CAPITULO 66: Espectro Cutáneo del Lupus Eritematoso

1.Definición

El Lupus Eritematoso (LE) es una enfermedad autoinmune, inflamatoria, crónica y recidivante, producida por activación policlonal de linfocitos B, resultante de factores genéticos, ambientales y hormonales, con expresión clínica heterogénea, a la manera de un espectro: desde un polo cutáneo a un polo multisistémico.

Es importante recalcar que la palabra “lupus”, se origina en la similitud con las lesiones dejadas después del arañazo de un lobo, y por lo tanto es un término cutáneo. El LE cutáneo (LEC) es 2 a 3 veces más frecuente que el LES. Un 2328 % de los pacientes con LE sistémico (LES), debutarán con lesiones cutáneas, por lo que la evaluación dermatológica es clave en el precoz diagnóstico del LE. Por otro lado, los pacientes con LES poseen afectación cutánea alrededor de un 72 a un 82 %, siendo la fotosensibilidad frecuentemente encontrada.

2 Historia

La primera descripción de una patología similar a LE fue realizada en 1833 por Biett Laurent con el nombre de eritema figurado. El término lupus fué acuñado por Cazenave en 1851, refiriéndose a la similitud con los rasguños de un lobo. Es de hacer notar que este mismo autor distingue claramente las lesiones cutáneas de LE de las lesiones del lupus vulgar (1,2). En 1856, Ferdinand Von Hebra (12) describe el eritema malar, simulando alas de mariposa (3). Moritz Kaposi en 1872 es quien describe la naturaleza sistémica de la enfermedad y propone la subdivisión en discoideo y sistémico (4).

En 1879 Hutchinson realizó varias observaciones originales en el estudio del lupus entre las cuales sugiere la presencia de fotosensibilidad e introduce la comparación entre rash o eritema malar emulando las alas de un murciélago (5).

Jean Louis Brocq en 1925 fué probablemente el que describió por primera vez el LECS con el término de eritema centrifugum, una forma cutánea de LE simétrica, no cicatricial, que afecta mejillas, nariz, orejas, muslos, tronco superior y áreas extensoras de los brazos, sobre todo en áreas fotosensibles(6). DuboisEdmund fué uno de los primeros en emplear el término de “espectro” en el LE, describiendo a ésta enfermedad como una forma clínica continua, extendiéndose desde una forma local y benigna el LEC, a otro polo el LE Sistémico (LES), siendo su forma más severa

(7) William Osler, describe las manifestaciones viscerales de una condición llamada “eritema exudativo multiforme”, habiendo reconocido la naturaleza vascular de la enfermedad (8). En 1977, James N. Gilliam sugiere por primera vez un subtipo particular de LE, desde el punto de vista clínico e inmunológico, el LECS (9). Proponiendo en 1979 Sontheimer, Gilliam y col. (10), la existencia de tres tipos de lesiones cutáneas específicas de LE: 1) Lupus Eritematoso Cutáneo Crónico (LECC) 2) Lupus Eritematoso Cutáneo Subagudo (LECS) 3) Lupus Eritematoso Cutáneo Agudo (LECA)

3 Epidemiología

El LE en general posee una prevalencia de: 40 por 1.000 habitantes, con un peor pronóstico, en países como USA, en negros y latinoamericanos. Igualmente la mayoría de los pacientes son mujeres (3/1 a 9/1, según las diferentes casuísticas), jóvenes (entre los 20 y 40 años de edad). En el segmento poblacional de mujeres jóvenes 1 de cada 1000, poseen LE. Siendo alarmantes algunos reportes que hasta un 80% de los pacientes afectados con LE son mujeres en años reproductivos. Los pacientes con menor edad poseen un mayor riesgo de vasculitis y de nefritis. Es importante plantear que la distribución etaria del LE posee otro pico de incidencia en el adulto mayor (1020 % de todos los pacientes con LES). Si bien, este grupo, no posee una incidencia tan elevada como en las mujeres jóvenes, posee gran importancia por presentar diagnósticos tardíos y erróneos, curso insidioso, sintomatología poco específica, menor compromiso cutáneo (sobretodo rash malar y fotosensibilidad). En este grupo de pacientes adultos mayores debe siempre considerarse la posibilidad de lupus inducido por drogas en pacientes usualmente multimedicados.

4 Factores etiológicos

El LE posee una etiología multifactorial en la cual interactúan factores inmunológicos, genéticos, hormonales y ambientales o exógenos (cuadro #1). La influencia inmunológica se manifiesta con afectación tanto de la inmunidad humoral como celular. Con presencia de hipergammaglobulinemia y variados autoanticuerpos (AutoAc), por el lado de la inmunidad humoral y disminución de los linfocitos supresores CD8 y aumento de los ayudadores CD4, con respecto a la celular. Los factores genéticos se evidencian por la frecuente asociación con los antígenos de histocompatibilidad HLA DR y DQ y presencia de déficit congénitos de las fracciones del complemento sérico C2/C1q. La mayor frecuencia de LE en mujeres (3/1 a 9/1, según las diferentes casuísticas) resalta la evidente influencia etiológica hormonal de esta enfermedad. Siendo una observación resaltante la presencia de manifestaciones clínicas menos agresivas en mujeres postmenopáusicas y en la etapa prepuberal. La manipulación experimental en ratones femeninos con lupus con andrógenos y antiestrógenos mejoran el cuadro y con estrógenos exógenos lo exacerban; por otro lado en ratones machos con LE la castración prepubertad, los estrógenos y los antiandrógenos exacerban el LE. En hombres con LE, el hipoandrogenismo puede ser relevante, encontrándose algunos reportes con aumento de prolactina. Sin embargo, estudios a mayor escala no han encontrado diferencias significativas en la prolactina (PRL), testosterona (TE), hormona estimulante del folículos (FSH) y hormona luteinizante (LH) en 35 hombres con LES (11).

Respecto a los factores ambientales, con grandes repercusiones terapeúticas, debe siempre insistirse en la protección solar. La luz

ultravioleta (LUV), en cualquiera de sus espectros, altera el ADN, actuando como un inmunógeno, en pacientes con predisposición genética disparando el proceso inflamatorio. En pacientes con LE han sido encontradas a través de microscopía electrónica partículas virales intracelulares asociándose, sobretodo, a virus del herpes simple, Epstein Barr, citomegalovirus y retrovirus. Las bacterias (Micoplasma artritides, Estafilococo áureos, Estreptococo) y las enterotoxinas pueden actuar como superantígenos en pacientes predispuestos. Entre los factores ambientales cabe destacar la influencia del tabaco, productor de Auto Ac como los antiDNA de doble cadena, en el desarrollo del LE, evidenciándose exacerbación de las lesiones de LEC (12).

Las hidrazinas presentes en el cigarrillo también poseen repercusiones terapéuticas, limitando la absorción de los antimaláricos, piedra angular del tratamiento, alternando su metabolismo, al inducir el citocromo P450 y aumentando su clearance plasmático y exacerbando las lesiones de LEC (13,14).

Los implantes mamarios de silicón han intentado ser relacionados con la aparición de LE, y con una exagerada autoinmunidad. La evidencia demuestra un aumento significativo de AAN, en los pacientes con prótesis mamaria, desde un 30 al 57,8%, dependiendo del sustrato usado, contra un 7,6 al 18,8% en la población reumatológica general, con un predominio del patrón moteado en un 72.5%, encontrando hasta un 8% de Ac AntiDNA ds.

Un factor exógeno que siempre debe interrogarse, al evaluar un paciente con sospecha de LE es el inducido por drogas. Un 10 % de los pacientes con LECS y LES son inducidos por drogas. Sobretodo merecen especial atención los pacientes multimedicados con antecedente de autoinmunidad previa. Siendo más frecuente en adultos mayores (doble de la edad que en los LES idiopáticos). Estos pacientes suelen ser acetiladores lentos. Encontrándose una alta positividad a los AAN, sobretodo antihistonas y anti Ro +. La clínica puede revertir en algunos pacientes al suspender la droga incriminada. La lista de drogas relacionadas es cada vez mayor encontrándose actualmente más de 80 drogas incriminadas (1519). Sulfadiazina Isoniazida

Dpenicillamina Hidroclortiazida
Fenotiazinas IF α y β
Difenilhidantoína Lansoprazol
Inhibidores ECA Leflunomida
Bloqβadrenérgico Estatinas
Sulfonilureas Minociclina
Sulfasalazina Bupropion
Spironolactona Hidroxiurea
ACO Tibolona (raloxifeno)
Bloq. canales Ca Terapia biológica
Terbinafina infliximab
Griseofulvina etanercept
Metildopa efalizumab
Diltiazen
Quinidina

5 Manifestaciones clínicas

Diagnóstico dermatológico del LEC

El diagnóstico dermatológico del LEC posee dos pasos fundamentales: El primero es el diagnóstico basado en la orientación clínica, las características dermatológicas, descartando otra enfermedad cutánea, siempre intentando confirmarlo con la ayuda del análisis histopatológico y de la inmunofluorescencia directa. El segundo paso, sería la ubicación dentro del espectro. Se trata o no de un LES? para lo cual serán necesarios realizar estudios de extensión y análisis seroinmunológicos.

Criterios del Colegio Americano de Reumatología para LES

Los criterios de LES fueron publicados en 1982 por el comité de criterios diagnósticos y terapéuticos del American College of Rheumatology (ACR) y fueron revisados en 1992, Estos fueron elaborados para el reconocimiento de pacientes con LES en estudios clínicos y “facilitar una comunicación formal, requiriéndose 4 ó más de éstos tales criterios en forma simultánea o secuencial, durante cualquier periodo de observación. Nosotros consideramos que estos criterios son algo confusos como “criterios de clasificación” y deberían ser usados, más bien, por su utilidad pragmática y epidemiológica (20). Sería un riesgo considerable excluir casos pacientes que no reúnan en un momento dado los criterios requeridos.

A continuación se enumeran los 11 criterios de la ARA.

  • Eritema malar
  • Rash discoide
  • Fotosensibilidad
  • Ulceras orales
  • Artritis (2 ó >)
  • Serositis (pleuritis/pericarditis)
  • Renales
  • Neurológicos
  • AAN
    • Seroinmunológicos:
      • Células LE/ Anti Sm/ Anti DNA
      • VDRL+
    • Hematológicos:
      • Anemia hemolítica+reticulocitosis
      • Leucopenia/ linfopenia
      • Trombocitopenia

De una forma, arbitraria se ha establecido que la presencia de 4 criterios, de la ARA, hacen el diagnòstico de LES.

Críticas dermatológicas a los criterios de la ARA

Los criterios de la ARA, publicados en 1982, se encuentran en constante revisión. Parte de las críticas es la sobrevaloración (4 de los 11 ) de los signos cutáneomucosos. Los criterios cutáneos son poco definidos y se superponen rash malar, rash discoide, fotosensibilidad. El criterio de úlceras orales es poco definido, y se presta a confusión, encontrándose en muchas ocasiones una mucositis de interfase y no una verdadera vasculitis, como algunos autores han considerado. Deben ser añadidos otros criterios cutáneos como alopecia, vasculitis, biopsia cutánea y LECS (21).

Existen múltiples índices (> 60) para la medición de severidad en Lupus eritematoso sobretodo en LES. Entre ellas se conocen la

SLEDAI y el ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement) Estos son poco útiles para dermatólogos. Por otro lado el CLASI, (CLE disease area and severity index) es un índice cutáneo usado para valorar simultáneamente la actividad y daño de la enfermedad. Es similar al PASI o SCORAD, pero no registra el % de superficie corporal afectada (22).

Las formas clínicas de Lupus Eritematoso Cutáneo pueden dividirse según presenten o no dermatitis de interfase. Así, las lesiones cutáneas específicas, clínicamente presentan en la histopatología dermatitis de interfase, mientras que las lesiones cutáneas inespecíficas poseen ausencia de dermatitis de interfase. Por otro lado, deben considerarse las lesiones cutáneas inusuales, de reporte poco frecuente y que sólo podrían ser evidenciables en ocasiones mediante un riguroso examen clínico (23,24).

Las lesiones cutáneas específicas de LEC se clasifican en: Lupus eritematoso cutáneo crónico (LECC) Lupus eritematoso cutáneo subagudo (LECS) Lupus eritematoso cutáneo agudo (LECA)

La posibilidad desarrollo LES de estas lesiones cutáneas específicas varia de la siguiente manera: LE cutáneo crónico (LECC)

Localizado 5 %

Generalizado o extenso 20% LE cutáneo subagudo (LECSA): 10 50% LE cutáneo agudo (LECA): 60 100%

Lupus eritematoso cutáneo crónico (LECC)

El LE cutáneocrónicoLECC puede clasificarse a su vez en: LECC localizado: “LEDC” (discoideo crónico) LECC extenso o generalizado LECC hipertrófico LE profundo o paniculitis lúpica El LECC es poco frecuente en la infancia (2% LECC en <10 años). Posee una distribución similar respecto al género, con una prevalencia igual en niñas y niños. El riesgo de fotosensibilidad es menor que en los adultos alcanzando un 35% de los casos, en comparación con un 60% en los adultos. Su progresión a formas sistémicas (2630%) es mayor que en los adultos (510%), con una mayor posibilidad de afectación sistémica en edades tempranas (<10 años). Hay que enfatizar que el LECC infantil en general, no se asocia a un buen pronóstico en comparación a la presentación en la adultez, ameritando controles frecuentes cada 6 meses de función renal y hepática y valoración de autoanticuerpos (25,26).

Lupus Eritematoso Cutáneo Subagudo – LECS

Se conocen tres formas específicas de LECS Pápulo escamoso Psoriasiforme Anular policíclico

A diferencia del LECC, estas lesiones curan sin dejar atrofia o cicatriz residual, con una tendencia a acromias vitiligoides postinflamatorias y/o espontáneas (?) y con una marcada distribución fotosensible. El taponamiento folicular, induración y atrofia cicatricial, características del LECC es poco encontrado. Los Ac anti Ro/SSA (60%), y Anti La/SSB (1242%), son bastante característicos de estas formas. Encontrando AAN títulos altos (60 81%), Ac. Anti ADNds (1525%) Más de la mitad de los pacientes poseen criterios LES (ARA), siendo estos sobretodo con afectación osteomuscular (LES leves). Estas manifestaciones sistémicas se distribuyen de la siguiente manera: artritis / artralgias (74%) fiebre (27%) mialgias (22%) siendo raro el hallazgo de enfermedad renal, serositis y enfermedad SNC.

Los pacientes con LECS presentan diversas alteraciones de laboratorio, entre las que destacan:

  1. o Leucopenia
  2. o Elevación VSG
  3. o AAN títulos altos (6081%)
  4. o Ac. Anti ADNds (1525%)
  5. o Anti Ro/ SSA (60%)
  6. o Anti La / SSB (1242%)
  7. o Anti RNP (raros)
  8. o Anti Sm (raros)
  9. o VDRL falso+ (733%)

Lupus Eritematoso Cutáneo Agudo. LECA

Los pacientes con LECA pueden tener diversas manifestaciones específicas entre las que destacan el eritema malar, el exantema máculo papular, el eritema difuso en áreas fotoexpuestas y el LES ampollar. El LES ampollar (LESA) como primera manifestación de LES es insidioso y en ocasiones de apariencia urticariforme, con ampollas tensas, erosiones y costras. Representa una autoinmunidad al colágeno tipo VII. La IF + “saltsplit” (separación Na Cl 1 molar), es de bastante utilidad en el diagnóstico diferencial. Los pacientes con LES ampollar presentan frecuentemente nefritis lúpica manifestada por proteinuria. Son resistentes a la terapia sistémica esteroidea y tienen buena respuesta a las sulfas (DDS) (27).

7.Inmunofluorescencia directa (IFD)

El llamado “Test banda lúpica”, es muy característico de los pacientes con LE, sobretodo en sus formas sistémicas. Representa el depósito de complejos inmunes a nivel de la unión dermoepidérmica, en forma lineal discontinua. Posee valor diagnóstico en piel lesionada (LE 9095%) y valor pronóstico en piel no afectada, no fotoexpuesta. Siendo positiva hasta en un 65% en los pacientes con nefritis lúpica y en un 91% en los pacientes con actividad lúpica. La sensibilidad depende:

Sitio de la biopsia Tiempo evolución lesión Tratamiento previo

Como ya mencionamos al principio de este capítulo el diagnóstico del LEC posee dos pasos fundamentales (Cuadro #3).

El primer paso, es el diagnóstico propiamente dicho, clínico histopatológico y con ayuda de la IFD, que hemos discutido hasta ahora y el segundo que consiste en la ubicación dentro del espectro. Se trata o no de un LES ? a través de estudios de extensión y análisis seroinmunológicos.

IFD: Ig G depósito lineal continuo en unión dermo epidérmica

8.Laboratorio Auto Anticuerpos (uso común)

La importancia de la positividad de los anticuerpos antinucleares (AAN) dependerá de las diluciones y del patrón observado. Los diferentes patrones son:

Periférico

Homogéneo

Moteado

Nucleolar (centrómero) sobretodo vistos en esclerodermias

Otros autoAC son:

  1. o Anti DNA ds relacionable con Nefritis/actividad
  2. o Anti Sm relacionable con LES nefritis
  3. o Anti histona relacionable con LE inducido por drogas
  4. o Anti RNP relacionable con EMC
  5. o Anti Ro (SSA) y Anti La (SSB) relacionable con LECS/LE neonatal Sjögreen/déficit. C2
  6. o Anti Scl 70 relacionable con esclerodermia
  7. o ACA relacionable con el síndrome antifosfolípido
  8. o Antinucleosomas > especificidad en LES

Siempre al evaluar la presencia de positividad de los ANA, debemos preguntarnos: ¿Se correlaciona la serología con la clínica? Los pacientes con LES lo poseen + hasta en un 95%. Debemos tomar en cuenta que 2% de la población normal poseen AAN +. Siempre consider la edad del paciente: personas sanas mayores de 80 años poseen AAN + hasta en un 49 %. En el rango etario entre 20 60 años sanos la positividad es de 7% en mujeres y 3% hombres. Igual al encontrarnos con AAN + considerar:

Reacción a drogas Otra enfermedad reumatológica Otra enfermedad autoinmune Infección viral

Por otro lado los AAN pueden ser falsos negativos en: 5% pacientes con LE (LESAAN ø) pero Anti Ro (SSA)+ Dependiendo sustrato a usar:

• Riñón mono/ratón

• Hep2 Paciente en tratamiento esteroideo.

Cuadro # 2. LES inducido por drogas

Alopurinol. Captopril. Clorpromazina. Clonidina. Danazol. Difenilhidantoína Griseofulvina. Hidralazina. Isoniazida. Carbonato de litio. Lovastatina. Mefenitoína. Metildopa. Minociclina. Tetraciclinas

Anticonceptivos orales. Penicilamina. Penicilina. Fenotiazinas. Fenilbutazona. Piroxicam. Practolol. Procainamida. Propiltiouracilo. Quinidina Sulfonamidas. Sulfasalazina. Valproato.

Cuadro # 3.

Lupus eritematoso sospecha clinica: plan de trabajo (inicial)

    • biopsia de piel
      • fijada en formol: HP (HE)
      • cortes congelados: IF directa
    • • depósitos granulares continua (banda lupica) IgG / C3
    • seroinmunológicos AAN (90% +) AntiSm (30%)
    • AntiRo (LE neonatal 98%)
  • sedimento urinario
  • hematologia c/plaquetas + química

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