora de IGF1, la (IGFBP)1. Estos hechos coinciden con el aumento de IGF1 reportado en los pacientes con acné99.Existe también una relación entre el consumo de hidratos de carbono con alta carga glicémica y el nivel de andrógenos. El hiperinsulinismo aumenta los andrógenos circulantes al disminuir las concentraciones plasmáticas de SHBG100 . La disminución de SHBG determina un aumento de secreción por la glándula sebácea, al aumentar la testosterona libre. Esta interrelación entre hiperandrogenismo e hiperinsulinismo asociado a acné se expresa también en el síndrome de ovario poliquístico. Los andrógenos regulan la proliferación celular y la lipogénesis mediante su unión a los receptores nucleares en la glándula sebácea101 .

Publicaciones recientes plantean la relación entre el consumo de leche como favorecedora de acné102104. Adebamowo y col103 encontraron una asociación positiva entre el consumo de leche descremada y acné, en pacientes de sexo masculino de 9 a 15 años. En un estudio randomizado, RichEdwards y col104 demostraron en niños prepuberales el aumento de IGF1 después de un mes del consumo de leche.

La leche de vaca tiene un alto valor nutricional por su composición proteica, el contenido de calcio, vitamina D, A, B12 y riboflavina, que son especialmente importantes en personas adultas mayores, en las cuales por razones fisiológicas asociadas al envejecimiento son más vulnerables para obtener una alimentación equilibrada. Además los programas de alimentación con leche de vaca fortificada han permitido disminuir significativamente la desnutrición infantil y mejorar la ingesta de mujeres embarazadas. La absorción de calcio depende de diversos factores como la edad del paciente, y factores dietarios como la presencia de oligosacáridos, fibra, fitatos, lactosa y oxalato. Una taza de leche es equivalente a un 23% de las recomendaciones de este mineral, similar al de una tajada de quesillo o un vaso de yoghurt.

En relación a la importancia del consumo leche como fuente de aporte de calcio para prevenir la osteoporosis, existen otros factores que también tendrían relevancia en la determinación de la densidad ósea. Entre éstos se encuentran el ejercicio, los niveles de vitamina D, magnesio, zinc, hábito tabáquico, consumo de proteínas, frutas y verduras, soya, nivel de sodio dietario, factores genéticos, y la edad de la menarquía105109. Una elevada ingesta de proteínas animales aumenta la reabsorción ósea, por el rol “buffer” del hueso frente a la acidosis. En forma opuesta, el consumo de frutas y verduras, por su acción alcalinizante, mejora la densidad ósea. El mayor consumo de sodio en la dieta actual, es otro factor favorecedor de osteoporosis por su acción hipercalciúrica. Recientemente se ha estudiado la importancia de la vitamina D en la formación de la masa ósea. A pesar de su síntesis endógena, algunos estudios han demostrado niveles bajos de vitamina D, especialmente en pacientes mayores110113. Estudios de suplementación demuestran su rol en la prevención de fracturas por osteoporosis114,115, lo que plantea la utilidad de la suplementación con vitamina D y aumentar el consumo de alimentos con alto contenido, como salmón y sardinas.

En conclusión, de acuerdo a nuestra revisión, existiría una asociación entre la alimentación con IGF1 y acné. Los niveles de IGF1 se correlacionan positivamente con el número de lesiones de acné (Figura 1). El IGF1 estimula la hiperqueratosis folicular y la secreción sebácea, favoreciendo la patogénesis del acné. Esta situación se agrava por la activación fisiológica del eje somatotrópico en la adolescencia, lo que contribuye aún más a esta elevación del IGF1.

Figura 1: Andrógenos e IGF1 participan en la patogénesis del acné.

En la alimentación, los azúcares refinados, cereales y la ingesta de leche aumentaría el IGF1, de acuerdo a un estudio en preadolescentes104. Estos alimentos aumentarían los niveles de IGF1, al disminuir la IGFBP1, y también la SHBG. Estas acciones incrementarían los andrógenos circulantes y la secreción sebácea.

Smith et al116 demostraron que una dieta con alta carga glicémica, aumenta las lesiones de acné asociado a una elevación de IGF1 y disminuye la proteína transportadora de andrógenos, el SHBG. Lo contrario ocurrió en pacientes con una dieta con baja carga glicémica.

Estos hechos permiten sugerir la importancia de alimentación en la terapéutica dermatológica del acné, considerando que la dieta occidental favorecería el desarrollo de acné. El dermatólogo debiera recomendar un menor consumo de alimentos con alta carga glicémica (Tabla 1) a los pacientes con acné, especialmente en aquellos con un síndrome de resistencia insulínica asociado.

Tabla 1. Índice glicémico de algunos alimentos

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