CAPITULO 70: Dermatitis atópica cutánea

La dermatitis atópica es una dermatosis pruriginosa crónica, que se caracteriza por múltiples exacerbaciones y remisiones. Es un prurito que erupciona y no una erupción con prurito. (1, 2) Atopia proviene del griego “atopos” que significa diferente, extraño, fuera de lugar. La enfermedad atópica, es una condición patológica hereditaria, caracterizada por una hiperactividad de los sistemas inmune y nervioso, además de un tercer órgano de shock periférico.

Los términos dermatitis, asma o rinitis atópica, representan al órgano blanco de cada una de estas enfermedades. En la dermatitis atópica o “atopia cutánea”, el órgano de shock es la piel, en el asma el pulmón, etc. Tanto en el asma como la dermatitis atópica y la rinitis alérgica, integran el complejo de la enfermedad atópica. Pacientes con dermitis atópica pueden sufrir también de asma, aunque sólo asma en combinación con dermatitis y no con asma sola. (2, 3)

La atopia puede ser activada por múltiples factores, tales como irritantes, aeroalergenos, alimentos, microorganismos, hormonas sexuales, stress, sudoración, y factores ambientales. La dermitis de contacto puede ser una complicación. (1-4)

Los atópicos heredan genes que originan cambios enzimáticos y metabólicos, los cuales se traducen en hiperactividad de algunas poblaciones celulares, las células atópicas. Estas células tienen un umbral bajo de activación y son altamente reactivas. Se ha sugerido que existe una barrera epidérmica genéticamente defectuosa como causa de atopia cutáneo y respiratoria. (1 -3)

La diatesis atópica se caracteriza por hiperreactividad anormal a los estímulos ambientales como irritantes y alergenos, y por una disregulación del sistema inmune con tendencia a una mayor producción de Inmunoglobulina E, así como también de la subclase 4 de inmunoglobulina G o IgG4. (4 -8) Asociado a estos cambios en la inmunidad humoral, también se han descrito alteraciones de la inmunidad celular mediada por los linfocitos T. (9) Estudios recientes, revelan que la patogenia esta relacionada con un complejo proceso inflamatorio, en el cual los linfocitos T helper clase 2 tienen un papel fundamental. Un incremento en la exposición postnatal a irritantes y alergenos en individuos predispuestos podría llevar a la activación de células TH2 y favorecer el desarrollo de una respuesta de IgE. (10) Esto se ve reflejado en la terapia eficaz con inmunomoduladores. (11)

En la piel, la enfermedad se manifiesta con prurito acompañado con lesiones de dermíticas, pero que también estas pueden ser urticariformes, xerodérmicas, liquenificadas, etc. Además pueden asociarse otras dermatosis especialmente infecciosas tales como verrugas, herpes, piodermias, etc. (12-15) Es por este motivo que preferimos utilizar la denominación de atopia cutánea para referirnos a esta una dermatosis inflamatoria de la piel que aparece en sujetos atópicos. (16)

HISTORIA

En 1607 Helmont describe una erupción pruriginosa asociada con asma. Trousseau señalaba que algunas dermatosis pruriginosas y el asma eran causados por el mismo agente. En 1884 Hebra describe una enfermedad crónica, intensamente pruriginosa con lesiones infiltradas localizadas en cuello, región antecubital y fosa poplítea que denominó “micosis flexuratum”. (14, 15,17)

En 1923 Coca y Cooke definen atopia como un “estado de hipersensibilidad con influencia hereditaria que involucra rinitis y asma”. (18)

En 1933 Sulzberger introdujo el término “dermatitis atópica”. (16) Esta afección se conoce también como eczema atópico, eczema constitucional, eczema endógeno, eczema infantil, neurodermatitis diseminada y prúrigo de Besnier. (17)

ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS

Incidencia y Prevalencia.

Las manifestaciones de atopia ya sea dermatitis, rinitis o fiebre de heno y asma alérgica se observan en el 20% de la población. (19, 20)

La incidencia de la dermatitis atópica oscila entre 3 y 5%. Esta cifra se incrementa a un 6 a 8% en hospitales pediátricos. En adultos representa un 0,5% de la población. La prevalencia de la enfermedad ha ido en un aumento progresivo, por ejemplo, en 1979 la prevalencia en escolares suizos era de 7% y en 1991 sube a 18%. (20, 21, 22)

Aproximadamente la mitad de los pacientes con dermatitis atópica, presentan asociación con enfermedad respiratoria alérgica. Esta asociación está presente con mayor frecuencia en niños mayores, ya que los lactantes tienen menos tendencia a presentar síntomas respiratorios. Los niños desarrollan asma en una frecuencia de 30% a 50% y rinitis en un 30%. (21 -23)

La prevalencia de las enfermedades alérgicas ha aumentado en los últimos años, principalmente en los países industrializados. En países europeos y Estados Unidos, la prevalencia de la dermatitis atópica (DA), ha aumentado 20 veces en las últimas 6 décadas, afectando un 17% -23% de la población1. La “tríada atópica”, dermatitis atópica, rinitis alérgica y asma, son patologías en las que predomina un proceso inmune inflamatorio. Hasta un 80% de los niños con dermatitis atópica, desarrollaran asma o rinitis alérgica en su vida. (1-6)

Morbilidad.

La enfermedad es de alto costo para la familia y la comunidad. En los Estados Unidos de Norte América se gastan 364 millones de dólares anuales en el tratamiento de niños atópicos. (24) En el Reino Unido las cifras alcanzan los 288 millones de libras esterlinas. Los adultos atópicos representan un grupo que desarrolla frecuentemente afecciones ocupacionales, lo que involucra una pérdida considerable de horas trabajadas. (22) No existen estudios sobre el impacto económico de la enfermedad en América Latina. (25)

HISTORIA NATURAL

a) Edad de comienzo: Generalmente se inicia en la infancia, aunque puede presentarse en cualquier edad. El 60% a 80% de los enfermos debuta con sus lesiones durante el primer año de vida, especialmente entre el tercer y cuarto mes de edad. (1, 6)

b) Evolución: Los estudios sobre la evolución de la dermatitis atópica revelan que entre el 40% a 60% de los casos mejoran después de 10 a 20 años de padecimiento de la enfermedad. (23). Factores que empeoran el pronóstico son: afección que se inicia precozmente, forma infantil severa, alergia respiratoria, historia familiar y sexo femenino. (25-27)

PRINCIPALES ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOS EN LA ATOPIA CUTANEA.

La atopia cutánea es una afección hereditaria con hiperactividad cutáneoinmune-nerviosa. El sistema nervioso central y las fibras cutáneas sensoriales y parasimpáticas están comprometidos.

En su patogenia existiría una asociación de mecanismos inmunológicos y no inmunológicos. Existen pacientes que en las crisis de la erupción, privilegian uno u otro mecanismo.

La inflamación de la piel puede ser causada por activación del sistema inmune, sistema nervioso o de las células epidérmicas, especialmente por los queratinocitos. Tanto las de origen inmunológico como neurogénico o cutáneas pueden estar presentes en todos los casos o pueden predominar una o dos de ellas. Dado que estos mecanismos son capaces de liberar mediadores idénticos, en muchas ocasiones se confunde su origen ya que puede existir liberación de mediadores inmunológicos sin que esto sea desencadenado por una reacción frente a un antígeno, sino que por el contrario solo haya participado la liberación de neuropéptidos por un mecanismo neurogénico dando una reacción inmunosimil. (3)

La reagudización de las lesiones puede ser provocada por agentes endógenos (fármacos, etc) o exógenos (iritantes, etc.). La cronicidad del cuadro depende de estos mismos mecanismos.

La etiología no se ha precisado. Se ha propuesto una combinación de factores genéticos, alteraciones metabólicas de la piel, anomalías vasomotoras, bloqueo del receptor beta adrenérgico y cambios inmunológicos. Las dos características patogénicas más importantes son la reactividad específica dependiente de antígenos y la inespecífica no inmunológica. La figura 1 resume los mecanismos etiopatogénicos más importantes.

I.-Aspectos genéticos.

La atopia tiene una fuerte base genética. Existen numerosas investigaciones genéticas y epidemiológicas para investigar los genes de susceptibilidad para dermatitis atópica. Se emplean métodos de detección del genoma en familias de un individuo afectado en búsqueda de de alguna región cromosómica co-heredada (mapa de ligamiento)

El 70% de los portadores de dermatitis atópica tienen familiares con una o más localizaciones de atopia. Se postula la existencia de una herencia poligénica multifactorial. Si un progenitor tiene diátesis atópica existe un 60% de posibilidades de que el hijo lo sea. Cuando ambos padres tienen la afección, la posibilidad sube a 80%. En Noruega se ha observado que si la madre es atópica existe un 57% de posibilidades que el hijo presente dermatitis atópica, en cambio si es el padre el enfermo esta posibilidad baja a 46%. (28)

La influencia materna en la inducción de la dermatitis atópica puede deberse a modificaciones de la respuesta inmune in útero o por la alimentación con leche materna. (29) Las familias no atópicas tienen un 19% de posibilidades de tener un hijo atópico. Los gemelos homozigóticos presentan mucha concordancia en la aparición de la enfermedad.

La frecuencia de dermatitis atópica en distintos grupos étnicos, no revela diferencias significativas, lo cual sugiere que no existen factores raciales en la génesis de la enfermedad. (30, 31, 32) Por el contrario, se ha encontrado que el lugar de residencia (urbana o periférica) y la raza autodeclarada eran factores predictivos de sensibilización alérgica mucho más sólidos que la ascendencia genética, lo que lleva a pensar que las diferentes exposiciones ambientales son la causa más probable. (33)

Estudios recientes sugieren que la dermatitis atópica se heredaría en forma autosómica dominante. (30) La susceptibilidad a la atopia es determinada por un par único de genes que se manifiesta tanto para individuos homozigotos como heterozigotos. (30, 34) Existe una concordancia de fenotipo de 0.72 – 0.77 en los hermanos monocigotos y 0.15-0.23 en los mellizos (21, 35) En cambio, los estudios de los genes candidatos, basados en los mecanismos patogénicos de la enfermedad, muestran una asociación de polimorfismos dentro de las ya conocidas regiones de ligamiento. (36)

Actualmente se conocen numerosos genes candidatos que al ser activados participan en la fisiopatología de la dermitis atópica. Existe un polimorfismo de genes de diferenciación epidérmica, inflamación y atopia. Así como también el grupo de genes de citoquinas localizado en el cromosoma 5q31-33. En la Tabla 1 figuran los genes candidatos, que están relacionados con la patogenia de la dermatitis atópica. (36 -40)

Tabla 1.-GENES RELACIONADOS CON LA PATOGENIA DE LA DERMATITIS ATÓPICA

a) Pattern de Reconocimiento de Receptores LOCUS SÍMBOLO GENÉTICO NOMBRE DEL GEN

7p15-p14 CARD4 (NOD1) Dominio conteniendo proteína 4 de reclutamiento de la caspasa

16q21 CARD15 (NOD2) Dominio contiene proteína 15 de reclutamiento de la caspasa

5q31.1 CD14 Antigeno CD14 de diferenciación de monocitos

10q11.2-q21 MBL2 Lectina, unión-manosa, soluble,
2
4q32 TLR2 Receptor Toll-like 2
9q32-q33 TLR4 Receptor Toll-like 4
4p14 TLR6 Receptor Toll-like 6

b) Quimoquinas y Moléculas asociadas

LOCUS SÍMBOLO GENÉTICO NOMBRE DEL GEN 17q11.2-q12 CCL2 (MCP-1) Quimoquina (C-C motif) ligante 2 17q11.2-q12 CCL5 (RANTES) Quimoquina (C-C motif) ligante 5 17p12-17q11 promotor de RANTES Productor bajo de TGFD-1

17q21.1-q21.2 CCL11 (Eotaxina) Quimoquina (C-C motif) ligante 11
16q13 CCL17 (TARC) Quimoquina (C-C motif) ligante 17
3p21.3 CCR3 Quimoquina (C-C motif) receptor 3
3p24 CCR4 Quimoquina (C-C motif) receptor 4
14q11.2 CMA1 Quimasa 1 Mastocito quim

c) Citoquinas y Moléculas Asociadas

LOCUS SÍMBOLO GENÉTICO NOMBRE DEL GEN
2q14.2 IL1RN Receptor antagonista de
interleuquina-1
2q11.2 IL1RL1 (ST2) Receptor simil de interleuquina-1
2q14 IL1A Interleuquina -1 alfa
2q14 IL1B Interleuquina -1 beta
5q31.1 IL4 Interleuquina -Interleuquina
4
16p12.1-p11.2 IL4R Receptor de Interleuquina – 4
5q31.1 IL5 Interleuquina -5
7q21 IL6 Interleuquina -6
1q31-q32 IL10 Interleuquina –10
5q31.1-q33.1 IL12B Interleuquina -12, beta
19p13.1 IL12RB1 Receptor de Interleuquina -12,
beta-1
5q31 IL13 Interleuquina -13
11q22.2-q22.3 IL18 Interleuquina -18

19q13.1 TGFβ1 Factor de transformación y crecimiento beta-1

6p21.3 TNFα Factor de necrosis tumoral alfa -2

5q31.1 GM-CSF (CSF2) Factor colonia estimulante de granulocito-macrofago

12q13 STAT6 Transductor de señal y activador de transcripción-6

12q14 IFNγ Interferon gamma

13q14 HMG-1, WASF3 Regulación de citoquinas pro-inflamatorias (39)

17q21 ILF1 Regulador de transcripción de interleuquinas (39)

17q25 * ILF1 Regulador de transcripción de interleuquinas

También es locus de Psoriasis

(37)

d) Moleculas de Presentación Antigénica LOCUS SÍMBOLO GENÉTICO NOMBRE DEL GEN 6p21.3 HLA-A Complejo de histocompatibilidad mayor, clase I, A 6p21.3 HLA-B Complejo de histocompatibilidad mayor, clase I, B 6p21.3 HLA-DMA Complejo de histocompatibilidad mayor, clase II, DM alfa

6p21.3 HLA-DMB histocompatibilidad mayor, clase II, DM beta 6p21.3 PSMB8 (LMP7) tipo-beta, 8 6p21.3 PSMB9 (LMP2) tipo-beta, 9 6p21.3 TAP1 al ATP, MHC-1 6p21.3 TAP2 al ATP, MHC-2

Complejo de Sub unidad del proteasoma, Sub unidad del proteasoma,

Transportador, cassette de unión Transportador, cassette de unión

3q14 CD80/CD86
(39)
3q21 * CD80/CD86

También es locus de Psoriasis (37) Otras Moléculas

LOCUS SÍMBOLO GENÉTICO

2q33 CTLA4

4

19q13.33 KLK7 (SCCE)

5q32 SPINK5

Tipo-Kazal, 5

5q31-q3 IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12p40 IL-13, GM-CSF, IRF-1, GCR SPINK5

Células de Langerhans

Células de Langerhans.

NOMBRE DEL GEN Asociado a linfocito T citotóxico-

Kalicreina 7 Inhibidor de la serin proteasa,

DA, Aumento de IgE total DA, Aumento de IgE total DA, DA y asma

1q21 * Loricrina, filagrina, involucrina Queratinas epidérmicas.

También es locus de Psoriasis (37) 20p * CD25B celular.También es locus de Psoriasis(37)

13q12-14 IgE-dep. HRF, HMGP-1
15q14-15 ?
16q12-q13 CARD15
17q25 Sitio de unión

menor-1, sitio de unión entre RUNX1 familia-9, el factor regulatorio SLC9 A3R1-NAT9 acetyltransferasa-9

Regulador del ciclo

DA (39) Inflamación en atopia (39) DA, Rinitis, Psoriasis, Enf de Crohn Factor de transcripción

el transportador soluble de

isomorfo-1 y la N-

Enzimas metabolizadores de drogas

LOCUS SÍMBOLO GENÉTICO NOMBRE DEL GEN
11q13 GSTP1 Glutation s-transferasa, pi
11q13 FceRI cadenaD DD Receptor Fc
1p13.3 GSTM1 Glutation s-transferasa, mu-1
22q11.2 GSTT1 Glutation s-transferasa, teta-1

8p23.1-p21.3 NAT2 N-acetyltransferasa 2

Los estudios del genoma para la dermatitis atópica han mostrado una significativa relación con los cromosomas 1q21, 3q21, 3q24-22, 3p26-24 y 17q25. Se han encontrado locus suplementarios con aumento de los niveles de IgE específica en los cromosomas 3p26-24, 4p15-14, 18q11-12, 18q21 (36-39).

En cultivos de células inflamatorias extraídas de lesiones de dermitis atópica, se ha encontrado que los linfocitos desarrollan un isocromosoma 18q. Ciertos genes localizados en el cromosoma 18q, serían los responsables de la inmortalización de los linfocitos T humanos. (40)

Genes en Dermatitis atópica y asma:

Al parecer los genes de dermatitis atópica y asma se hereden en forma separada. (15, 32, 34) La susceptibilidad a la atopia respiratoria se ha confirmado por la identificación de un gene en el cromosoma 11q13 en pacientes con asma. Este gen no se ha demostrado en dermatitis atópica (41) Se ha detectado el locus 16q para aumento de IgE total y el locus 20p para la asociación de dermitis y asma atópicos. Es interesante que solo los loci de dermitis 13q y 20q se relacionan con las regiones de asociación con el asma (37, 42) En cambio se encuentra mayor coincidencia con los de otras enfermedades inflamatorias como la psoriasis (1q21, 3q21, 17q25 y 20p) (43), lepra (20p12) (44) y la enfermedad de Crohn (cromosoma 16) (45). Basados en estos hallazgos, diversos autores han propuesto que estas familias de genes que tienen influencia en diversas reacciones inmunológicas de la piel y mucosas, podrían indicar que existe un defecto en las defensas de barrera en estas patologías. El análisis de las regiones que contienen grupos de genes con efectos inmunitarios y de inflamación cutánea, sugiere que estas regiones contienen grupos de genes con efectos inmunitarios y de inflamación cutánea y que la atopia de la dermatitis atópica es un proceso secundario. (6, 42).

Atopia y genes de antigenos de histocompatibilidad

Los genes de los antígenos de histocompatibilidad HLA están relacionados con la dermatitis atópica. En la enfermedad atópica se ha encontrado que existe asociación con el antígeno de histocompatilidad HLA clase II. (34, 39, 41).

La captación y presentación de los antígenos en el interior de las células es realizada por el complejo principal de histocompatibilidad o MHC. Este complejo es un grupo de genes, que tienen un nombre distinto según la especie (HLA en humanos, H-2 en ratón). Los MHC son presentadoras de péptidos, los cuales son glicoproteínas de membrana.

Los genes del MHC son genes codominantes. El polimorfismo es la variación genética dentro de una población. Además hay una preferencia evolutiva hacia los heterocigotos. Los genes HLA son son los más polimórficos conocidos, con diversos alelos para un mismo gen. Los alelos son formas diferentes de un mismo gen en distintos individuos de una misma especie.

Además los genes HLA son codominantes, los dos cromosomas se expresan por igual siempre en forma simultánea, no hay un cromosoma que predomine. En otras palabras, son genes homólogos, o sea una célula expresa las dos moléculas de cada locus codificadas en los dos cromosomas. (Cada célula tiene 2 alelos de HLA-2, 2 de HLA-B2, etc.) (34, 39, 41).

El fenotipo es un conjunto de alelos que expresa un individuo. El fenotipo HLA es un conjunto de alelosde los diferentes loci del HLA que están expresados en las células del individuo. Como ejemplo se pueden mencionar los fenotipos HLA-A1, 2; HLA-DR3, 4; HLA-DQ2, 3; etc.

El genotipo es la constitución genética de un individuo (se exprese o nó) Para saber que alelos vienen de la madre y cuales te vienen del padre, se necesita saber el fenotipo de los padres. El genotipo del HLA informa no solo de los alelos sino que también de su localización dentro del cromosoma. Un ejemplo de genotipo es HLAA1, B8, CW1, DR3, DQ2, DP1/A2, B15, CW2, DR4, DQ3, DP2. (34, 39, 41)

El haplotipo es el conjunto de genes ligados entre si heredados en bloque en un mismo cromosoma. Uno de los haplotipos del ejemplo anterior sería HLA-A1, B8, CW1, DR3, DQ2, DP1. Hay ciertos alelos de los loci que tienen tendencia a juntarse, lo cual se denomina desequilibrio de ligamento. Se pueden formar haplotipos más frecuentes de lo previsto en una asociación aleatoria. Por ejemplo en los caucásicos, la frecuencia del haplotipo HLA-1, B8, DR3, DQ2, es mayor que la esperada por la combinación aleatoria de los 3 alelos. (34, 39, 41)

Un estudio de la secuencia de los alelos, en los genes del antígeno HLA clase II del linfocito humano en una muestra de ADN de células de mucosa respiratoria, revela que el grupo del haplotipo DR53, se asocia con frecuencia a la atopia. (34). En el ADN de células de mucosa, se han identificados los alelos HLA: DQ-alfa-1, DQ-beta-1, DP-beta1 y el haplotipo DR. (34) Esta asociación se ha observado también en pacientes con dermatitis atópica. (36)

Los estudios de los alelos HLA-II pacientes con dermatitis atópica severa y niveles altos de IgE (sobre 8.000U/ml), revelan que existe un aumento de las frecuencias HLA-A24, A33 Cwblank, B44, DR13 y de los alelos HLA-DR-beta-1 1302, DQ-beta1 0301 y DQ-beta-1(0604). En cambio las frecuencias HLA-Cw1, Bw6, DR4 y DR53 están disminuídas. También está disminuído el alelo HLA-DQ beta-1-0302. Un análisis mas detallado de los dos haplotipos aumentados, revela que contienen epítopes con los aminoácidos HLA-DR beta-1 71 Glu y DQ beta-1 30HIs/57Val. Estos epítopes son claves para el desarrollo de la dermatitis atópica. (46, 47).

Existen genes no clásicos del HLA I y II. Del grupo del HLA-II se pueden mencionar los HLA-DM, localizados en la región de clase II, entre DOB y DOA, y los HLA-DO localizados en la región clase II (DOB/DOA= antiguo ADN) Los genes no clásicos HLA-DM están involucrados en la vía de procesamiento antigénico de la presentación antigénica restringida al HLA-II.

Un estudio del polimorfismo de los genes HLA II-DM demuestra que tanto los genes DM-A como los DM-B no estarían relacionados con una mayor susceptibilidad a padecer de dermatitis atópica. (46, 47).

La complejidad de los genes HLA es mayor aún, para que el HLA presente al antígeno, se requiere que este sea transportado por las moléculas TAP (transportadoras). las moléculas de MHC I solo presentan péptidos citosólicos a las células CD8 y las MHC II a las células CD4. Recientemente se han identificado en pacientes con dermatitis atópica, genes transportadores asociados con el procesamiento antigénico. Estos genes TAP están en a la región de MHC II y se localizan entre los loci HLA-DBQ1 y HLA-DPB donde sa ha demostrado un aumento de los alelos TAP-1y TAP-2 y de los genes TAP 1 codon 637 (asparagina-glicina). (46, 47).

Aunque estos estudios refuerzan la hipótesis de que la dermatitis atópica sería una enfermedad asociada con el HLA clase II, hay tambièn evidencias que sugieren que los HALA-I tambièn estarìan involucrados. Los niveles de HLA-I estàn elevados en patologìas que activan los linfocitos T, tales como infecciones virales, enfermedades autoinmunitarias y en el transplante de òrganos. Un estudio reciente revela que los heterodìmeros solubles HLA-1 estàn elevados en el 64% de los pacientes con dermatitis atòpica y que esta elevación se mantiene a pesar de que exista un tratamiento efectivo. (48)

Genes y barrera epidérmica

La epidermis funciona tanto como una barrera de protección como un activo órgano inmunológico, además de evitar la pérdida de agua transepidérmica. Cumple un trascendental papel en la resistencia a los agentes ambientales tales como alergenos, gérmenes y diversos irritantes.

Los cambios genéticamente inducidos en la capa córnea son un factor fundamental en diversas dermatosis incluyendo la dermitis atópica. Los genes del “complejo de diferenciación epidérmica”, que codifican las proteínas estructurales de la cornificación epidérmica y las proteínas fijadoras de calcio (S100), se localizan en el cromosoma 1q21 (42, 49). Este complejo genético de formación de los corneocitos esta constituído por las proteínas S100A, la región de las prolinas pequeñas y las de envoltura tardía. Este gen de diferenciación consiste en un dominio N-terminal S100 unido al calcio, seguido de un dominio B y una región central organizada en un grupo de unidades repetidas del polipéptido de filagrina, cada uno de aproximadamente 35 kDa. Ambos son divididos proteolíticamente y seguidos de desfosforilación. (49)

En la piel sana y con lesiones de la dermatitis atópica, existe una disminución de la actividad de la esfingomielinasa ácida y neutra originando alteraciones de la barrera epidérmica. Lo cual se traduce en una reducción del contenido de la ceramida del estrato córneo y una expresión alterada de las proteínas de la envoltura cornificada involucrina, loricrina, filagrina y las queratinas K5 y K16. (50) Los cambios en las queratinas K10, K6 y K17 solo se encuentran en la piel enferma.

(51)

Otro gen recientemente identificado y asociado al eczema atópico, es el gen de la filagrina. Esta proteína tiene un papel importante en la función de la barrera epidérmica y sus mutaciones además de la dermatitis atópica, se ha descrito en ictiosis vulgar entre otras dermatosis. (39)

La filagrina (FLG) es una proteína intracelular, que cumple un papel importante en el desarrollo de la capa cornea y la mantención de la función de barrera de la capa superior de la epidermis. (52, 53)Su función inicial es la de agregar los filamentos de queratina en fibrillas y manojos compactos de queratina, de ahí su nombre filaggrin (filament aggregation protein). (53)

La filagrina se genera durante el proceso de cornificación a partir de su precursor la profilagrina. Es una proteína polipéptidica que pesa 500 kDa, es altamente fosforilada, rica en histidina y se almacena en los gránulos de queratohialina. (53, 54)

En el proceso de descamación, su proteólisis origina ácidos grasos aminados: ácido trans urocánico y pirrolidón carboxílico. Estos metabolitos actúan como osmolitos, atrayendo agua a los corneocitos y aportando así a su hidratación. (54, 55). Existen diez polipéptidos de filagrina homólogos, todos los cuales solo tienen ligeras diferencias genéticas. Todas estas proteínas estan expresadas en la dermitis atópica y la psoriasis. (52, 56, 57)

La profilagrina es procesada in vivo a por la enzima caspasa originando la filagrina, lo cual ocurre durante el proceso de transformación de los queratinocitos de la capa granulosa a corneocitos. (58, 59) La caspasa es una enzima proteolítica indispensable en la maduración de la epidermis y la formación del estrato córneo. Se ha demostrado que en ratones carentes de caspasa 14 existe una perturbación en la función de barrera, demostrada por un aumento en la pérdida transepidérmica de agua, que afecta la osmolaridad y la humectación, así como disminuye la capacidad para prevenir el fotodaño inducido por la irradiación ultravioleta B. (60)

La Figura 1 muestra una representación esquemática de las diversas estructuras que participan en la síntesis de filagrina.

Figura 1.-Barrera epidérmica

En varias dermatosis se observa que existe deficiencia en la producción de filagrina (FLG) debido a mutaciones. Estos genes son los que regulan la diferenciación terminal del epitelio originando alteraciones de barrera epidérmica Esta deficiencia se asocia con pérdida transepidérmica de agua y se ha observado en afecciones tales como ictiosis vulgar, xerosis cutis, inicio de una dermatitis atópica, atopia cutánea extrínseca y asociada con asma. (61)

Se han identificado dos variantes genéticas de pérdida de la función en el gen que codifica la filagrina, en particular dos mutaciones comunes de codones de terminación prematura (PTC), R501X y 2282del4. Estas mutaciones de los genes de FLG, se asocian con asma y en pacientes con dermitis atópica se detectan en el 9% de las personas de origen europeo. (62) También se describen en pacientes de Japón y China. (63)

La atopia cutánea se manifiesta en portadores heterozigotos con un riesgo relativo para la enfermedad de 3.1, lo cual implica una una relación causal. (46)

En estudios en pacientes con dermatitis atópica que desarrollan asma, se observa deficiencia de filagrina en la mucosa bronquial. (64) También existen datos recientes que demuestran la existencia de una asociación entre mutaciones en los genes de FLG, una dermatitis atópica con altos niveles séricos de IgE y sensibilización alérgica concomitante. (61, 65) Todos estos hallazgos sugieren la posibilidad de que el asma en personas con eczema atópico, sea secundaria a una sensibilización por un defecto primario en la barrera epidérmica. Estas investigaciones son indicadoras del papel que tiene la piel en la inmunidad de la persona, ya que mecanismos moleculares que originan patologías cutáneas primarias, pueden influir en en el desarrollo de alergias sistémicas. (66-72)

La importancia de la filagrina en el desarrollo de la DA también se ha sugerido en casos de DA no asociados con mutaciones específicas en FLG. La inflamación de la piel en DA se asocia con un aumento en la expresión de citoquinas, como IL4 e IL13; ambas reducen la expresión del gen y la proteína filagrina en los queratinocitos. Además, aunque parece que aproximadamente el 50% de todos los casos de DA pueden ser explicados por la presencia de al menos un alelo FLG nulo, un defecto adquirido en la filagrina podría también estar presente en ciertos individuos cuya DA es debida a otras alteraciones heredadas o adquiridas (66, 71).

Otra patología en la cual se ha encontrado asociación con mutaciones de la filagrina es la Alopecia areata. Los portadores de estas mutaciones se asociaron con la forma más grave de alopecia areata, lo que sugiere que estas anomalías genéticas podrían también ser responsables de la gravedad en la presentación clínica de la alopecia areata. No se ha evaluado la asociación de las mutaciones en la filagrina con alopecia areata sin combinación de dermatitis atópica. (73)

Como se ha mencionado anteriormente, además de la dermatitis atópica la disminución de filagrina por mutaciones, se ha descrito en ictiosis vulgar que es el trastorno de la queratinización más frecuente entre otras dermatosis. (74) Esta patología se asocia en un 30% de los casos con dermatitis atópica. (75)

Mediante inmunohistoquímica se ha observado disminución en la expresión de filagrina en la piel de pacientes con ictiosis vulgar, lo cual también también ocurre entre el 20% y el 37% de los pacientes con dermatitis atópica. (75 -77)

La ictiosis vulgar también es causada por mutaciones de los codones de terminación prematura, R501X y 2282del4. Es una enfermedad semidominante con una penetrancia incompleta (90% en homozigotos). Los heterozigotos presentan leve descamación o no tienen manifestaciones, mientras los homozigotos o heterozigotos combinados presentan una forma grave de la enfermedad con piel descamativa, seca y alteraciones en la función de barrera. (78-81)

Llama la atención que a pesar de que tanto la dermitis atópica como la ictiosis vulgar tienen mutaciones similares, estas son tan diferentes fenotípicamente. Por otra parte, el 50% de los portadores de dermatitis atópica que tienen estas mutaciones desarrollan asma y alergias sistémicas. Es probable que existan otras alteraciones genéticas aún por esclarecer y que factores medioambientales contribuyan al fenotipo clínico del eczema. Existen otros locus genéticos identificados en ciertos pacientes con dermitis en el análisis del eslabonamiento. Es probable que la complejidad genética y los cambios en el ambiente también influyan en el espectro fenotípico de la atopia cutánea. (82, 83)

Como hemos visto los genes en el cromosoma 1q21, enlazan la dermatitis atópica con la psoriasis y la ictiosis vulgar y muchos de estos genes tienen aumentada su expresión en la piel de pacientes de estas patologías. (84) Por otra parte en atopia y en psoriasis se describe además del deficit de filagrina, disminución de involucrina y loricrina. Eso si que cabe destacar que en psoriasis diversos estudios han concluido que no existe asociación entre las mutaciones p.R501X y c.2282del 4 y el fenotipo de la psoriasis. (85 – 87)

II.-Factores activantes y gatillantes.

Los siguientes factores pueden activar una dermatitis atópica: Agentes externos: Irritantes, contactantes, alergenos, alimentos, microorganismos, factores climáticos y ambientales. Factores personales: Hormonas sexuales, estrés, sudoración.

Agentes externos

1.-Papel de los irritantes.

El uso excesivo de jabón, detergentes y champú puede producir irritación de la piel y afectar la función de barrera. Las personas atópicas con o sin dermatitis

atópica presentan un aumento de la reactividad cutánea frente a sustancias irritantes primarias como el lauril sulfato de sodio que se encuentra limpiadores cutáneos jabones y detergentes. También puede observarse con ropa de lana o nylon, agua caliente, etc. Este fenómeno representaría una disminución del umbral de irritabilidad.

La reacción es mayor cuando existe una dermatitis atópica activa y parece deberse a un aumento de la actividad de las células inflamatorias que infiltran la piel, más que una irritación de los queratinocitos. (88)

2.-Papel de los contactantes.

En la piel con dermitis atópica se altera la barrera cutánea, lo cual facilita la irritación por solventes, lana, desinfectantes, etc. (89) Los irritantes potencian la reactividad de los alergenos de contacto. (90)

En general, los adultos con dermatitis atópica tienen una menor tendencia a desarrollar dermatitis de contacto, aunque suelen presentar reacciones de hipersensibilidad retardada a contactantes comunes tales como níquel, cobalto, bálsamo del Perú, fragancia, lanolina, neomicina, corticoesteroides tópicos y reacción de alergia al látex de tipo 1. (88, 91)

En niños se observa que el alergeno más común es el níquel (14,9%), seguido por el cobalto (5,7%), Kathon (5,2%), lanolina (1,7%) y neomicina (1,4%). Las dermitis de contacto infantil es mas frecuente (23,3%) que la irritativa (7,8%). Las reacciones alérgicas e irritativas son dos veces mas frecuentes en las niñas que en los varones. Los niños atópicos presentan reacciones positivas más frecuentes que los no atópicos. (91)

3.-Aeroalergenos.

Aeroalergenos tales como ácaros del polvo, malezas, epitelios de animales, hongos, etc., pueden provocar una reacción atópica. Un estudio realizado en Inglaterra demostró que la afección se observa con mayor frecuencia en niños de clases sociales acomodadas y en familias con pocos hijos. Los autores lo atribuyen al mayor acceso a los alergenos tales como alfombras, etc. (92, 93)

Los alergenos ambientales tales como los ácaros del polvo de habitación (antígeno Der p1) parecen tener un papel patogénico mediado por IgE en el desarrollo y mantención de lesiones cutáneas en niños. (94)

La disminución de estos alergenos mejora en forma importante el cuadro clínico de dermatitis atópica. (95)

Las personas que trabajan manipulando cereales, duplican su posibilidad de hacer alergia respiratoria. Este riesgo aumenta en los trabajadores que recientemente han adquirido el hábito de fumar. (96) Por el contrario, hay estudios que demuestran que los cigarrillos no son un factor de riesgo para una dermatitis atópica, ya que no existe diferencias entre los fumadores y los no fumadores. (97)

4.-Alimentos.

Existe controversia sobre el papel que tienen los alimentos en la inducción o activación de la dermitis atópica. Hay alimentos que pueden desencadenar la erupción cutánea en algunos pacientes. Entre los alimentos a los cuales se les ha atribuido algún rol en la activación de la erupción destacan: huevo, leche, cereales, pescado, cacahuete, porotos soya, colorantes sintéticos, plátano, naranja, chocolate y otros derivados del cacao. (98)

Los antígenos pueden también penetrar la barrera intestinal de los bebés que son alimentados prematuramente con proteínas animales. La leche de vaca contiene diversos antígenos que potencialmente pueden exacerbar la dermitis. La leche materna y la leche en conserva son menos antigénicas. La leche de vaca en los primeros meses perjudica a los atópicos ya que por su antigenicidad favorece el crecimiento de colibacilos, estreptococos y bacteroides del tubo digestivo. Estos gérmenes producen toxinas que aumentan la capacidad sensibilizante no sólo de la leche, sino que de todo tipo de antígenos. (1, 3, 99)

En niños atópicos se ha observado reacciones de contacto de tipo alergia inmediata a algunos alimentos. Se puede desarrollar urticaria de contacto a los pocos minutos del contacto con el alimento. La mayoría de las veces lo que se observa es una reacción eczematosa que se desarrolla en forma gradual. (100)

La reacción de contacto a los alimentos es similar a la alergia de contacto por proteínas, que se caracteriza por ser un cuadro de dermitis crónica con episodios de exacerbación. Esta afección es de importancia ocupacional pues se observa con más frecuencia en panaderos, carniceros y veterinarios. (99)

Los pacientes con dermatitis atópica son propensos a este tipo de dermitis por su mayor susceptibilidad a los irritantes, disminución de la barrera cutánea y presencia de mediadores de la inflamación. (100)

5.-Microorganismos.

Se ha implicado en la patogenia especialmente al estafilococo aureus. Otras infecciones gatillantes son las causadas por pytirosporun ovale, cándida albicans e infecciones bacterianas del tracto respiratorio alto. (92) La falla en la barrera de permeabilidad favorece infecciones secundarias y recíprocamente la colonización de patógenos y la infección agravan la anormalidad de la barrera epidérmica. La barrera antimicrobiana cutánea está comprometida de los pacientes atópicos, debido a que es deficiente en péptidos antimicrobianos, necesarios para la defensa contra bacterias, hongos y virus, de ahí las frecuentes sobre infecciones. El rascado facilita la acción de las bacterias al debilitar la barrera cutánea. (92)

El estafilococo aureus es un colonizador habitual de la piel con recuentos altos de colonias. La colonización es mayor en la piel afectada de los atópicos. Las infecciones secundarias manifestadas como impétigo, foliculitis, abscesos o celulitis, son complicaciones frecuentes en el manejo de esta enfermedad. (101, 102)

El estafilococo aureus exacerba la dermatitis por medio de la secreción de toxinas llamadas superantígenos, que activan a las células T, preferentemente Th2, y a los macrófagos y, además, inducen resistencia a los corticoides. Los linfocitos Th2 superantígenos exacerban la enfermedad al estimular el aumento generalizado de IgE y producción de IgE específica dirigida contra exotoxinas de estafilocóccicas. (92, 100 – 103)

Se han aislado 36 cepas de estafilococos en la piel de los atópicos, con 14 tipos de secuencias, lo cual indica que esta bacteria tiene una composición genética heterogenea y no existe predominio de algún genotipo en la piel atópica. Un estudio de genes de toxina revela un predominio de los estafilococos con los genes sea and/or tsst-1. En pacientes con dermitis moderada, se observa que hay un ligero predominio de estafilococos productores de la enterotoxina B (p= 00.027). Sin embargo la severidad de la dermitis atópica o el compromiso de la barrera cutánea no están asociados con ningún genotipo específico de estafilococo. Es probable que el superantígeno B se asocie a casos menos severos. (104, 105)

Los dermatofitos y diversas especies de Malassezia infectan a los individuos atópicos En adultos jóvenes, se ha relacionado la presencia de malasessia furfur y el eczema atópico. Especialmente puede asociarse con lesiones del cuero cabelludo y cuello, en casos de agravamiento de la dermitis en las personas jóvenes, cuando existen casos severos que no mejoran con la terapia convencional y cuando hay asociación con otras enfermedades atópicas. (106)

El proceso estaría ligado a la producción de autoantígenos dado que la enzima dismutasa superóxido manganeso (MnSOD) humana puede actuar como autoalergeno, con reactividad cruzada con la enzima fúngica. Otro alergeno de la malassezia es el de la M. sympodialis (Mala s 11). Ambos antígenos tienen reactividad cruzada y son capaces de inducir respuesta inmune específica T e inducir la producción de IgE específica contra estos alergenos. (2, 107) Algo análogo ocurre con otros dermatofitos ya que también pueden estimular la producción de IgE específica. (108)

Los pacientes con eczema atópico también son susceptibles a infecciones cutáneas virales tales como molusco contagioso y herpes simple. En casos severos, las infecciones recurrentes por herpes simple pueden originar eczema herpético.

(109) Esta complicación también se ha descrito en los síndromes de Wiskott-Aldrich y Netherton. También se observa en las enfermedades de Darier y el pénfigo familiar benigno de Hailey-Hailey. Estas genodermatosis se caracterizan por mutaciones inducen defectos en la función de barrera cutánea. Al parecer las alteraciones en la función de barrera epidérmica son importantes en la patogenia de la diseminación del virus herpes. (110)

La piel de los pacientes atópicos presenta niveles disminuidos del péptido catelicidina, y los que se complican con eczema herpético, tienen niveles aún menores. Lo mismo ocurre con las personas que tienen niveles bajos de catelicidina, lo cual sugiere que la deficiencia de esta molécula puede servir como biomarcador de riesgo de diseminación de las infecciones virales cutáneas. Los pacientes atópicos que desarrollan eczema herpético, también presentan niveles séricos mayores de IgE, lo cual sugiere que la determinación de la concentración sérica de esta inmunoglobulina puede ser un indicador de los niveles de catelicidina en la piel de los pacientes con dermitis atópica. (111)

6.-Clima y factores ambientales.

El aumento en la incidencia de la dermitis atópica, puede estar relacionado tanto con cambios climaticos como en el estilo de vida, los cuales pueden provocar una disfunción de barrera cutánea. Las temperaturas extremas, humedad o sequedad excesiva exacerban la dermatitis atópica. También la piel de estos pacientes, es más vulnerable a la sensibilización por la exposición a la polución atmosférica. (92) El aire acondicionado y una inadecuada ventilación aumentan la exposición a antígenos ambientales como ácaros del polvo casero y polen. Se describen casos que se agravan en invierno, la cual parece deberse a factores no específicos, tales como falta de sol y bajas temperaturas. Las reacciones a sustancias irritantes aplicadas tópicamente son más severas en invierno. (112)

También se han descrito variaciones en las clases sociales y variaciones regionales. Un estudio ha sugerido que las alergias se desarrollan especialmente en inmigrantes que llegan a ciudades urbanizadas donde hay una mayor concentración de alergenos o tienen diferente humedad ambiental. (113)

Factores individuales.

1.-Hormonas sexuales.

Se observa exacerbaciones y remisiones en relación con el embarazo, menstruaciones y menopausia. (92)

2.-Estrés.

El estrés psicológico parece que aumenta la irritabilidad de la piel. (114) La inervación y los neuropéptidos participan en el proceso. Existen rasgos de personalidad y problemas psicosomáticos en dermitis atópica. Se analizará más adelante los factores psicológicos en atopia. (115)

3.-Sudoración.

El sudor exacerba el prurito y estimula el rascado. Casi siempre la sudoración es previa al prurito. Se postula que la obstrucción del conducto excretor de la glándula sudorípara, con retención de sudor y dilatación ductal o escurrimiento de sudor a la dermis, sería el mecanismo que origina localmente el prurito asociado a sudoración. (1, 3)

El 90 % de los pacientes tienen reacción alérgica inmediata a su propio sudor determinado por intradermo reacción. Esta reacción es mediada por IgE y este anticuerpo anti sudor no tiene reacción cruzada con ácaros o estafilococos. (88)

El esfuerzo físico estimula la producción de una sudoración caliente, la cual es especialmente inductora de prurito en lesiones liquenificadas. (1)

III.-Papel de la piel: barrera epidérmica

La barrera epidérmica interactúa con el medio ambiente y sirve de barrera física, crucial para la homeostasis fisiológica. Una de sus más importantes funciones es la protección de la invasión de agresores externos y la permeabilidad cutánea.

La piel está constituída por varias capas protectoras. Entre ellas destacan una barrera física, la capa córnea, la cual es una barrera de permeabilidad que impide la penetración de sustancias nocivas, agentes químicos, microorganismos y alergenos. También minimiza la pérdida transepidérmica de agua (TEWL), protegiendo así de la deshidratación. Una segunda capa cumple una función de barrera bioquímica o antimicrobiana. Esta es la responsable del sistema inmune innato y está compuesta por lípidos, ácidos, lisozimas y péptidos antimicrobianos. Una última barrera es la barrera inmune cutánea, la cual está constituída por los queratinocitos, células presentadoras (Langerhans y dendríticas), los endoteliocitos dérmicos y las células inmunológicas que se alojan en la piel (homing). Se analizará mas adelante el papel del sistema inmune cutáneo. (116, 117)

Se requiere de un equilibrio en la integridad estructural y bioquímica para defenderse de factores endógenos o exógenos potenciales de causar daño.

Además, existen condiciones genéticas o adquiridas determinantes en la composición molecular de dicha barrera epidérmica y de sus propiedades. (110 – 119)

Los queratinocitos son las células que contituyen la epidermis y que cumplen un ciclo que se inicia en la capa basal y termina en el estrato córneo. Durante la transición del queratinocito de la capa basal hacia el estrato espinoso, el granuloso y finalmente al estrato córneo, se producen numerosos cambios bioquímicos. Entre estos destacan la síntesis de queratinas basales (K5 y K14) y suprabasales (K1 y K10), y de proteínas asociadas a la capa cornea. (110, 118, 119) Esta última está constituída por los corneocitos y una envoltura cornificada compuesta por diferentes proteínas: filagrina, loricrina, tricohialina, proteínas pequeñas ricas en prolina, involucrina, filamentos intermedios de queratina. Estas proteínas están entrecruzadas por acción de las transglutaminasas. La involucrina y la envoplaquina se entrecruzan para formar la envoltura cornificada, en la zona intracelular de las membranas plasmáticas de los queratinocitos de las capas espinosa y granulosa. El proceso se origina en la zona interdesmosomas de la membrana plasmática. Posteriormente se agregan el elafin, proteínas ricas en prolina y la loricrina. La membrana plasmática, que rica en fosfolípidos, es reemplazada mas adelante por zona que contiene ceramidas. Posteriormente por acción de la transglutaminasa, se producen uniones covalentes con la involucrina, la envoplaquina y la periplaquina mediante uniones hidroxiéster. (117)

Las capas superiores de la epidermis contienen lípidos principalmente fosfolípidos, glucosilceramidas y colesterol, así como enzimas hidrolíticas que convierten fosfolípidos, glucosilceramidas y esfingomielinas en ácidos grasos libres y ceramidas. Estas últimas derivan de los linoleatos y son esenciales para evitar la pérdida de agua por la barrera epidérmica. (120, 121) Estos lípidos son sintetizados en los queratinocitos y se almacenan en los cuerpos lamelares o de Odland, los cuales son organelos derivados del aparato de Golgi. Los cuerpos de Odland se encuentran en la capa espinosa superior y en la capa granular y su contenido es secretado en los espacios intercelulares entre las capas granulosa y córnea de la epidermis. (122) Los lípidos del estrato córneo están compuestos por cantidades equivalentes de ceramidas, colesterol y ácidos grasos libres. Las ceramidas derivan de la hidrólisis de las esfingomielinas por acción de la enzima esfingomielinasa.

(123)

En la dermatitis atópica el eccema representa una dermatitis descamativa con cambios epidérmicos visibles tanto clínica como histológicamente. Existe un aumento en la proliferación epidérmica tanto en la piel no lesional como en la piel afectada. Este aumento en la proliferación se acompaña de disturbios en la diferenciación de las cèlulas epidèrmicas. Todo el complejo proceso de queratinización y constitución de la barrera epidérmica es regulado por expresión de los diversos genes involucrados en la diferenciación cutánea. Como hemos visto anteriormente, en la dermatitis atópica así como en otras patologías de la queratinización diversas anomalías genéticas son responsables de la alteración de la barrera epidérmica. (52)

En los pacientes atópicos, la piel de la lesión cutánea lesionada así como en la piel normal, presentan aumento de la pérdida de agua transepidérmica y ruptura de la barrera epidérmica, lo cual permite la penetración de irritantes y alergenos originando inflamación. En la epidermis y los leucocitos se observan alteraciones del metabolismo de los ácidos grasos esenciales que son vitales para la integridad, maduración y función de la piel. Hay una alteración en la composición de lípidos del estrato córneo. Existe una disminución en los lípidos totales, fosfolípidos y colesterol, así como un aumento en ácidos grasos libres y esteroles. También se observa disminución de escualeno y de ceramida. Esta última deriva de los linoleatos y es esencial para evitar la pérdida de agua por la barrera epidérmica. (121, 124) En la síntesis de ceramidas participa la enzima beta glucocerebrosidasa, la degradación la efectúa la ceramidasa. En dermitis atópica los niveles de estas enzimas están normales. Recientemente se ha demostrado que la disminución de ceramida se debería a una alteración del metabolismo de la esfingomielina con una disminución de la actividad de la esfingomielinasas ácida y neutra, originada por una nueva enzima la aciclasa esfingomielina la cual al hidrolizar a la esfingomielina genera esfingosil-PC en lugar de ceramida. (65, 124, 125)

La disminución de ceramidas se observa tanto en piel no afectada como en las lesiones de los pacientes atópicos, también se presenta en la piel de los ancianos y origina una alteración de la estructura lamelar de los lípidos del estrato corneo. (99, 100) Además se producen cambios del pH y aumento de la enzima quimotripsina que dañan el metabolismo lipídico Existe un aumento en la proliferación, alteración en la diferenciación epidérmica y se producen cambios en la composición de los lípidos, tanto en la expresión de queratinas como de proteínas estructurales. A la reducción del contenido de la ceramida del estrato córneo se asocia una expresión alterada de las proteínas de la envoltura cornificada involucrina, loricrina, filagrina y las queratinas K5 y K16. Los cambios en las queratinas K10, K6 y K17 solo se encuentran en la piel enferma. (65, 126) Todas estas alteraciones especialmente del estrato corneo, conducen a la pérdida de agua por la barrera epidérmica. La TEWL, se encuentra dos veces aumentada en la piel no afectada de pacientes con dermatitis atópica y cuatro veces aumentada en las lesiones de estos mismos, comparado con la piel de controles normales. (65, 116)

IV.-Papel de la inmunidad en la inducción de lesiones.

Las alteraciones inmunológicas juegan un papel importante en la producción de las lesiones de la dermatitis atópica. Hace aproximadamente dos décadas, se ha sugerido refería que la dermatitis atópica puede clasificarse en dos formas básicas: una variable extrínseca –que afecta aproximadamente entre 70% y 80% de los pacientes adultos en el contexto de sensibilización a alimentos o alergenos ambientales y que se acompaña de elevación sustancial de los niveles de IgE en suero, y una forma intrínseca o “pura”, que se observa en una minoría de enfermos (20% a 30% de los casos), en combinación con bajos niveles de IgE y en ausencia de sensibilización alérgica detectable. (127)

Esta clasificación per se, sugiere que la elevación de IgE específica no es un prerrequisito en la patogenia de todas las formas de dermatitis atópica. Coincidentemente, la World Allergy Organization (WAO) estableció por consenso la denominación de una forma mediada por IgE y otra no mediada por IgE, respectivamente, en referencia a las variables mencionadas. Estudios epidemiológicos y genéticos demuestran que la dermatitits atópica que comienza en la infancia no siempre se asocia con elevación de la IgE en suero y con sensibilización alérgica. Por ello cabe la posibilidad de que la enfermedad comience como una forma intrínseca, no mediada por IgE, que evoluciona luego hacia la forma extrínseca, mediada por IgE. Los resultados preliminares de estudios genéticos avalan fuertemente el concepto de loci comunes para todos los subtipos de dermatitis atópica (que también serían compartidos por otras enfermedades crónicas de la piel, como psoriasis) y de loci más específicos, limitados a enfermos con DA extrínseca. (127 – 129)

La dermatitis atópica sería un síndrome que evoluciona a través de estadios desde una forma no mediada por IgE a una variable mediada por IgE hasta la etapa final con componente autoinmunitario. (128, 129)

La respuesta inmune puede ser normal o patológica. Existen dos tipos de respuesta inmune: la inespecífica y la específica o adaptativa. La inmunidad adaptativa o específica se caracteriza por la sensibilización ante un antígeno lo cual origina una respuesta inmunológica, cada vez que el sistema inmune contacta con el, o sea existe memoria inmunológica. La inmunidad adaptativa gira alrededor de los linfocitos T y B, los cuales poseen receptores altamente específicos y variados que se unen a sus antígenos y activando la proliferación celular en un proceso conocido como expansión clonal. En este tipo de respuesta inmune participan los linfocitos Th1, Th2 y los Th3 o linfocitos T reguladores. (130)

En el sistema inmunológico adaptativo, el receptor de linfocitos T (TCR) y el receptor de linfocitos B (BCR) son generados somáticamente durante el desarrollo celular, dotando a cada célula con un receptor estructuralmente único. Debido a que estos receptores no son codificados en la línea germinal, no están predestinados para reconocer un antígeno en particular. El repertorio de receptores T y B se genera en forma aleatoria. Los linfocitos con receptores específicos al contactar con sus antígenos específicos son seleccionados para la expansión clonal. Estos receptores no se trasmiten a la próxima generación de células y deben ser generados nuevamente. (131)

En la dermatitis atópica intrínseca la respuesta inmune es inespecífica, en cambio en la extrínseca se requiere de la participación de la inmunidad adaptativa o específica, lo cual origina activación de los linfocitos Th2 que inducen la producción de IgE específica que reacciona con el antígeno originando la reacción inmunológica. (132)

La expansión clonal de los linfocitos es necesaria para generar una respuesta inmunitaria eficiente, pero es lenta, tomando entre 2 a 5 días para generar linfocitos efectores. Por esta razón, la inmunidad innata es fundamental para controlar la mayoría de las infecciones o agresiones cutáneas y disparar la inmunidad adaptativa. (133).

La inmunidad inespecífica es una reacción inmune que no requiere de la sensibilización al antígeno. La inmunidad innata corresponde a una forma inespecífica de defensa, al igual que las reacciones inflamatorias que inducen liberación de mediadores inmunológicos pero que no son inducidos por una reacción frente a un antígeno, como por ejemplo ocurre cuando se activan queratinocitos por mecanismos inespecíficos o neurogénicos. La activación de la inmunidad en forma inespecífica puede desencadenar una reacción alérgica similar a la que puede provocar un antígeno y en otras ocasiones puede exacerbar o perpetuar una reacción inflamatoria inducida por una respuesta inmune específica. (134)

Inmunidad inespecífica en dermatitis atópica.

La epidermis juega un papel importante en la patogénesis de la enfermedad. Las alteraciones de la barrera epidérmica pueden activar reacciones tipo inmunológicas e incluso potenciar una respuesta de inmunidad adaptativa en los pacientes con dermatitis atópica. Una consecuencia importante de la alteración de la barrera epidérmica en estos pacientes, es que se facilita la penetración de sustancias nocivas y se estimula la inflamación. La deficiencia de ácidos grasos esenciales como los ácidos grasos libres n-6 (EFA), origina procesos inflamatorios tanto en la piel en animales y como en los seres humanos (135) Como hemos visto anteriormente, la conversión de ácido linoleico a ácidos grasos no saturados es inhibida por la enzima 0-6 desaturasa. (121) Esta enzima está disminuida en el cordón umbilical de los niños asmáticos o con dermitis atópica, lo cual explica la mayor hipereactividad de la piel atópica. (136)

Los ácidos grasos esenciales participan como lípidos de la barrera epidérmica, en el control de la hiperplasia epidérmica. Ellos contribuyen a la inmunoregulación celular y son sustrato para los eicosaenoides, mediadores de la inflamación, prostaglandinas y leucotrienos. La conversión de ácido linoleico a ácidos grasos no saturados (ácido araquidónico ácido di homo 0-linoleico), es inhibida por la enzima 0-6 desaturasa. La deficiencia de los ácidos grasos esenciales puede conducir, además de a la disminución de escualeno y de ceramida, a una disregulación de los linfocitos T y a un aumento de la síntesis de IgE. (121) En este caso, se facilita la penetración de alergenos como ácaros del polvo de habitación (dermatofagoides), polen, caspa de animales (gatos y perros), etc., los cuales activan inician una respuesta inmune específica alérgica. (121, 136)

Recientes evidencias adjudican una participación importante a los queratinocitos epidérmicos en la inducción de una respuesta inflamatoria similar a una reacción inmunológica. En respuesta a señales de peligro (trauma mecánico, infección o alergenos), los queratinocitos secretan una variedad de mediadores proinflamatorios, los cuales regulan la inmunidad innata e inmunidad adaptativa.

(137)

La piel es una de las principales secretora de citoquinas, Varias células de la epidermis son capaces de secretar citoquinas, entre ellas figuran los queratinocitos, las células de Langerhans, los melanocitos e incluso las células de Merkel. (137) El queratinocito al igual que un linfocito T, libera la gran mayoría de las citoquinas inmunológicas. Habitualmente estas citoquinas no son secretadas en forma activa por los queratinocitos. La liberación de citoquinas por el queratinocito no necesariamente requiere que haya sido activado por un antígeno. Diversos agentes tales como factores irritativos, cambios ambientales, estrés, etc son capaces de mediar la liberación de ellas por los queratinocitos, incluyendo las citoquinas mismas. (137) Entre las citoquinas que secretan los queratinocitos figuran el factor de necrosis tumoral alfa y las interleuquinas IL10, -6, -7, -8, -10, -12, -15, -18, y -20. Las interleuquinas 1, 6 y 8 al igual que el TNF-0 son proinflamatorias. La IL-8 es quimioatrayente para neutrófilos y linfocitos T CLA+ con tropismo preferente por la piel. Las IL-7 y 15 son importantes para el tráfico celular y participan en la patogenia del linfoma de células T. La citoquinas inmunomoduladoras derivadas de los queratinocitos son las IL-10 y 12 son responsables de efectos sistémicos al igual que la IL-18. También los queratinocitos secretan concentraciones elevadas del factor colonia estimulante (GM-CSF) y los factores de crecimiento TGF alfa, beta y PDGF. El GM-CSF contribuye a la evolución crónica de la enfermedad al incrementar el número de células presentadoras de antígeno. Recientemente se ha detectado que nuevas interleuquinas derivadas de la familia de la IL-10, como las IL-20 y 24 son secretada por los queratinocitos, aunque aún no se conoce su papel específico. (137, 138) 113)

Por otra parte, los queratinocitos tienen receptores para varias citoquinas, lo cual indica que reacciones inmunes específicas pueden activar a los queratinocitos potenciando una respuesta alérgica. Entre los receptores presentes en los queratinocitos figuran los de IL-4, IL-13, IL-17 y en menor grado el receptor de la IL

2. (137, 138)

Otros interesantes estudios revelan que en la epidermis, especialmente por los queratinocitos, se secreta la linfopoyetina del estroma tímico (TLSP), que es una citoquina que promueve el proceso inflamatorio de la dermatitis atópica. El TSLP ejerce su actividad biológica cuando se une a la cadena alfa del receptor de la IL-7 (IL-7Rα) y a la cadena del receptor TSLP (TSLPR). El receptor de TSLPR es expresado por linfocitos T, linfocitos B, células dendríticas (CDs) y monocitos. La TSLP induce a las células dendríticas a activar la diferenciación de linfocitos T nativos a linfocitos Th2, los cuales están asociados con la atopia. En ratones induce expresión de moléculas coestimuladoras en las células dendríticas y reduce la producción de IFN-gamma en los linfocitos. El TSLPR no participa en la proliferación de los linfocitos Th2 en respuesta a la sensibilización epicutánea, pero si juega un papel importante sobre los linfocitos T CD4+ efectores infiltrantes que controlan la la inflamación cutánea alérgica. Estos hallazgos sugieren que el TSLP activa la presentación del antígeno a los linfocitos T efectores infiltrantes, los cuales secretan citoquinas proinflamatorias. (139)

El queratinocito puede participar en un segundo contacto con el alergeno, sea para la puesta en marcha o la reactivación de la dermitis. Actúa por la vía inmunológica o no inmunológica, mediante receptores especiales y la liberación de citoquinas pro inflamatorias. (73)

Los queratinocitos son también actores importantes en la inflamación de la dermitis atópica ya que secretan quimoquinas, una superfamilia de proteínas pequeñas, que regulan el tráfico celular tanto en condiciones de homeostasis como en la inflamación. Los queratinocitos secretan diversas quimoquinas de las familias Cc y CXC, al igual que las que expresan los linfocitos T activados, la proteína 10, inductora de interferón gamma, la monoquina inducida por el interferón gamma y la quimoquina regulada y activada por el timo. Los queratinocitos también expresan receptores de quimoquinas, los cuales median la respùesta inmune e inflamatoria atrayendo leucocitos. (140)

Inmunidad innata.

La inmunidad innata constituye la primera línea de defensa inmunológica y se caracteriza por poseer mecanismos efectores, como fagocitos, complemento y péptidos antimicrobianos, los cuales se activan en forma rápida frente a un estímulo antigénico. (130)

La barrera bioquímica o el sistema inmune innato contiene diversos péptidos antimicrobianos conocidos como catelicidinas (LL-37), β-defensinas, psoriasinas y RNAsa. (141) Algunos de estos péptidos como las catelicidinas y β-defensina-2 y -3 están escasamente presentes en la piel normal, pero se acumulan en piel afectada por enfermedades inflamatorias como psoriasis. En dermatitis atópica se ha demostrado que no existe aumento en 0-defensina-2 y-3, y LL-37 comparado con piel normal, en contraste con psoriasis. Habría una falla intrínseca en la activación de péptidos antimicrobianos lo cual, a diferencia de la psoriasis, explicaría las frecuentes infecciones bacterianas vistas en estos pacientes. La causa del defecto en la activación de estos péptidos en la dermatitis atópica es desconocida. (141, 142)

A diferencia de la inmunidad adaptativa, en la inmunidad innata el reconocimiento es mediado por receptores codificados en la línea germinal, lo que significa que la especificidad de cada receptor es predeterminada genéticamente. Por selección natural, estos receptores reconocen estructuras de los microorganismos infecciosos. La inmunidad innata reconoce, moleculas de agentes patógenos o PAMP (pathogen associated molecular patterns) mediante receptores celulares, siendo los más conocidos los de la familia de receptores tipo Toll (Toll-like receptors o TLR). (143) Estos receptores están constituidos por proteínas de transmembranas, las cuales son esenciales para la inmunidad innata y para inducir respuestas inmunitarias adaptativas. En las células de la inmunidad innata, existen un número importante de TLR capaces de reconocer moléculas de bacterias, hongos y virus Cuando el microorganismo antigénico se une al TLR, se activa una cascada intracelular que estimula la respuesta inmune contra el agente agresor y conduce a la eliminación del microorganismo. (144, 145)

Otro grupo de receptores de reconocimiento, son los pertenecientes a la familia NBS-LRR. (146) . Estos receptores son proteínas similares a los TLR extracelulares y participan en la regulación de procesos inflamatorios. Al percibir patógenos intracelulares, activa la producción de citoquinas y quimoquinas proinflamatorias y posteriormente moléculas de adhesión. (147, 148)

Otra función de estas moléculas es la de inmunovigilancia intracelular. Por ejemplo en el intestino, las células epiteliales y los fagocitos mantienen un estado basal de inflamación frente a la flora comensal. Cuando este umbral de inmunotolerancia es alterado por una infección microbiana, las células epiteliales, macrófagos y células dendríticas son activadas y reclutan linfocitos T y B, amplificando la respuesta inflamatoria. (149) Matzinger ha sugerido que la inmunidad innata, más que reconocer antígenos no-propios, percibe señales de peligro en el microambiente tisular, que llevan a la maduración de las células dendríticas y el consiguiente inicio de la respuesta inmunitaria primaria. (150)

Los queratinocitos de los enfermos con dermatitis atópica son capaces de producir menos péptidos antimicrobianos como parte del sistema inmune innato.. Recientemente, se describió que los queratinocitos en estos pacientes, son deficientes en la producción de las defensinas con actividad antimicrobiana importante. (141, 151) En los mecanismos subyacentes a esta falla, se encuentran citoquinas como la IL-4 e IL-13, que inhiben la expresión génica de defensinas y catelicidinas, e inhiben las citoquinas Th1, lo cual facilitaría el desarrollo de infecciones cutáneas en estos enfermos. (152) La presencia de IgE contra dicho germen sugirió que tales microorganismos podrían participar en la inflamación alérgica de la piel y de hecho se vio que existe cierta correlación entre la sensibilización frente a estafilococos, el agravamiento clínico y el nivel sérico de IgE. producción de IgE específica dirigida contra exotoxinas de estafilocóccicas. (92, 100-103)

Como hemos visto anteriormente, existen factores genéticos aumentan el riesgo de desarrollar dermatitis atópica y a aumentar la susceptibilidad a infecciones en estos pacientes. En el caso de la inmunidad innata y atopia, destacan polimorfismos en el gen del receptor de tipo Toll 2 (TLR2) y en el gen regulador sérico de la transcripción-2 (ST2), lo cual se correlaciona con mayores niveles de IgE sérica. (152, 153) Tanto el receptor como el regulador son componentes efectores de la inmunidad innata a nivel sistémico y local (129). El ST2 además de ser un marcador de linfocitos de tipo Th2, contribuye de manera importante al equilibro en las respuestas inflamatorias de tipo Th1. (154)

Dado que el ST2 es una proteína inmunomoduladora involucrada en el desbalance inmunológico que se observa en pacientes con Dermatitis Atópica, se puede postular que el bloqueo de ST2 podría revertir la polarización hacia el perfil Th2, que se observa en pacientes con esta enfermedad, restituyendo el balance Th1/Th2, lo cual puede tener implicancias terapéuticas. Por otra parte, ST2 podría emerger como un eventual marcador de severidad, lo cual permitiría orientar de forma más específica el manejo del paciente. (155, 156)

Inmunidad adaptativa o específica.

Aunque la etiopatogenia de la dermatitis aún no se comprende en su totalidad, se sabe que los factores inmunológicos contribuyen de manera importante en su patogénesis. Los aeroalergenos, factores climáticos y microorganismos contribuyen a su patogenia a distintos niveles de la respuesta inmune. De acuerdo a la llamada “teoría de la higiene”, la exposición a infecciones durante la infancia protege frente a la DA mediante la inducción de linfocitos T CD4+ Th0 a linfocitos Th1 [3, 4]; una menor exposición a agentes infecciosos durante la infancia llevaría a una mayor estimulación de la respuesta alérgica Th2. Esta es la hipótesis más aceptada en la actualidad para explicar el aumento de la prevalencia de la enfermedad en países desarrollados. (157, 158)

Bieber en una reciente publicación ha propuesto que en la dermatitis

atópica existe una historia trifásica. La fase 1 se produce en la infancia precoz

antes que se produzca sensibilización IgE. En una segunda fase, el 60 a 80% de

los niños, que probablemente son genéticamente predispuestos, desarrollan

sensibilización IgE a alimentos o antígenos ambientales. La tercera fase se puede

producir en casos con enfermedad severa a raíz del rascado crónico,

originándose autoanticuerpos IgE contra proteínas de los queratinocitos y las

células endoteliales. (1 -3)

La mayoría de los estudios en dermatitis atópica se han centrado en

evaluar los factores inmunológicos involucrados en la activación de la respuesta

inmune adaptativa, en particular aquellos relacionados con la expresión de grupos

de citoquinas, que corresponde a un patrón bifásico, con predominancia Th2 en el

estado agudo de la enfermedad y posterior aumento de la respuesta Th1 en las

lesiones crónicas. (159) En el estado agudopredomina la respuesta Th2, con

aumento de las interleuquinas IL-4, IL-5 y IL-13. En la fase crónica predomina la

respuesta Th1 con aumento del interferón gamma, IL-2, IL-5, y el factor colonia

estimulante de granulocitos y macrófagos. Aún en la piel de apariencia normal, se

puede observar un infiltrado inflamatorio moderado. A raíz de que la inmunidad

innata también está alterada, disminuyendo los péptidos antibacterianos, se

produce un aumento de la colonización por estafilococo dorado y lo cual se facilita

por el rascado. Las toxinas estafilocócicas son proinflamatorias, inhiben los

linfocitos T reguladores y aumentan la competencia por los receptores 0

isomorfos de los glucocorticoides en las células mononucleares, lo cual origina

resistencia al tratamiento esteroidal tópico en la piel dañada. (1 – 3, 157-160)

Papel de la inmunidad humoral.

Se ha postulado que la dermatitis atópica representaría una alteración del sistema inmune cutáneo caracterizado por un fenómeno de hipersensibilidad o alergia inmediata con participación de las inmunoglobulinas IgE y la IgG4 y una alteración de la inmunidad celular. (161)

La IgE y la IgG4 son producidas por linfocitos B específicos (LB-IgE, y LBIgG4), para lo cual se requiere de la participación de linfocitos T colaboradores (LTh) (137). Los LTh como la gran mayoría de las células del sistema inmune producen citoquinas o interleuquinas (ILs) (3, 138). Según el tipo de citoquinas que producen, se distinguen en los tejidos 3 variedades de LTh: (162-165) a.-LTH0 o inmaduros producen IL-2 y citoquinas características de los

otros dos tipos de linfocitos colaboradores. b.-LTh-1 que secretan IFN-0 y TNF 00y000 c.-LTh-2 productores de IL-4, IL-5. IL-6 y 9. Tanto los LTh-1 como los

LTh-2 producen IL-2, IL-3, IL-10, IL-13 y factor colonia estimulante de

granulocitos y macrófagos (GM-CSF). La IL-15 tiene funciones

similares a la IL-4 y a la IL-13. (163)

Los LTh-1 están disminuídos y los LTh-2 están aumentados en la dermatitis atópica activa. En animales se describen dos variedades de linfocitos T supresores (LTs o CD8+), los LTs-1 que regulan a los linfocitos colaboradores LTh-1 y los linfocitos LTs-2 que lo hacen con los LTh-2. Los linfocitos supresores LTs-1 están disminuídos en atopia. Los linfocitos T colaboradores LTh -1 participan tanto en la inmunidad celular como la humoral. Los LTh -2 activan a los LB-IgE para producir IgE. (164)

Actualmente se postula que la disminución de la inmunidad celular observada en los pacientes atópicos, se debería a la alteración de los linfocitos colaboradores LTh-1, con la consecuente disminución de la producción de IL-2 y gama interferón. El aumento de los LTh-2 y la mayor producción de IL-4, 5, 6 y 13, serían responsables de la mayor producción de IgE y de IgG4. (165) Otra causa de disminución de la respuesta celular se atribuye a una menor producción de IL-1 beta por los monocitos, lo cual reduce la activación de los linfocitos T. (162)

Las alteraciones de la respuesta inmune humoral caracterizadas por el aumento de IgE e IgG4 se pueden deber a una respuesta al alergeno con aumento de los linfocitos LTh-2 y disminución de los LTs-2. Una segunda posibilidad es la existencia de clones de LB-IgE espontáneamente hiperactivos y otra alternativa esta dada por el hecho que los pacientes atópicos liberan una proteína de unión a la IgE

o IgE-BF. (161, 166)

La producción de IgE realizada por los linfocitos B-IgE, es regulada por la IL4 e inhibida por el IFN-0. Estas citoquinas son producidas por los LTh-2 y LTh-1 respectivamente. La diferenciación de los linfocitos Th-0 en Th-1 y Th-2 depende de la acción de la IL-12 y la IL-4 respectivamente. (166-169) La mayoría de los linfocitos B producen anticuerpos a antígenos presentados por los linfocitos (T dependiente). Los linfocitos LTh-0 y LTh1 inducen producción de anticuerpos IgG o M contra el antígeno, si el presentador es un LTh-2 el linfocito B produce IgE contra ese mismo antígeno. (169)

La IgE se fija a células efectoras mediante receptores específicos de alta (Fc0RI) y baja afinidad (Fc0RII). Los basófilos y los mastocitos tienen receptores IgE de alta afinidad. Entre las células con receptores de baja afinidad se encuentran linfocitos, plaquetas, monocitos, eosinófilos, células NK y macrófagos. En la piel de los pacientes atópicos se observa síntesis de estos receptores en células epidérmicas (queratinocitos), macrófagos cutáneos, células dendríticas cutáneas y las células de Langerhans. (166, 169) La IgE puede estimular al mastocito en forma directa, o bien indirectamente mediante la presentación de antígenos a células con receptores para IgE. Por este mecanismo indirecto, la liberación de IgE activa permanentemente a los LTh-2 y a los linfocitos B productores de IgE, perpetuando el proceso. (165-167)

La participación de la IgG4 como mediador en la alergia es de reciente conocimiento. Los pacientes portadores de asma y dermatitis atópica activa presentan niveles elevados de ambas IgE-IgG4, en cambio, la IgE está menos frecuentemente elevada cuando los pacientes sólo padecen de asma. (164) La IgG total se mantiene en cifras normales en dermatitis atópica a pesar del incremento de la IgG4. Se ha demostrado que existen anticuerpos IgG4 específicos para betalactoglobulina y para el huevo. Aún no se ha demostrado que la IgG4 produzca cambios clínicos o genere reacciones alérgicas. La IgG4 tendría mas bien propiedades protectoras ya que se ha visto que in vitro impide la sensibilización de los basófilos por parte de la IgE. (168)

Otra alteración de la inmunidad humoral es la deficiencia transitoria de IgA que se observa con más frecuencia en los lactantes y parece favorecer una reactividad atópica a la leche. La leche materna no produce este efecto y por el contrario puede reducir la atopia respiratoria y la dermitis atópica ya que no solamente tiene menos antígenos, sino que también es capaz de estimular la síntesis de IgA en el neonato. La deficiencia transitoria de IgA es más frecuente en pacientes atópicos hijos de padres atópicos. La deficiencia de IgA permitiría una absorción exagerado de los antígenos por las mucosas. En los pacientes con dermitis atópica, existe una disminución de la IgA secretora de la piel lo cual puede explicar la mayor incidencia de infecciones bacterianas y virales. (170) Recientemente se ha descrito que los pacientes atópicos pueden desarrollar anticuerpos IgE contra alergenos exógenos y endógenos. La presencia de anticuerpos IgE contra elementos endógenos permite suponer que exista un mecanismo de auto inmunidad involucrado en la patogenia. Estos autoanticuerpos se han observado en pacientes con dermitis atópica crónica pruriginosa y evidentes signos de rascado. No se encuentran en atópicos con rinitis y conjuntivitis ni en los controles sanos. Los auto antígenos pesan entre 10 y 100 Kd. Se postula que estos autoanticuerpos pueden participar en mantener la cronicidad de la enfermedad. En la mantención de la auto-aloreactividad se piensa que el proceso puede ser iniciado por alergenos externos y el proceso se mantendría activo por la aparición de los autoanticuerpos. (171)

Otra interleuquina que la interleuquina IL-13 juega un papel importante en las reacciones alérgicas IgE sean estas específicas o inespecíficas. Dos variedades de IL-13 contribuyen a elevar los niveles séricos de IgE en niños atópicos lo cual está asociado a alergenos alimentarios, especialmente a los huevos de gallina. (172)

Papel de la inmunidad celular.

La respuesta inmune celular también juega un papel importante en la patogenia de la dermatitis atópica. Los linfocitos predominantes en los pacientes con dermitis atópica corresponden a los T helper clase 2 (Th-2). En cultivos celulares reaccionan con alergenos produciendo interleuquinas IL-4, IL-5, 6 e Il-13 y no secretan interferón gamma (IFN-0) ni IL-2. (173) Los LT helper (CD4+) atópicos, producen IL-4 e IL-5 en cambio los LT CD4+ de personas no atópicas, producen IFN-000(166, 174-176). Los LTh-2 han sido identificados en la sangre periférica y en los tejidos en dermatitis atópica, en la mucosa nasal de enfermos con rinitis y en el raspado bronquial de pacientes con asma. (175, 176)

Los linfocitos Th-2 humanos son diferentes a los Th-2 de ratones. En humanos son inducidos por células de Langerhans que tienen un receptor CD 28 y en ratones por células de Langerhans CD28-CD 80+. La IL-4 activa e induce proliferación a los linfocitos murinos, pero solamente activa a los LTh humanos. Esto indica que los LTh de los pacientes requieren de otro LTh que secrete IL-2 y les haga proliferar; en ratones es el mismo LTh el que realiza ambas funciones. (177)

La IL-4 regula la expresión de receptores de baja afinidad para IgE (CD23+) en las células de Langerhans. (169) Existe una función diferente para la IL-4 en la fase inmediata y en la tardía de las células mononucleares periféricas respecto a la producción de IgE. En la fase aguda la IL-4 activa la producción de IgE en cambio en la etapa de mantención de la síntesis esta acción es parcial. (178)

La IL-5 producida en altas concentraciones atrae y activa eosinófilos, células importantes en la inflamación de la dermitis atópica. (150). La eosinofilia observada en los tejidos en las inflamaciones alérgicas de fase tardía, se relaciona con la liberación de IL-5 por linfocitos T alergeno-específicos. (178) Esta acumulación de eosinófilos indica que ellos cumplen un papel importante en las afecciones alérgicas crónicas. (179)

Según algunos autores, los linfocitos T (CD4+) que infiltran las lesiones cutáneas parecen no estar involucrados en la producción local de IgE. (180) Por otra parte se ha detectado un aumento de interleuquina IL-1 y de receptores para IL2 y CD8 en el suero de los pacientes. (181) Estas observaciones han obligado a reestudiar la importancia de los linfocitos Th1 y de los CD8+ en la inducción de lesiones en la enfermedad cutánea. A diferencia de los murinos, los linfocitos Th0 humanos tienen la potencialidad de producir tanto citoquinas propias de los linfocitos Th1 como de los Th2 y como consecuencia de un estímulo antigénico polarizan su actividad hacia la producción de citoquinas Th1 o Th2. (129) La diferenciación de Th-0 en Th-1 y Th-2 depende de la acción de la IL-12 y la IL-4 respectivamente. Los linfocitos Th0, llegan a la piel y por influencia de estas ILs se orientan a diferenciarse produciendo citoquinas tipo Th1 o Th2. (164, 166-168)

Experimentalmente se ha logrado inducir una respuesta de tipo de hipersensibilidad inmediata a partir de un estímulo reiterado con sensibilizantes de contacto. (181) Al exponer animales sensibilizados a un antígeno de contacto (hipersensibilidad retardada tipo IV dependiente de Th1) en forma reiterada por 15 días, se induce una tolerancia transitoria caracterizada por una falta de respuesta inflamatoria local. Al suspender la exposición la dermitis vuelve a reproducirse. Esta falta de respuesta a las 48 horas es reemplazada por una reacción de tipo inmediato similar a la de fase tardía una hora después de aplicación del hapteno. Este cambio de hiperrsensibilidad retardada a inmediata se asocia a aumento de IgE, acúmulo de mastocitos y de linfocitos CD4+ en el dermis papilar. Este mismo tipo de cambio de Th1 a Th2, se ha observado en SIDA y se le considera un paso crítico en la enfermedad. En estos casos se observa disminución de los niveles de IFN-0 y un aumento de la ILs 4 y 10. (182)

En 1972 describimos una disminución de la respuesta celular retardada, incluso a antígenos comunes que agravan la dermitis atópica. También observamos que esta alteración de la inmunidad celular se normaliza al mejorar el cuadro clínico (9). Estos hallazgos han sido confirmados por otros autores. (132, 133) El paso de Th1 a Th2 explica nuestras observaciones iniciales y sugieren que los linfocitos Th0 llegan como tales a la dermis, se diferencian funcionalmente a Th1 y después de estímulos repetidos pueden pasar a Th2. La suspensión de estos estímulos origina un nuevo cambio de Th2 a Th1 frente al mismo antígeno. (183-185)

En las formas clínicas crónicas de dermatitis atópica se encuentra una escasa producción de IL-4 en cambio hay aumento de IFN-0 (Th1) y de IL-10 (Th2). (186) La mejoría después de tratamiento se caracteriza por disminución de los niveles de IFN-0 sin reducción significativa de los niveles de IL-4. (186, 187) En un estudio realizado en lesiones de dermatitis atópica provocadas por el alergeno dermatofagoides pteronysimus, la biopsia de las lesiones, en el área afectada el infiltrado inflamatorio, solo existen 1 de 138 a 1 en 4255 linfocitos sensibilizados al antígeno. El 71% de ellos producen IFN-00 solo o en combinación con IL-4. El analisis fenotípico de las lesiones demuestra que el 15% de las células T del infiltrado corresponden a linfocitos CD8+. Esta misma relación existe con los linfocitos circulantes en la sangre. Se postula que la etapa inicial de la dermatitis atópica corresponde a una reacción Th2 y que la forma crónica se debería a una activación no específica de los linfocitos productores de IFN-0.( 187, 188)

La presencia de linfocitos CD8+ en los infiltrados inflamatorios de la dermatitis atópica oscila entre 15% y 21% según diversos autores. Actualmente se conoce que existen subpoblaciones CD8 que producen citoquinas tipo Th1 y otros tipos Th2. (164, 173, 188, 189) El estudio de las poblaciones de linfocitos en las lesiones crónicas de dermitis atópica comparados con los de la sangre en los mismos pacientes demuestra: a) Los linfocitos CD4+ más productores de IL4 y los CD4 productores de poco IFN-0, se ubican en las lesiones; b) Los linfocitos CD4 y CD8 productores de IFN-0 de las lesiones producen menos cantidad de IFN que los de la sangre c) Los linfocitos CD8 de las lesiones producen más IL-4 que los CD8 circulantes. Este tipo de infiltrado inflamatorio se debe a factores locales tales como activación Th2 inducida por la IL-4 liberada por los mastocitos y a la persistencia de algunas de las células Th2 que iniciaron el proceso. (188, 189)

Presentación antigénica en la inmunidad adaptativa : Papel de las células presentadoras profesionales.

Debido a que la mayoría de los antígenos no tienen acceso directo a los linfocitos en sangre o tejido linfático, la captura, procesamiento y presentación a linfocitos T deben realizarse a través de las células presentadoras, localizadas en la interfase entre el ambiente externo y la piel. Existen células que pueden presentar elementos antigénicos en forma inespecífica o potenciando una respuesta inmune adaptativa. Entre ellas figuran los queratinocitos, macrófagos, etc. La presentación profesional es realizada por células dendríticas y origina la sensibilización inmunológica específica frente a un antígeno, dejando preparado al sistema inmune para reaccionar en un nuevo contacto con el antígeno-alergeno. (40, 129)

Durante la activación de los linfocitos T, la célula presentadora profesional activa el TCR mediante la presentación de un péptido inmunogénico asociado al MHC II, lo que inicia numerosas señales intracelulares que activan genes que codifican para varias citoquinas producidas por las células T. Existen además otras señales coestimuladoras que produce la célula dendrítica y permiten que la mejor activación del linfocito. (190)

La forma inicial de presentación del alergeno, así como su vía de penetración (cutánea, digestiva, respiratoria, etc.) son seguramente determinantes del tipo de reacción que ocurrirá en una segunda exposición. (40)

Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos altamente especializadas que se localizan en tejidos epiteliales y linfáticos y que juegan un papel clave en la generación y regulación de la respuesta inmune adaptativa. La captación de antígenos de alto peso molecular por parte de las células dendríticas (CD) se produce por pinocitosis o por receptores de membrana. En piel destaca la célula de Langerhans como el prototipo de una célula dendrítica profesional. (40)

Además de las células de Langerhans, existen otras dos clases de células dendríticas presentadoras profesionales Las células dendríticas mieloides (CD1) y las linfoides (CD2). Estas últimas también conocidas como o maduras, tienen capacidad para facilitar la producción de citoquinas tipo Th1 o Th2. Estas dos células que cumplen un rol importante en la fisiopatología de la dermatitis atópica. (40, 191)

Las cèlulas presentadoras se originan en la medula ósea a partir de las células precursoras progenitoras hematopoyeticas, las células CD34+. De ellas derivan dos líneas celulares del antígeno asociado a leucocitos cutáneo (CLA). Las CLA+ se diferencian a células de Langerhans y las CLA-a células dendríticas. Las cèlulas CD34+ transforman a partir de los monocitos CD14+ y su ligando delta-1 por acciòn del factor de crecimiento de granulocitos-macròfagos GM-CSF y el factor de necrosis tumoral TNF alfa. Se repueblan por división celular. (192, 193)

Las células progenitoras hematopoyéticas CD34+ al ser expuestas a GM-CSF y TNF alfa dan lugar a células con abundante expresión de CLA, el cual es ligando de la selectina E y a dos líneas celulares. El TGF beta1 es el factor mas importante para el desarrollo de las células de Langerhans. (194,195)

Las células dendríticas mieloides (CD1) son CD11c+, y expresan otros marcadores mieloides (CD13 y CD33) que requieren de GM-CFS para su supervivencia. La célula dendrítica CD1 madura produce grandes cantidades de IL12 e induce la diferenciación celular tipo Th1. Las células dendríticas linfoides (CD2) son CD11c-, expresan la cadena α del receptor para IL-3, pero no requieren GMCFS para supervivir y madurar. CD1 participan en la sensibilización y mantención de la inflamación con el switch Th2-Th1. (40, 196) Las CD2 maduras inducen la diferenciación de los linfocitos T cooperadores a Th2 a través de mecanismos independientes de IL-4; sin embargo, se ha reportado un control de retroalimentación negativo en las células T cooperadoras y subclases de células dendríticas. Así, la IL-4, una citoquina Th2, inhibe la supervivencia de las CD2 mientras que IFN0, una citoquina Th1, rescata CD2 de la muerte inducida por la IL

4. (40, 196)

En pacientes con asma o dermatitis atópica predominan las células dendríticas CD2. (197) Estas células dendríticas también tienen en su superficie receptores H1 y H2para la histamina. (198) Lo cual indica que la histamina tiene efectos quimiotácticos e inmunomoduladores sobre estas células y permite establecer una conexión entre las reacciones de hipersensibilidad inmediata y la inflamación celular en las enfermedades alérgicas, como la dermatitis atópica. (197-199)

La célula dendrítica también participa en la dermatitis atópica con micosis agregada, en la que los componentes celulares de los hongos se internan en las células dendríticas induciendo la síntesis de prostaglandina E2, que a su vez favorece la respuesta Th2. (198, 199)

Las células de Langerhans epidérmicas cumplen un papel de células presentadora y son preponderantes en la etapa de sensibilización. Estas células exhiben en su superficie numerosos receptores y secretan una gran variedad de citoquinas que son importantes en la patogenia de la dermatitis atópica entre otras dermatosis inflamatorias. (200, 201) La presentación antigénica en dermatitis atópica es realizada prioritariamente por las células que contienen el receptor para IgE, que originariamente se creía que se expresaba sólo en basófilos y células cebadas. Sin embargo, en las biopsias de las lesiones dermíticas, se observa una importante infiltración cutánea con células dendríticas excesivamente estimuladas. Se han logrado diferenciar por sus características inmunomorfológicas y ultraestructurales, dos poblaciones de células dendríticas epidérmicas, presentes en la epidermis de pacientes con eczema atópico: las células de Langerhans (CL) y las células dendríticas epidérmicas inflamatorias (CDEI). (195, 202)

Las CL se localizan preferentemente en la epidermis constituyen cerca del 3% de las células epidérmicas, también se ubican en pequeñas cantidades en la dermis. Son abundantes en las lesiones de dermatitis atópica. Tienen forma de raqueta con gránulos citoplasmáticos de Birbeck y presentan en su superficie los receptores CD1a+ y CD207+.

Las células dendríticas CDEI carecen de gránulos de Birbeck pero expresan el receptor de manosa (CD206) que interviene en la captación de componentes bacterianos por endocitosis. (195, 202)

Ambos tipos de células presentadoras en las lesiones de dermitis atópica, tienen elevada expresión de receptores de alta afinidad de IgE (Fc0RI), el cual que no se expresa constitutivamente en la piel. La expresión de los receptores aumenta por señales del microambiente, tales como la IgE local o la concentración de factor transformante de crecimiento beta. En la dermatitis atópica mediada por IgE, los aeroalergenos que penetran por epidermis y las células presentadoras que infiltran las lesiones cutáneas. Con los tratamientos con antiinflamatorios tópicos, el número de CDEI en la epidermis desciende ostensiblemente, lo cual que indica que este tipo celular se relaciona fuertemente con el estado de inflamación de la piel. (195, 203)

El receptor de alta afinidad. (Fc0RI), es inducido por IL-4 e IFN-0 (198) y es capaz de fijar la IgE monomérica. (204) Tambien existen células que presentan en su superficie receptores que fijan IgE estos son el receptor para IgE de baja afinidad

o FcERII o CD 23 (205) y la proteína ligante de IgE o 0BP. (206) Estos dos receptores fijan predominantemente complejos preformados de IgE (171). Los receptores de alta afinidad se encuentran en basófilos, mastocitos, células de Langerhans y monocitos atópicos. En basófilos y mastocitos el Fc0RIes un holoreceptor tetramérico constituído por 3 sub unidades o cadenas00000 y 0; en cambio en las células de Langerhans y monocitos de los atópicos solo tiene cadenas00 y 0. La cadena00 es necesaria para la fosforilación y actividad de la sub unidad 0 y en las células que carecen de cadenas 0 esta función debe ser realizada por otra estructura que la sustituya. Se ha sugerido que la 0BP que se encuentra aumentada en los queratinocitos vecinos a las células de Langerhans de las lesiones, podría cumplir dicha función. (204, 207)

Las células de Langerhans (CL) sintetizan receptores de alta y baja afinidad para IgE, quedando su superficie con el anticuerpo específico para captar al alergeno y presentarlo al linfocito T. (208) En dermatitis atópica tienen una capacidad aumentada para captar y presentar alergenos debido a que son capaces de realizar una endocitosis del alergeno, gracias a que disponen de receptores de superficie de baja afinidad para IgE como lo es el receptor CD23). (208) Otro receptor de la CL, es el CD45 que es una proteína, la tirosin fosfatasa, responsable de la diferenciación y la activación de la célula de Langerhans y de su receptor para IgE. (209) La enzima protein quinasa (CPK beta), es fundamental para la señal de transducción, ya que promueve la migración de las células de Langerhans hacia la dermis en la dermatitis atópica. (210)

El receptor FceRI de la CL parece ser el que cumple la función de iniciar los procesos tanto de sensibilización al linfocito T de ganglio y hacerlo específico para el antígeno, como para posteriormente presentarle a estos linfocitos sensibilizados el mismo antígeno en la piel originando la respuesta inflamatoria. Estas funciones no parecen ser desarrolladas en forma significativa por los otros receptores para IgE localizadas en la superficie de diversas células. (204)

En un nuevo contacto con el alergeno este es entregado al receptor de alta afinidad del monocito el cual secreta IL-1 y factor de necrosis tumoral TNF0. Estas citoquinas son fundamentales en las reacciones atópicas tardías (RCT) dependientes de alergenos. (204)

Tanto la IL-1 como el TNF0, estimulan a las células endoteliales a a producir moléculas de adhesión tales como la selectina E, VCAM-1, ICAM-1 lo cual induce la transmigración de células inflamatorias en el dermis. (211-215) En esta etapa los receptores de alta afinidad de las células presentadoras son de vital importancia para controlar la cantidad y calidad de las células inflamatorias de la reacción. Cantidades pequeñísimas de alergeno son capaces de estimular a los Th2 a secretar IL-4 la cual promueve la serie de reacciones inflamatorias en cadena que hemos analizado anteriormente incluso estimulando una mayor producción de IgE por los linfocitos B-IgE. (204)

La célula de Langerhans es capaz de producir óxido nítrico, el cual parece tener un papel en la patogenia de la dermatitis atópica. (216) Este radical libre además de tener efectos vasodilatadores es un potente antimicrobiano y agente citotóxico. En macrófagos cumple un papel de anticrobiano intracelular como ocurre con la leishmaniasis. Inmunológicamente es capaz de neutralizar la IL-10, regular la proliferación de los linfocitos T y B, ejercer protección antitumoral y producir inflamación exacerbando la dermatitis atópica. Se desconoce el real significado de la presencia de óxido nítrico en las células de Langerhans. (216, 217)

En dermatitis atópica se ha descrito recientemente una nueva célula dendrítica epidérmica inflamatoria o CDEI Esta célula podría ser la encargada de presentar antígenos a los linfocitos Th-2 que serían los inductores de la lesión cutánea. Los marcadores de la CL son CD1a -CD1b -FcERI -CD23-CD36 y CD32/HLA-DR. Además son gránulos de Birbeck positivo. La célula CDE se caracteriza por presentar en su superficie las moléculas CD1a -CD1b -FcERI CD23 -CD32 / HLA-DR -CD 36. Esta célula tiene predominio de FcERI (receptor de alta afinidad) y se relaciona con los títulos de IgE en piel atópica. No tiene gránulos de Birbeck. El CD36 lo induce el IFN-0. y se relaciona con la actividad de la enfermedad. (40, 202)

La células dendríticas dérmicas se encuentran en la dermis, alrededor de la microvasculatura, en un área localizada en la dermis superficial, justo debajo de la membrana basal epidérmica, y se reportan valores elevados de estas células en pacientes con dermatitis atópica.Todas estas subclases de células dendríticas cutáneas se distinguen por la expresión de algunos marcadores de superficie. En la dermatitis atópica expresan un fenotipo CD1b, CD36 y mayor cantidad de CD40 en relación con la célula de Langerhans normal. (218, 219)

La maduración de las células dendríticas se divide en dos etapas: en la primera, éstas se activan por efecto de productos bacterianos, citoquinas y sustancias químicas. En esta fase se reduce su capacidad de incorporar antígenos exógenos, se incrementa la expresión de MHC clase II en su superficie y pueden migrar desde los epitelios por los vasos linfáticos, hasta los ganglios linfáticos. Intervienen moléculas de adhesión que se localizan en el endotelio y, de esta manera, pueden sufrir diapédesis. Los factores quimioatrayentes para las células dendríticas son: MCP-3, RANTES, MIP-0, MIP-10y SDF-1. (220, 221) Las células dendríticas expresan, en su superficie, receptores para quimoquinas como: CCR1, CCR2, CXCR1, CXCR2, CXCR4. (221)

La segunda fase de maduración se completa una vez que las células dendríticas interactúan con los linfocitos T en el nódulo linfático. En esta fase las células elevan la expresión de moléculas coestimuladoras y citoquinas. Esta maduración se acompaña de cambios fenotípicos, como la expresión de MHC clase II elevada, en la superficie de la célula dendrítica. Una vez que esta célula recibe el estímulo para migrar al tejido linfático se produce la maduración. Este proceso se aplica a la estimulación de linfocitos T vírgenes. Debido a que los linfocitos T de memoria tienen un umbral inferior de activación ésta se realiza en la misma piel por las células de Langerhans residentes. La célula dendrítica no sólo iniciaría la respuesta celular tipo T, sino que también estaría involucrada con un tipo de respuesta inmunológica tipo T “silente” o de tolerancia periférica debido a que la célula dendrítica, aún inmadura, participa en la función inmunológica. (222) El transporte del antígeno hasta el nódulo linfático es por el estímulo del TNF00. Este efecto puede ser local o a distancia y se ha demostrado por la acumulación de las células dendríticas en los nódulos linfáticos distantes al sitio de exposición. Por ejemplo, ante un traumatismo o estímulo irritante sobre la piel hay migración de células de Langerhans que contienen los antígenos capturados en esa zona. Estas células interactúan con los linfocitos T en el nódulo linfático más próximo para verificar si hay algún agente patógeno. (223)

Las formas crónicas de la dermatitis atópica parecen ser el resultado de contactos repetidos con el alergeno, lo cual origina la sensibilización de linfocitos T en el ganglio, el que va a inducir una reacción de los linfocitos B que va a resultar en la producción de IgE. La IgE sale a la circulación y se fija a los receptores para IgE en la superficie de células presentadoras. Después de la fijación de la IgE al receptor de la CL, esta lo internaliza y procesa y posteriormente migra a los ganglios periféricos y presenta al antígeno a los linfocitos T nativos, los cuales originan los linfocitos Th2 específicamente sensibilizados para ese alergeno iniciando de este modo la respuesta inmune Th2. La CL activada puede presentar péptidos derivados del alergeno a estos linfocitos sensibilizados lo cual constituye una respuesta inmune mediada por linfocitos T secundaria. (218)

La fijación del FcεRI a la superficie de la CL induce la liberación de factores quimiotácticos tales como la interleuquina IL-6, CCL17 y CCL2. (224, 225) Estas citoquinas reclutan células dendríticas epidérmicas inflamatorias en la piel. A diferencia de las CL, estas células solo se encuentran en zonas de inflamación y secretan grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias, después del entrecruzamiento con el FcεRI y tienen una gran capacidad para estimular células T, lo cual sirve como amplificador de la respuesta inmune alérgica inflamatoria. (226)

Los precursores de las células de Langerhans llegan a la epidermis. desde la sangre y se alojan en la piel. Estas células se caracterizan por tener en su superficie un antígeno que se ligan con los endoteliocitos dérmicos. Los linfocitos T que se alojan en la piel presentan este marcador denominado linfocito cutáneo asociado a antígeno (CLA). Esta molécula actúa con su ligando (E-selectina) en la célula endotelial y permite la entrada de estos linfocitos a la piel. Las células de Langerhans de la piel son CLA+, además cerca de la mitad de los precursores hematopoyéticos CD34+ son también CLA+. Así, las células circulantes en la sangre periférica que expresan CD34+ CLA+ se diferenciarán de las células de Langerghans en la piel. Los precursores específicos de cada subclase de células dendríticas son para la célula de Langerhans CD1a+, y para las células dendríticas dérmicas el factor XIIIa. (225-227)

Los monocitos de la sangre periférica, cuando son reclutados en la piel son probablemente los precursores de las células dendríticas epidérmicas inflamatorias (CDEI). Lo cual se basa en la observación de que existe una disminución selectiva de los receptores FcεRI de alta afinidad, en los monocitos que expresan CD14+CD16-CD64+ y la posterior recuperación del FcεRI de estos monocitos, cuando se mejora la atopia con el tratamiento. Más aún, la estimulación del FcεRI en la superficie de las CDEI, induce la producción de IL-12 e IL-18 y transforma a las células T nativas en linfocitos Th1 productores de IFN-0. Estos mecanismos pueden conducir al switch de la respuesta inicial Th2 a una fase crónica del cuadro clínico con fenotipo Th1. (226) La invasión de grandes cantidades de células CDEI se ha demostrado 72 horas después del contacto con el alergeno, lo cual indica que ellas cumplen un papel fundamental en el desarrollo del eczema. (228)

Diversas citoquinas participan estimulando la actividad de las células presentadoras. Una citoquina que participa en la presentación antigénica, es la CD40, cuyo receptor es una glucoproteína que se expresa en los linfocitos T denominada CD40-Ligando (CD40L), la interacción CD40/CD40L es importante en la activación de la célula B. Después de la interacción del linfocito B/T, la célula B se diferencia y realiza el cambio de isotipo. La unión CD40-CD40L estimula la sobrevida de la célula de Langerhans y aumenta la expresión de moléculas coestimuladoras CD54 y CD86. (229)

Las células dendríticas son una fuente de IL-16. Las lesiones de dermatitis atópica tienen valores mas elevados de IL-16 que la piel normal. La síntesis, almacenamiento y liberación de IL-16 la induce la célula dendrítica in vitro. Los monocitos cultivados con GM-CSF e IL-4, se transforman en células dendríticas inmaduras (Lack CD83) derivadas de estos monocitos, las cuales producen IL-16 a los seis días de estar en cultivo. (229)

La expresión de IL-16 contribuye al reclutamiento de linfocitos T CD4+ dentro de las lesiones de la dermatitis atópica. En estudios en los que se emplea FK506 se ha visto que parte de la mejoría que se obtiene con el fármaco es por el efecto supresor sobre la IL-16. (230)

Así como algunas citoquinas incrementan la reacción atópica, el aumento de anticuerpos específicos para un antígeno determinado sobre la superficie de una célula presentadora permite captar con mayor eficiencia dichos antígenos por los anticuerpos que actúan como receptores específicos. En la dermatitis atópica ocurriría este proceso, debido a la presencia de los anticuerpos IgE en las células de Langerhans epidérmicas. (231)

La dermatitis atópica se asocia con valores altos de IgE y sensibilización a diferentes alergenos. La inflamación crónica que distingue a la enfermedad resulta de la infiltración, expansión de linfocitos Th2 y síntesis de IL 4 y 5, citoquinas responsables de la producción de IgE e infiltración de eosinófilos, respectivamente. La interacción de la IgE con el FcεRI de las células de Langerhans incrementa su capacidad de captar antígenos, lo que a su vez activa el sistema inmunológico cutáneo permanente, aun en bajas concentraciones de alergenos. Como resultado, los linfocitos Th2 que están en la lesión se expanden e inducen a las células B a producir más IgE, que se une a las células de Langerhans, lo que crea un ciclo inflamatorio. (231, 232)

El macrófago también tiene receptores para IgE en su superficie (FcεRII) y contribuye a la inflamación de la piel atópica. (232) Así, la IgE unida a la célula de Langerhans facilita la unión de alergenos cutáneos antes de su presentación a las células Th2. (233, 234) Las células dendríticas cumplen un papel importante en la presentación y el desarrollo de una respuesta Th2. La importancia clínica de estas células la apoya la observación de que la presencia del FcεRI unido a la célula dendrítica se requiere para provocar lesiones eccematosas en la piel, secundarias a la aplicación tópica de aeroalergenos en pacientes con dermatitis atópica. (235)

Como se ha mencionado previamente existen otras células presentadoras no profesionales como los queratinocitos y los macrófagos. Estas células pueden además colaborar con las células profesionales en la presentación de antígenos.

Los queratinocitos no expresan inicialmente la molécula MHC clase II de forma constitutiva, sin embargo desarrollan este receptor, tras exponerlos al TNFα. Con superantígenos bacterianos los queratinocitos MHC clase II son capaces de activar e inducir la proliferación de los linfocitos T. Esta propiedad del queratinocito constituye un efecto aditivo, y exacerba el proceso inflamatorio de la dermatitis atópica. (221)

Regulación de la respuesta inmune en atopia.

Los linfocitos T, llevan a cabo la regulación de este proceso. En la respuesta inmune adaptativa los linfocitos colaboradores Th1 o Th2 son los encargados de coordinar la respuesta inicial frente a los antìgenos. Esta puede ser modificada por los linfocitos T que regulan sea estimulando o inhibiendo la reaciòn inmunològica. Estas cèlulas se originan principalmente de las cèlulas del timo o timocitos, aunque un grupo importante de ellas pueden derivar de cèlulas nativas de otros tejidos. Son de gran importancia en la tolerancia a los antígenos propios y participan activamente en la fisiopatología de las diversas fases de la dermatitis atópica (43).

Segùn sea la activación de las cèlulas precursoras de los linfocitos reguladores, se originan los linfocitos T efectores con fenotipos capaces de producir citoquinas con funciones específicas. Existen dos variedades de linfocitos que participan en la regulación inmunológica : los estimuladores o Th-17 y los inhibidores o linfocitos T reguladores supresores (LTrs). (236)

Los linfocitos estimuladores Th-17 secretan la interleuquina IL-17. Estos linfocitos al igual que los linfocitos Th-1 y Th-2 derivan de los timocitos y aunque son diferentes debido a que en su diferenciación participan citoquinas especìficas como el TGF-0, la interleuquina IL-21 y las interleuquinas proinflamatorias IL-10 e IL-6.

(237)

La IL-17 es la primera de una familia de citoquinas (familia de la IL-17). Actualmente se conocen 6 moléculas diferentes que se nombran desde IL-17A a IL17F. La IL-17A es la más importante y por eso es a la que se denomina genéricamente como IL-17. El receptor para la IL-17A está presente en una amplia variedad de células y tejidos, tanto del sistema inmune (linfocitos B y T, monocitos, células de estirpe mieloide, estroma de médula ósea, etc.) como extrainmunes (epiteliales, fibroblastos, endotelio, etc.). Hay varios receptores similares al de la IL17 aunque su función todavía no está bien definida. La deficiencia congénita del receptor de IL-17 en ratones conlleva que estos animales presenten una extrema sensibilidad a infecciones por gramnegativos y hongos. (238, 239)

La IL-17A, al igual que la IL-17H, actúa sobre un amplio panel de células, y las estimula a secretar potentes mediadores de la inflamación como IL-1, TNF-α (tumor necrosis factor alpha‘factor de necrosis tumoral alfa’), IL-6, IL-8, prostaglandina E2, quimiocinas y metaloproteasas. Además de actuar sobre las células del tejido, la IL17 es esencial en el reclutamiento, activación y migración de otras células del sistema inmune. (240)

Los linfocitos Th-17 potencian la autoinmunidad y la inflamación tisular. Pero por otra parte, tienen un papel importante en la protección de enfermedades que incluyen Propionibacterium acnes, los Gram-negativos Citrobacter rodentium, Klebsiella pneumoniae, Bacteroides y Borrelias, además del Mycobacterium tuberculosis, y hongos como la Candida albicans. (241)

Se ha descrito que diversos procesos patológicos de base inmune se deben a disregulación de las células colaboradoras. Así, el exceso de las señales que generan los TH1 se asocia a procesos inflamatorios, mientras que el exceso de las señales que generan los TH2 desencadena enfermedad atópica, fundamentalmente alergias y asma. (242)

El segundo grupo de linfocitos T que participan en la regulación de la respuesta inmune son los linfocitos T reguladores (LTr) los cuales actùan como supresores de la respuesta inmune. Los LTr cumplen una funciòn opuesta a los linfocitos Th-17, ya que previenen la inflamación tisular y median la autotolerancia. Los LTr tienen antígenos comunes de membrana, nucleares y en el citoplasma. En el citoplasma expresan el factor Foxp3 el cual controla los componentes autoreactivos del sistema inmune. Tienen además receptores de superficie que los identifican. (243)

El desarrollo de LTR está relacionado recíprocamente con la activación de LT secretores de la interleuquina proinflamatoria IL-17. El TGF-0 induce la generación de los LTr Foxp3+ e inhibe la diferenciación de los linfocitos Th-17. En cambio, la IL-6 inhibe en la generación de las células T reguladoras y solo estimula la producción de linfocitos Th-17 aumentando la producción de IL-17. La IL-23, que pertenece a la familia de las IL-12 es otra interleuquina que puede generar respuesta Th-17, por una vía alterna. (244)

Los LTr tienen receptores de superficie CD25-CD4. Entre ellos destacan los LTr tipo 1 o Tr1. Estos linfocitos se caracterizan por secretar grandes cantidades de interleuquina IL-10 con o sin factor de crecimiento y transformación (TGF-0). (244, 245, 246)

La mayoría de las células Treg que se encuentran en sangre se originan en el timo y se las conoce como células Treg naturales. También, aunque hay otras células T CD4+ reguladoras inducibles que se originan en tejidos periféricos, las que mejor se conocen son las células T reguladoras inducibles (Tr1) y las TH3. Las Tr1 se diferencian a partir de CD4+CD25− tras la presentación del antígeno por células dendríticas inmaduras en presencia de citocinas como la IL-10. (247) Se localizan en tejidos inflamados y realizan su función supresora de una forma no dependiente del antígeno, a través de citocinas supresoras como IL-10 y TGF-000 (248) En cambio las células Treg se sitúan en los órganos linfoides periféricos y parecen actuar de forma antigeno-específica a través de señales dependientes del contacto celular y de la secreción de IL3. (240, 247,248)

Las células TH3 son células productoras de TGF-β con un funcionamiento muy similar al de las Tr1.(249) Se las ha descrito en las placas de Peyer y los ganglios mesentéricos y se las considera como las causantes de los mecanismos de tolerancia oral. (250)

El balance entre las células Tr1. específicas para alergenos y los linfocitos Th2, es decisivo para el desarrollo de las alergias. (251) En atopia participan los Trs1, LTh-2 y los LTh-17. En pacientes con dermatitis atópica existe un incremento de LTrs comparados con las lesiones de psoriasis y controles sanos. (252) También se ha detecta un aumento significativo de los LTr1 y sus citoquinas supresoras IL-10 y TGF-0 así como sus receptores en lesiones de dermitis atópica. En cambio no se han detectado linfocitos tímicos o LTRn. (253)

En pacientes atópicos, tanto los linfocitos LTRn como los Tr1 in Vitro, suprimen la activación de los LTh2 y la secreción la IL-4, así como también a los LTh1 y su secreción de IFN-0. Sin embargo en el eczema atópico, ni los LTRn ni los Tr1 ni sus citoquinas IL-10 y TGF-0 pueden afectar la apoptosis del queratinocito como una función efectora de los linfocitos T pre activados, lo cual podría explicar el hecho de que la enterotoxina B estafilocócica inhibe a los LTRn. (252, 254) Los superantígenos son capaces de regular al receptor de TNF ligante de proteína inducido por los glucocorticoides de los monolitos. Esto origina la proliferación de LTRn y la inhibición de su actividad immunosupresora via una interacción por el contacto célula a célula. (254)

Un papel importante en la regulación de la respuesta inmune en atopia la cumplen los linfocitos Th-17. (255) Estos linfocitos tienen marcadores CD25-CD4 y estimulan la respuesta Th-1. Estos linfocitos secretan IL-17, IL-6, IL-21 e IL-22. Estimulan la actividad LTh-1-17 las interleuquinas IL-23, IL10 e IL-6. Por otra parte el TGF-0 inhibe a los Th-17. (256)

Tanto en la dermitis atópica como en la psoriasis existe una alteración de la regulación Th1/Th2. En la atopia existe una polarización a Th2 y en psoriasis Th1. Las enfermedades Th1 como la psoriasis tienen un aumento de la produción de IL17 por activación de los linfoctos Th-17. En atopia el eje IL-23/Th17 está ausente, lo cual explicaría las infecciones recurrentes a diferencia de lo que ocurre con las lesiones de psoriasis. (257, 258)

V.-Alteraciones neurocutáneas, neuropéptidos y hormonas.

La piel es inervada por nervios sensoriales periféricos aferentes primarios, los nervios colinérgicos parasimpáticos post ganglionares y los nervios adrenérgicos post ganglionares o simpaticomiméticos. Los nervios sensoriales terminan en la piel en filetes de fibras tipo C que se disponen en manojos en la dermis profunda y alrededor de los vasos y anexos cutáneos. (259 -261). Son fibras amielínicas que presentan en su trayecto nudosidades secretoras de neuropéptidos. Un traumatismo menor como el roce estimula a estos filetes llegando el mensaje a la médula espinal y a los filetes vecinos. Esto se traduce en lo que se conoce como triple respuesta de Lewis caracterizada por un eritema por vasodilatación arteriolar observada a los pocos segundos del roce. En pocos minutos aparece edema por extravasación debido a que se origina un aumento de la permeabilidad vascular a lo cual se asocia prurito e hiperalgesia (aumento de la sensibilidad al dolor); todo lo cual se debe a la liberación de neuro mediadores sensoriales por los filetes nerviosos. (261,262). Entre los más importantes neuromediadores destacan : sustancia P, péptido del gene relacionado con la calcitonina, (CGRP) , somatostatina, neuroquininas A y B, péptido intestinal vasoactivo (VIP), neurotensina, colecistoquinina, neurotensina, etc. Todos estos péptidos son vasodilatadores y parecen estar involucrados en en la inflamación neurogénica Los filetes terminales pueden secretar uno o varios neuropéptidos simultaneamente. La SP participa induciendo vasodilatación arteriolar y venular, con aumento de la permeabilidad venular. El CGRP provoca una intensa reacción de vasodilatación, secreción sudoral y dolor. Es potenciador de otros factores. (263 -265).

El sistema autónomo sale del asta anterior de la médula espinal y en la piel se distribuye alrededor de los vasos sanguíneos y linfáticos, folículos pilosos, músculo erector del pelo, glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas apocrinas y ecrinas. Las fibras parasimpáticas liberan acetil colina y los neuropeptidos VIP y PHM (polipéptido con Histidina y Metionina) que tienen propiedades vasodilatadoras, broncodilatadoras y secretoras. El VIP es el más potente. Las fibras simpáticas secretan norepinefrina o una mezcla de neuropéptido Y (NPY) con norepinefrina. El NPY es un poderoso vasoconstricor que potencia los efectos de la norepinefrina en el corazòn y el cerebro, pero actúa como vasodilatador cuando actúa en la piel (263, 265). El VIP también es producido por los neutrófilos y especialmente los mastocitos y actúa como inhibidor de la proliferación T y de las células asesinas naturales (NK). La sustancia P estimula la proliferación de linfocitos y de la producción de citoquinas por los monocitos (236). Los queratinocitos poseen enzimas colinérgicas capaces de sintetizar y degradar acetil colina, expresando receptores nicotínicos y muscarínicos en su superficie. La acetil colina no atraviesa la capa lipídica de la membrana celular por lo cual requiere de la estos dos tipos de receptores para iniciar sus efectos biológicos (261). Los receptores muscarínicos facilitan la salida del calcio intracelular y promueven el crecimiento celular, en cambio los receptores nicotínicos aumentan la captación de calcio para facilitar la diferenciación celular. Al igual que las células nerviosas tanto los eceptores colinérgicos como adrenérgicos actúan en forma sinérgica. Para mantener la homeostasis del calcio (260, 261).

Los queratinocitos son capaces de sintetizar y degradar catecolaminas y tienen receptores para epinefrina y nor epinefrina del tipo adrenoreceptores beta (queratinocito) y alfa (melanocitos). En dermatitis atópica existe una disminución de la unión de los receptores beta adrenérgicos a los linfocitos, con disminución de estos receptores en los queratinocitos. Existe un defecto metabólico del receptor beta por mutación del gene que codifica al receptor beta y que se localiza en el cromosoma 5. Este mismo defecto se observa en pacientes asmáticos atópicos (260).

El óxido nítrico, un radical libre que actúa como neurotrasmisor del sistema nervioso central y periférico es un importante mediador de la vasodilatación y puede ser producido por macrófagos, endoteliocitos, queratinocitos y células de Langerhans (267).

Actualmente es posible visualizar y cuantificar los neuropéptidos en los nervios. En dermatitis atópica se han detectado diversas alteraciones: (266, 268270).

a) Los nervios inmunoreactivos a la somatostatina están ausentes en la

enfermedad.

b) El neuropéptido Y solo se encuentra en las células epidérmicas dendríticas

de la demitis atópica.

c) Las fibras nerviosas están aumentadas

d) Reducción de las fibras adrenérgicas (neuropéptido Y y tirosin hidrolizas).

e) Aumento de fibras sensoriales y aumento de calcitonina (CGRP).

f) En lesiones aumenta el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP). Se asocia a

una disminución de la sustancia P.

Las alteraciones de la inervación neurocutánea estarían relacionadas con las alteraciones vasculares y exacerbación del prurito. La capsaicina (trans-8-metil-nvanillil-6-nonenamida) un derivado de la pimienta roja, es capaz de bloquear los neuropeptidos de los filetes sensoriales inhibiendo la vasodilatación pero no la formación de edema cuando se irrita la piel (268). La endorfina beta sérica se eleva en forma significativa en dermitis atópica activa, especialmente en pacientes con prurito, y que tienen más del 20% de compromiso de superficie corporal. Esta elevación puede deberse a una mayor producción de la endorfina por las células inflamatorias de la piel enferma, o bien a una activación del eje pituitario-adrenal, por factores psiconeurogénicos como en el mecanismo de stress crónico (271). La desaparición de lesiones dermiticas en áreas de paraplejia post traumática, confirman el papel patogénico de los neuropéptidos en la dermatitis atópica (272).

Los mastocitos activados por la unión con el antígeno son capaces de provocar diversos efectos en el sistema nervioso. La histamina producida por, los mastocitos no solo participa en la reacción alérgica sino que también actúa excitando la fibra nerviosa lo cual es mediado por los receptores tipo 3 de la histamina. La supresión de la actividad sináptica es regulada por los receptores H3 de la histamina. Los diferentes mediadores liberados por el mastocito tales como aminas activas del tipo de la histamina y citoquinas, pueden modificar el sistema neurológico digestivo facilitando una reacción colinérgica (273).

La interacción mastocito -nervio es bidireccional Los neuropéptidos tales como neurotensina, somatostatina, sustancia P (SP) y VIP, son capaces de estimular la liberación de histamina por el mastocito, la IL-1 estimula el metabolismo de la adrenalina. Un neuropéptido de gran importancia en la regulación inmunológiva de el factor de crecimiento del nervio (NGF) el cual estimula la fagocitosis, activa macrófagos, sinergiza con los GM-CSF y la IL-5; y es un potente degranulador de mastocitos (que tienen receptores para este neuropéptido). Respecto a esta última propiedad el NGF es capaz por sí solo de activar a los mastocitos sin participación de mecanismo inmunológico alguno. Las sensaciones de stress son capaces de provocar liberación de proteasas por los mastocitos. La proteasa RMCP II, es capaz además de degradar el colágeno IV. Se ha sugerido que los mastocitos no solo actuarían en los nervios periféricos, sino que también en el sistema nervioso central (274).

En psoriasis se ha encontrado una elevación de la beta endorfina que es mayor en psoriasis extensas. En esclerosis sistémica también se eleva la beta endorfina (275). El aumento en psoriasis es a expensas de de los linfocitos T que infiltran las lesiones y no depende del eje pituitario-adrenal. El stress y el prurito no se correlacionan con los niveles de endorfinas en psoriasis. (276) La generación del neuropéptido en las lesiones psoriaticas y su efecto antinociceptivo en los nervios sensoriales periféricos, podrían explicar la menor incidencia de prurito en psoriasis aunque no en dermatitis atópica, donde por el contrario hay prurito y la endorfina aumenta proporcionalmente al prurito. Es probable que exista en este caso una mayor participación del sistema opioide. El empleo de antagonistas de este sistema puede bloquear el prurito que es el síntoma fundamental de la enfermedad. (277)

Una de las manifestaciones clínicas que siempre debe estar presente en los pacientes con dermatitis atópica es el prurito. Los mecanismos inmunológicos pueden gatillar un complejo mecanismo neurológico que finalmente se manifiesta con el síntoma.

El prurito es una sensación desagradable compleja con mucha similitud a la sensación de dolor. En ambos existen componentes sensoriales, cognitivos y motivacionales. Al igual que el dolor, el prurito puede ser aminorado por el calor o el frío intenso. Los pacientes que sufren de prurito crónico desarrollan diversos tipos de técnicas para aliviar el síntoma. El rascado, aplicarse frío o calor hasta que les origine dolor, duchas frías, etc. (278)

Bickford demostró que el calor intenso así como el rascado inhiben el prurito inducido por histamina. Observó que la histamina no producía prurito o alokinesis cuando se liberaba a 10 cm. de distancia de una zona tratada con calor intenso y que por el contrario inducía prurito moderado cuando el estímulo se aplica a más de 10 cm. de distancia. (279)

Graham y colaboradores demostraron que el rascado reduce el prurito en el la zona del dermatoma donde se realiza el rascado (280). Otros autores han demostrado que temperaturas de 2ºC reducen el prurito inducido experimentalmente en la yema de un dedo incluso cuando el estímulo se aplica en un dedo contra lateral. (281)

Estudios mas recientes demuestran que las temperaturas intensas inhiben el prurito experimental y sugieren que estos estímulos térmicos actuarían ejerciendo un efecto inhibitorio central. Si la modulación térmica es mediada en forma central, la aplicación de temperatura en áreas sin prurito debería reducir el prurito de otras zonas del cuerpo. Para demostrar esta hipótesis se requiere de estudios más complejos que incluyan la medición de la percepción del prurito con métodos psicofísicos, tales como la escala análoga visual computarizada (VAS). Por otra parte existe escasa información acerca de los mecanismos neurológicos que inhiben el prurito con el rascado. Si el estímulo térmico inhibe al prurito por un mecanismo central, el rascado en un área sin prurito debería provocar un efecto similar. (281284)

Yosipovitch y colaboradores estudian si la percepción sensorial del prurito puede ser atenuada por estímulos térmicos o mecánicos y evaluando la información aferente relacionada con el prurito. Como el dolor y el prurito involucran en forma análoga una percepción afectiva negativa y los componentes atencionales pueden influir en la percepción de ambos. Un segundo objetivo es el de definir si existen diferencias individuales en la percepción del prurito que estén relacionadas con diferencias individuales en la sensibilidad al dolor. (285)

Los autores estudian en 21 voluntarios sanos, (13 mujeres) entre 18 y 48 años de edad. Inducen prurito aplicando iontoforesis con histamina, en un área de 14 mm. de diámetro. Para la iontoforesis utilizan histamina disuelta en gel de metil celulosa al 2% y la administran con una corriente de 200 micro amperes por 30 segundos. Como control emplean suero fisiológico al 0,9% en gel de metil celulosa al 2%. Para controlar la expectativa de prurito inducido, la iontoforesis se deja de aplicar 30 segundos antes de cualquier estímulo de rascado o térmico. Cada estimulación al prurito se realiza con intervalos de 10 minutos. Los estímulos modulatorios se aplican en la zona ventral del antebrazo a 3 cm. de distancia de la zona donde se aplicó la iontoforesis.

Los estímulos térmicos se aplicaron con una cámara de 16 x 16 mm. Después de la iontoforesis, se aplica tanto frío intenso (2ºC) y moderado (15ºC) como calor intenso (49ºC) y moderado (41ºC). La estimulación térmica se realiza 30 segundos después de la iontoforesis y se aplica por otros 30 segundos de duración. Como temperatura de control se consideró 32ºC. (285)

El rascado fue evaluado empleando una brocha de citología de movimiento repetitivo, de 7 Mm. de diámetro y que hace una compresión sobre la piel equivalente a un peso de 20 gramos. Se aplicaba a 3 cm. de distancia de la zona de la iontoforesis con histamina. El tiempo de rascado con la brocha fue similar a la que se emplea con el estudio térmico. La sensación que provocaba el rascado con brocha fue similar a la del rascado con la uña. Previo la iontoforesis se evaluó la intensidad de la sensación individual de frío, calor y rascado.

En todos los sujetos la iontoforesis con histamina les provocó prurito en ausencia de los estímulos moduladores. El prurito disminuía al aplicar calor o frío intenso lo mismo que con el rascado reiterado. Este efecto no ocurría cuando se aplicaba calor o frío moderado. No se observó diferencias significativas en los distintos individuos evaluados. Los autores también demuestran que para controlar el prurito no era necesaria una interacción directa en el área del prurito. (285)

Estos estudios con técnicas más complejas confirman publicaciones anteriores que sostienen que los estímulos térmicos inhiben el prurito en animales y humanos. (282-286) Esta inhibición sería de origen periférico, ya que el área de inervación de las áreas de transmisión del mensaje del prurito es hasta de 85 mm. de diámetro en algunas zonas del cuerpo (287). Por otra parte los estudios iniciales indican que el prurito es abolido con el rascado en el mismo dermatoma a una distancia de 24 cm. en la piernas y en el pecho (280).

Investigaciones recientes demuestran que el prurito experimental inducido por histamina, se puede inhibir por horas, con estimulación eléctrica aplicada a 10 cm. de distancia de la zona tratada. Este estudio sugiere que el mecanismo de inhibición es central. (288, 289)

La mayoría de los estudios con moduladores del prurito han sido realizados al aplicarlos directamente en la zona de prurito. (278, 279) El enfriamiento por ejemplo inhibe el prurito por un efecto directo sobre los nervios periféricos. (278) Por otra parte en estudios realizados en perros, el calor potencia las respuestas a la histamina solo en nocireceptores C polimodales, mientras que en humanos el calor inhibe el prurito (282, 283, 290). Por otra parte se ha demostrado que el rascado repetido inhibe el prurito y que el estímulo calórico inhibe la vasodilatación inducida por histamina. Todo cual sugiere que las interacciones periféricas no serían capaces de modular el prurito empleando calor. (291)

Varios estudios sugieren que la modulación térmica del prurito es un efecto mediado en forma central (281, 284). Los recientes estudios de avalan que la modulación se realiza por un mecanismo medular o supramedular. Una posible explicación para la inhibición supramedular es que la preocupación por el prurito de los sujetos es desviada por los estímulos moduladores. Los estímulos mas potentes (calor y rascado) son percibidos fuertemente y son capaces de llamar mas la atención que el prurito (285) Estudios empleando resonancia magnética, muestran una activación inducida por el prurito en zonas del cerebro donde se localiza la atención tales como la corteza prefrontal (292-295).

Por otra parte, la máxima modulación del prurito se logra cuando se provoca dolor con el calor intenso (282, 286). Este especial efecto es solo inducido por el calor con dolor, lo cual es análogo a un fenómeno de analgesia conocido como analgesia colateral (296). La analgesia colateral es una disminución desproporcionadamente larga de la percepción de la intensidad del dolor inducida por reducciones leves de un estímulo severo. Así como la analgesia colateral, la inhibición del prurito por el incremento de temperatura hasta provocar dolor, sería de mecanismo central (297).

A pesar de que los pacientes relatan que el rascado continuado alivia el prurito, no se han hecho estudios psicofisiológicos para evaluar el efecto del rascado en zonas distantes a la de prurito inducido por la iontoforesis con histamina. Trabajos previos evaluando el reflejo de rascado en perros revelan que la percepción se localiza a nivel de la médula espinal. (298)

Tanto el dolor como el prurito son fenómenos afectivos negativos con componentes atencionales y se podría pensar que las personas más sensibles al dolor, cuando tienen prurito este también es más intenso. Por el contrario, los estudios han demostrado que la percepción de la intensidad del prurito no se correlaciona con la percepción de la intensidad del dolor. La sensibilidad a los estímulos térmicos, no se relacionan con la modulación del prurito. Se requieren mayores estudios que permitan evaluar si algunos rasgos de personalidad pueden ser predictores de la intensidad del prurito tanto en personas sanas como en pacientes con prurito crónico. (286)

Se ha investigado poco si los mecanismos que atenúan el prurito en voluntarios sanos son análogos a los que ocurren en pacientes que sufren de prurito crónico como la dermatitis atópica. Un estudio reciente revela que estímulos que producen dolor como los estímulos eléctricos, inducen prurito en lesiones eczematosas de pacientes con dermatitis atópica, lo cual sugiere que hay diferencias en el procesamiento central del prurito y el dolor en pacientes con prurito crónico. En todo caso no existen dudas que los cambios de temperatura importantes así con el rascado pueden modular al prurito. (299)

Un reciente estudio en ratas, publicado por Sun y Chen abre nuevas rutas en el conocimiento del mecanismo del prurito. Estos autores sostienen que la sensación de prurito es transmitido por las fibras amielínicas tipo C y que se hacía necesario identificar a los receptores del mediador específico del prurito. Estos investigadores encontraron un péptido liberador de gastrina (GRP) expresado en el asta dorsal de la médula espinal de la rata, el cual media la sensación de prurito a través de su receptor (r-GRP). Ratas con mutación del r-GRP, reducen su capacidad de rascarse ante un estímulo de prurito al compararlas con ratas silvestres como controles. Por otra parte, la inyección del antagonista del rGRP, inhibe el rascado pero no la percepción del dolor. Los autores sugieren que este péptido receptor del sistema nervioso central puede ser un interesante blanco para desarrollar nuevas terapias para el prurito. (300)

VI.-Inflamación en la inducción de lesiones.

Los diversos mecanismos inmunológicos y no inmunológicos que se producen en los pacientes atópicos activan a un gran número células tanto circulantes como las de la piel, las cuales liberan citoquinas proinflamatorias que inducen la inflamación o que hacen perpetuar el proceso. (40)

Reaccciones inmunológico -inflamatorias de la piel en dermatitis atópica.

La piel de los pacientes atópicos se caracteriza por presentar reacciones inflamatorias de tipo agudo y crónicas que pasan por períodos de exacerbación y remision. Como consecuencia de una injuria traumática, microbiológica, irritante, inmunológica, etc., se produce una reacción inmediata en el tejido afectado que puede ser exclusivamente local o sistémica según sea la magnitud de la injuria. Esta respuesta se denomina reacción de fase aguda y posteriormente es continuada por otra conocida como de fase tardía. (301)

En la respuesta inflamatoria a alergenos aplicados en la piel en forma tópica o por intradermoreacción, se reconocen estas mismas fases y se denominan reacciones cutáneas de inmediatas (RCI) o tardías (RCT) respectivamente. (301, 302) La reacción inmerdiata se observa a los 15 minutos del contacto con el alergeno y persiste por 30 a 60 minutos. Se caracteriza por una pseudo pápula pálida dérmica, pruriginosa rodeada de un halo de eritema. La reacción cutánea tardía se inicia a las pocas horas y llega a su máximo entre las 6 a 8 horas para luego descender hasta desaparecer entre las 24 y 48 horas. Entre el 65% al 85% de las personas que presentan la reacción cutánea inmediata desarrollan la reacción tardía. Estas reacciones se observan especialmente en individuos atópicos y se atribuye a una reacción de hipersensibilidad inmediata mediada por linfocitos T helper clase 2 o Th-2 y linfocito B productores de IgE (LB-IgE). (302)

Experimentalmente se puede reproducir las reacciones inmediata y tardía con la inyección de anticuerpos anti IgE en la piel tanto de sujetos alérgicos como no alérgicos, lo cual sugiere que los mastocitos con IgE en su superficie son importantes para ambas reacciones. In vitro ambas reacciones pueden ser desencadenadas por un alergeno específico, anticuerpos anti IgE o sustancias químicas como el compuesto 48/80. La inoculación experimental de histamina, sustancia P y codeína solo son capaces de inducir reacciones cutáneas inmediatas pero no tardías. (303)

En la reacción de fase aguda no alérgica, las células que participan inicialmente son los mastocitos, plaquetas, macrófagos tisulares y los monocitos sanguíneos. Los dos primeros liberan sustancia quimiotácticas para los monocitos (factor de transformación y crecimiento o TGF-0). Los monocito-macrófagos activados producen interleuquina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNF) continuando el proceso. Estas citoquinas tienen efectos locales y sistémicos y actúan en forma directa o induciendo la producción de otras citoquinas en forma de una cascada tal como la IL-8 que es una citoquina quimiotáctica potente que atrae neutrófilos y células mononucleares. Los neutrófilos montan a su vez su propio set de citoquinas y se convierten en una fuente importante de TNF. Tanto la IL-1 como el TNF activan a las células endoteliales que producen moléculas de adhesión tales como la molécula de adhesión intercelular o ICAM-1. Las moléculas de adhesión de las células endoteliales interactúan con ligantes de las células sanguíneas. Las células en circulantes disminuyen su velocidad, comienzan a rodar y se detienen para atravesar la pared del vaso y migrar hacia el dermis (301). Paralelamennte con esto empiezan a actuar los metabolitos del ácido araquidónico producidos por los mastocitos:a) Tromboxano A2 que produce vasoconstricción; b) prostaglandinas I2, E2, D2yF20 vasodilatación; c) leucotrieno B4 fagocitosis y quimiotaxis y d) leucotrienos C4, D4 y E4 contracción del músculo liso. La respuesta de fase aguda puede presentar manifestaciones sistémicas como alteraciones del hígado y fiebre la cual depende de las interleuquinas IL-1, IL-6 y del TNF. (301, 304)

La reacción inmediata se caracteriza por vasodilatación y edema con aumento en la piel de histamina, leucotrienos C4, que son secretados por los mastocitos y la protaglandina D2, producida por los eosinófilos. La reacción inmediata se produce especialmente por la liberación de mediadores preformados de los mastocitos. (305) En esta fase aparece la primera citoquina, que corresponde a la IL-1, la cual se observa una hora después del contacto con el alergeno. Esta IL tiene un papel importante en la quimiotaxis de los leucocitos y en la adhesión endotelial. La IL-1 vuelve aumentar a las 10 a 12 horas en la reacción cutánea tardía. (302, 303)

La reacción de fase tardía se inicia las 4 horas y se caracteriza por eritema, induración, prurito e infiltración por neutrófilos y escasos eosinófilos y células mononucleares. En estos momentos también se observa la presencia de la proteína básica mayor derivada del eosinófilo, una neurotoxina derivada del eosinófilo y el leucotrieno C4. Entre las 6 y 8 horas predominan los neutrófilos y eosinófilos activados y comienzan a aparecer algunos basófilos y células mononucleares. A las 24 horas basófilos, eosinófilos, linfocitos, monocitos y neutrófilos, además de depósitos de fibrina. En este período se observa la producción de mediadores de síntesis rápida de los mastocitos. A las 48 horas el infiltrado se compone principalmete por neutrófilos, eosinófilos, monocitos y macrófagos. A las 96 horas predominan los eosinófilos, linfocitos y monocitos/macrófagos. También se detectan citoquinas del mastocito como el factor inflamatorio de la anafilaxia, leucotrienos B4, 12, HETE, factor activador de plaquetas, factor quimiotáctico de neutrófilo, etc. (306, 307) Hay un aumento secundario de histamina tisular pero no de prostaglandina D2. La fase tardía es menos dependiente de los mastocitos (308). Aunque la capacidad del mastocito de secretar numerosas citoquinas y en particular IL-6 y TNF-0 indican que también participa en las reacciones de fase tardía. (309, 310) Entre la citoquinas que participan en la reacción tardía destacan la IL-1 que en el tiempo de su segunda elevación se asocia a la atracción de células mononucleares, eosinófilos y basófilos.

(302) También se detecta en las reacciones tardías las ILs 3,4 (inducción de síntesis de IgE) y 5 (maduración de eosinófilos); y el GM-CSF (mayor sobrevida del eosinófilo). La IL-6 se observa aumentada en dos períodos a las 7-9 horas y a las 12 horas. En la primera alza se asocia a un aumento de histamina y de basófilos. En la segunda alza se asocia al aumento de eosinófilos. (303)

Los antihistamínicos anti H1 tradicionales, el cromoglicato, agentes simpáticomiméticos y las xantinas no puede inhibir la reacción tardía. Sólo los corticoesteroides sistémicos han demostrado su efectividad para controlar la reacción. Estos actúan frenando la migración de eosinófilos y células mononucleares, además de inhibir la producción de eicosaenoides y citoquinas, pero no tienen efectos antihistamínicos ni inhiben la degranulación de los mastocitos. (302) La cetrizina, un antihistaminico anti H1 de segunda generación es capaz de inhibir la reacción cutánea tardía. La droga reduce en forma significativa la acumulación de eosinófilos, basófilos y neutrófilos en el sitio de la reacción. Además es capaz de inhibir la quimiotaxis de monocitos, y al leucotrieno LTB4 a dosis bajas. A dosis altas inhibe completamente la quimiotaxis de los monocitos sin afectarles en viabilidad. También deprime fuertemente la migración de los linfocitos T aunque no la anula. Pero no es capaz de inhibir la liberación de histamina ni de prostaglandina D2 por los mastocitos. (311)

Otra reacción inflamatoria de la piel es la de hipersensibilidad retarda que es producida por los linfocitos Th-1 y se manifiesta desde la 48 horas del contacto con el alergeno y puede persistir por más de una semana. Se observa en dermitis de contacto y se caracteriza por eritema, microvesiculacion y rezumación. Posteriormente la lesión se resuelve lentamente en una a dos semanas con aparición de descamación engrosamiento de la piel y disminución de la intensidad del eritema hasta desaparecer completamente. Las dermitis originadas por irritantes no alergenos producen una reacción similar, clínicamente indistinguible de la reacción alérgica. Cuando el contacto con el alergeno o el irritante persiste, la piel adquiere un aspecto eritemato descamativo con aparición de liquenificación y ocasionalmente pápulas. Este mismo aspecto se observa en la piel de lesiones crónicas de dermitis atópica. (312, 313)

Papel de otras citoquinas.

Se ha postulado que la dermatitis atópica podría representar un fenómeno de disregulación de citoquinas. Además de las IL-4 y 5 que han sido analizadas previamente, destacaremos algunas que también pueden cumplir un papel importante en la inflamación de la dermitis atópica. (314)

La Interleuquina IL-6 es secretada por monocitos-macrófagos, linfocitos T y B, fibroblastos, células endoteliales, queratinocitos en respuesta a virus, endotoxinas o citoquinas. Esta interleuquina tiene importante participación en las reacciones de fase aguda estimulando la maduración y producción de los linfocitos B especialmente de los B-IgE, potenciando la producción de IgE dependiente de IL-4 (Th-2). Además es reponsable de inducir la producción de las proteínas plasmáticas hepàticas de la reacción de fase aguda y de la formación de las colonias en la hematopoyesis de las células de Stem dependientes de IL-3. En dermitis atópica, se encuentra elevada en los linfocitos y queratinocitos de la piel de las lesiones. (310, 315)

La interleuquina IL-8 es una citoquina quimiotáctica o quimoquina del tipo de las C-X-C que se conoció inicialmente como proteína activante-1 del neutrófilo. Pertenece a la familia supergen de citoquinas pro-inflamatorias y quimiotácticas. Actúa estimulando la liberación de enzimas y quimiotaxis de leucocitos polimorfonucleares; basófilos, linfocitos y queratinocitos Atrae a los monocitos y neutrófilos los cuales tienen receptores de alta afinidad. La IL-8 es producida por macrófagos, queratinocitos, melanocitos y células de Langerhans. (316). 286) Los eosinófilos también sintetizan IL-8, lo cual explica aumento de esta IL en la mayoría de los pacientes con asma y dermitis atópica, ya que tienen una mayorcantidad de eosinófilos activos. (317)

La interleuquina IL-10 esta aumentada en las células circulantes y en las lesiones cutáneas, lo cual puede contribuir a una estimulación de la regulación humoral y a una disminución de la regulación de las respuestas Th-1. El incremento de la IL-10, se asocia a una disminución de IL-2, TNF-0 e IFN-00 (318) Por otra parte el aumento del gene de la cAMP-fosfodiesterasa, que predispone a la expresión del gene de la IL-10, permite suponer que este mecanismo no inmunológico pueda también contribuir a una mayor síntesis de IL-10. (319, 320)

Los linfocitos de los pacientes con dermatitis atópica producen IL-12 y expresan el receptor de IL-12, pero son incapaces de sintetizar esta IL por estímulo con IFN-gama. Esto parece deberse al exceso de producción de IL-4 e IL-10. Recientemente se ha publicado que los queratinocitos atópicos también pueden producir IL-12. (321)

La IL-12 dirige la respuesta a Th1 y media la inducción del antígeno CLA en los linfocitos T. Cuando el estímulo es desencadenado por el superantígeno de estafilococo dorado, este mecanismo resulta importante ya que las infecciones por este germen son frecuentes en la dermatitis atópica. Se ha demostrado que las células CLA+ responden preferentemente a los aeroalergenos cutáneos y al ácaro del polvo (relacionado con la dermatitis atópica), lo que provoca un ciclo infección-inflamación y que, en parte, determina la cronicidad de la dermatitis atópica. (321)

En personas atópicas, los LTh-2 aumentan y los LTh-1 y el IFN-0 disminuyen con el estímulo de alergenos. La IL-12 induce la producción de IFN-0 contribuyendo a realizar una conversión LTh-2 a LTh-1 en el tejido.(322) Es probable que esta transformación sea operativa en la fase crónica del eczema atópico. Cuando se cultivan linfocitos atópicos sin células presentadoras no se observan diferencias en la producción de IL-4, IFN-0 ni IL-5 si son estimulados o tratados con IFN-0. Por lo tanto, la conversión a productores de IL-4 a IFN-0 por los linfocitos atópicos al tratar a los pacientes con IFN-0 , no sería la explicación del mecanismo de acción de esta terapéutica sino que mas bien podría deberse a una mediación de la célula presentadora que induce un incremento de la IL-12. (323)

Los linfocitos Th-2 producen IL-13, la cual estimula la producción de IgE g e IgG4 por los linfocitos B en individuos normales. En pacientes con dermatitis atópica sólo la IL-4 induce síntesis de IgE e IgG4, la IL-13 no lo hace.(324)

El factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GMCSF) puede ser responsable de la persistencia de la inflamación crónica en la dermatitis atópica al inhibir la apoptosis (suicidio celular programado) de los monocitos atópicos.(325)

Alteraciones Inmuno-farmacológicas.

Diversas anomalías bioquímicas de los nucleotidos cíclicos han sido descritas en las lesiones de dermatitis atópica. Entre ellas se mencionan el aumento de la actividad de la fosfodiesterasa del AMP cíclico monocitario, lo cual condiciona un aumento de la prostaglandina PGE2. La PGE2 es capaz de inducir la sintesis de interferon gamma modulando la relación Th1 y Th2. Por otra parte, los linfocitos Th2 producen IL-4 en relación a la actividad de la fosfodiesterasa. Inhibidores de la fosfodiesterasa como el RO.20-1724 o el CP80, 633 inhiben la producción de IL-4, IL-10 ó o de PGE2.

Por otra parte, el aumento de actividad de la fosfodiesterasa condiciona un aumento de la producción de IgE, IL-4, quimiotaxis del eosinófilo. También aumento liberación de histamina por los basófilos y puede aumentar la producción de PGE2 por los monolitos. (326).

Recientemente se le ha atribuido un papel importante en la inducción de la respuesta lenta al cAMP, originando una hiperreactividad celular, La prostaglandina E2 inhibe la respuesta de una población de linfocitos Th-1 y la producción de interferón gamma que normalmente es producido por estos linfocitos al reaccionar con un antígeno. También la prostaglandina E2 induce un aumento de la secreción de interleuquina-4 por los linfocitos helper clase 2 o Th-2. (327)

Otras sustancias que ejercen una acción farmacológica y que se liberan en dermatitis atópica son las quimoquinas, las cuales son producidas por los neutrófilos, son IgE independientes y son liberadores de histamina (HRF). Tienen un efecto periférico similar a la histamina, aunque son 3-5 veces más potentes. Estimulan a la proliferación de mastocitos y son quimioatractantes de basófilos. Las quimoquinas C-C (cisteína-cisteína) son las que tienen mayor acción vasomotora, entre ellas figuran MCP-3, MCP-1 y RANTES. (328, 329)

La quimoquinas C-C como RANTES y la proteína quimiotáctica del monocito (MPC-3) son potentes quimioatractantes para eosinófilos (328). 298). El RANTES participa en la acumulación tardía de linfocitos T y macrófagos. En cambio la MCP-3 lo hace en la respuesta eosinofílica antígeno específica de las etapas iniciales.(330)

Papel de las células inflamatorias de la lesión.

a) Acción de los mastocitos y basófilos.

Los mastocitos son las células efectoras de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. En la piel residen existen aproximadamente 7000 mastocitos maduros por milímetro cúbico Derivan de las células pluripotenciales de Stem (CD34+) originadas en la médula ósea. No se sabe si lo hacen directamente o tienen un orígen común con los monocitos/macrófagos ya que comparten con estos varios marcadores de superficie y producen muchas citoquinas similares. A diferencia de los basófilos que maduran en la médula, salen a la circulación como precursores inmaduros de los mastocitos y maduran en los tejidos bajo la influencia de factores locales.(331, 332) En la diferenciación y maduración de los mastocitoa en los tejidos participan las ILs 3, 4, 9 y 10 derivadas del linfocito T, la IgE e IL-10 producidas por los linfocitos B y los factores stem cell y de crecimiento del nervio originados en el fibroblasto.(331)

Basófilos y mastocitos pueden ser activados por una gran variedad de estímulos: a) Unión al receptor de IgE (Fc0IR): antígeno o alergeno, autoanticuerpos (Anti IgE o anti receptor), lectinas multivalentes. b) Anafilatoxinas: C3a, C5a. c) Mediadores de inflamación: proteína básica mayor, citoquinas (IL-3, 4, 9, 10 derivadas de los linfocitos T y GM-CSF). d) Factor Stem cell y el factor de crecimiento del nervio dervados del fibroblasto. e) Factores liberadores de histamina (HRF): incluyen IL-3 y varias quimoquinas tales como RANTES, MIP-1ª, MCP-1, MCP-3 y CTAP-III.(332) f) Neuropéptidos (sustancia P). g) Drogas: Opiáceos (morfina, codeina), antibioticos (vancominina, polimixina B), medios de contraste de rayos X, anestésicos (tubocurarina), antraciclinas (doxorubicina, daunorubicina). h) Químicos: compuesto 48/80, ionoforo de calcio, acetato de forbol miristato, componentes de venenos. i) Estímulos físicos: frío, calor, presión, ejercicio, vibraciones, agua, luz ultravioleta.(327, 333)

Basófilos circulantes y mastocitos en los tejidos tienen varias características morfológicas y funcionales comunes tales como alto contenido de histamina en sus gránulos y expresión de receptores en su superficie.Comparten los siguientes receptores: (303, 331, 334-336

-IgE de alta afinidad (r-Fc0RI). Durante la activación el alergeno se une a

dos moléculas en forma de puente. -Citoquinas: receptor de IL-4 y probablemente el receptor para IL-5 y los

Interferones IFN00 y00. -Moléculas de adhesión:

Leucosialina (CD43).

Superfamilia de inmunoglobulinas

ICAM-1 (CD54 que se une al ligante LFA-1)

MHC-I (se une a CD8)

MHC II (se une a CD4)

Integrinas 01

Cadena 0 (CD29)

VLA-4 (CD29/49d que se une a fibronectina y VCAM-1)

VLA-5 (CD29/49e que se une a fibronectina)

Integrinas 03 (probablemente)

Cadena b (CD61) y Vitronectina (Cd51/61 que se une a vitronectina, fibrinógeno, factor von Willebrand).

Ambas células difieren entre sí, por la presencia de00 y 0 triptasa en los mastocitos y solo de 0 triptasa en los basófilos. Otra diferencia es la mayor cantidad de receptores de superficie que tiene el basófilo y estan ausentes en los mastocitos. Entre estos destacan : Fc0RII (CDw32 que se une a IgG); IL-3; IL-8; integrinas 01(VLA-2 o CD29/49b que se liga a laminina, VLA-6 o CD29/49f que se une a laminina); integrinas 02 (receptor b o CD 18, LFA-1 o CD18/11ª que se une a ICAMs 1 y 2, Mac-1/CR3 o CD18/11b y gp 150,95 o CD18/11c las cuales se unen a C3bi) . Los receptores 0 y 0 para IL-3 del basófilo pueden ser activados por esta IL, lo cual no ocurre con los mastocitos puesto que carecen de estos receptores. Al igual que los basófilos, el mastocito uterino tendría receptor para IgG además del de alta afinidad para IgE.(331, 334, 337)Los basófilos no solo expresan receptores para IgE, sino que también receptores de baja afinidad para IgG. Estos son los receptores CD32 (Fc0RIIA, ByC) yC16 (Gc0IIIA y B). Los receptores Fc0gIIA y C al igual que el FC0IIIA son activadores y los Fc0IIB son inhibidores. Los receptores Fc0IIA, B y C al igual que los Fc0IIIB están presentes en los pacientes atópicos. En cambio los Fc0IIIB están ausentes en dermatitis atópica.(338)

Los mastocitos expresan una molécula ligante el receptor c-Kit que está ausente en los basófilos (El r C-Kit también se conoce como receptor stem-cell, factor de crecimiento del mastocito y factor steel). El receptor c-Kit se une al factor ligante stem-cell de la superficie del fibroblastos que los estimula para producir las proteínas matriz de la extra celular que tienen propiedades quimiotácticas.(337) Las interacciones entre las proteínas de la matriz extracelular y los receptores de superficie (integrinas) de las células precursoras de los mastocitos, permiten la localización, diferenciación y funcionamiento de estas células. Los mastocitos precursores se unen a través de sus receptores integrinas 0501y 0v05 con fibronectina y vitronectina de la matríz. Varias moléculas de adhesión de los mastocitos precursores del grupo de las integrinas 01, 02,3,4,5,6 yCD44se unen a otras proteínas de la matríz como fibronectina, laminina y colágeno tipo I, III y IV.(339)Los mastocitos precursores son capaces de modificar su adhesividad según sea la proteína de la matríz y el estímulo activante. Este fenómeno es mediado parcialmente por integrinas. La migración de las células precursoras desde la circulación a la piel requiere una interacción entre la membrana basal sub endotelial y la matríz extracelular. Los mastocitos dérmicos se localizan normalmente cerca del plexo microvascular sub epidérmico o vecinos a los filetes nerviosos. Los mastocitos inmaduros se fijan a laminina y colágeno IV componentes de la membrana basal y también a las proteínas de la matríz fibronectina, vitronectina y colágeno I y III. (331, 332, 339)

Los mastocitos se diferencian según su fenotipo y contenido de enzimas proteasas más que por su localización. Los que contienen triptasa, quimasa y carboxipeptidasa (Mastocitos M-TC) son casi exclusivos (90%) de la piel, mucosa intestinal y sinovial. Los que solo contienen triptasa (M-T), predominan en alveolos y mucosa del tubo digestivo. Un 20% de los mastocitos comparten ambos tipos de estructuras.(332) Las características diferenciales más significativas son las siguientes:

a) Mastocitos M-TC: A la ultraestructura presentan gránulos con enrejado viven más de 40 días, son T independientes. Tienen 3×104 receptores Fc para la IgE, no tienen IgE en el citoplasma, contienen gran cantidad de histamina, heparina como proteoglicano principal y la relación de su contenido de leucotrieno 4 (LTC4) / prostaglandina D2 (PGD2) es 1/40.

b) Mastocitos de las mucosas se localizan preferentemente en intestino y pulmón. Viven menos de 40 días, son T dependientes, tienen 2×10 5 receptores para IgE, tienen IgE en su citoplasma, contienen menos histamina que losM-TC, la relación LTC4/PGD2 es de 25: e1, proteoglicano principal es el condroitin sulfato. Drogas como la teofilina inhiben a los mastocitos mucosos para liberar histamina en cambio los mastocitos conjuntivos no son frenados por esta sustancia.(303,306,307, 317, 331, 334336) Los mastocitos de la piel enferma adquieren características distintas según sea la patología. En dermitis atópica, psoriasis y líquen plano aumentan los mastocitos precursores triptasa positivos en lugar de los M-TC que se encuentran en piel normal. Más aún en eczema atópico y líquen plano se detectan estos mastocitos no solamente en la dermis papilar sino que también migrando hacia la epidermis.(340)

Dada su gran variedad de receptores, su capacidad de producir mediadores pro inflamatorios, su movilidad y rápido recambio, los basófilos son células efectoras potentes que migran transitoriamente a la piel durante las reacciones inflamatorias mediadas por IgE. Mastocitos y basófilos presentan una marcada hetogenicidad en la producción de mediadores, según sea el lugar donde se encuentren. Cuando el mastocito es activado libera en forma inmediata los mediadores inflamatorios preformados y a los pocos minutos a los sintetizados de novo: (302, 303, 335, 336)

1.-Mediadores pre-formados :

a) Histamina : estimula vasoactividad, vasopermeabilidad, nervios sensoriales y de producción de moléculas de adhesión como la selectina P. Estimula la quimiotaxis H1 e inhibe la H2. Induce contracción del músculo liso y broncoespasmo. Aumenta la secreción mucosa. Estimula los receptores de irritación (ej: del prurito).

b) Adenosina : Inhibe la agregación plaquetaria, estimula la liberación del mediador del mastocito, induce contracción del músculo liso, inhibe la

función del neutrófilo (fosfolipasa A2) y puede actuar como antiarritmico y vasodilatador coronario c) Mediadores quimiotácticos: Factor quimiotáctico de neutrófilos péptido quimiotático para eosinófilos. d) Enzimas :

  • Proteasas neutras (triptasa, quimasa): Producen activación de complemento (C1q) y quininas. Estimulan la inflamación, degradan la matriz extracelular, degradan al péptido intestinal vasoactivo VIP, generan angiotensina y engruesan la membrana basal.
  • Hidrolasas ácidas (beta-glucuronidasa, beta-hexosaminidasa, aril sulfatasa A): Favorecen la inflamación y la descamación. Engruesan la membrana basal.

e) Proteoglicanos o glicosamicanos: Heparina y el condroitín sulfato. Actúan como anticoagulantes, transportan componentes para gránulos y tienen actividad anti complemento.

Posteriormente se inicia la segunda etapa de producción o de síntesis de novo de otros mediadores que son de naturaleza lipídica o péptidos (334,336). 304, 306). Entre los lipidos figuran los derivados de la activación de la cascada del ácido araquidónico: prostaglandinas (D2), leucotrienos (B4, CD4, D4 y E4), tromboxanos, HETEs y factor activante plaquetario. Entre los péptidos producidos por síntesis de novo destacan la interleuquinas IL-1, 3, 4, 5, 6, 8, TGF-0,TNF-0, IFN-0, GM-CSF, MIP 1-103, enzimas proteolíticas (triptasa), el factor quimiotáctico para eosinófilos (ECF-A) y las quimoquinasMIP-10 y RANTES. (327,333, 334, 335) Los mastocitos son capaces de activar a las células endoteliales para producir las moléculas de adhesión selectina E, ICAM-1 y VCAM-1.Este mecanismo parece ser importante en la iniciación del proceso de reacción frente a un alergeno. La persistencia de los linfocitos en el sitio de la inflamación puede deberse a que los mastocitos, probablemente al secretar TNF-0, son además capaces de inducir en los fibroblastos la producción de ICAM-1 y VCAM-1, los cuales fijan el el dermis al linfocito que esta participando en la reacción alérgica. ( 309, 335)

La histamina es liberada con mayor facilidad por los mastocitos atópicos y se encuentra aumentada en la piel de las lesiones. Los mecanismos de regulación de producción de histamina no están bien definidos. Recientemente se ha aislado un agente liberador de histamina, dependiente de IgE, conocido como factor liberador de histamina (HRF), producido por los linfocitos de niños atópicos. Se ha identificado su secuencia de amino ácido terminal siendo similar a la proteina humana p23. El HRF, induce liberación de histamina por los basófilos mediada por IgE. Al igual que la Interleuquina 3, participa en la liberación de histamina y cumple un papel preponderante en los procesos alérgicos (IgE independientes). (341)

La histamina, es capaz de provocar prurito, vasodilatación y tiene efectos inmunoregulatorios: disminuye los linfocitos LTs y la quimiotaxis. Se une a receptores específicos (H1, H2, H3), localizados en la superficie celular y activa diversos componentes celulares tales como Ca++, AMP cíclico, protein-kinasa y canales iónicos. En esta función de segundo mensajero interactúa con varios tejidos

o células. Los receptores H1 y H2 tienen diferencias funcionales: Los H1 se unen a una proteína G aún no identificada y los H2 lo hacen con adenilciclasa y dos proteínas (G y Gs). La histamina no sola activa sus propios receptores sino que lo hace también con los receptores para serotonina. (341-343)

Los basófilos en cultivo solo producen una parte de la histamina liberada. El ácido araquidónico y la indometacina estimulan la producción de histamina en cambio los inhibidores de las vías de la ciclooxigenasa y lipooxigenasa la disminuyen. Lo cual indica que la vía de la lipooxigenasa es la más importante en la producción de histamina.(344)Fármacos que aumentan el AMP-cíclico y la propia histamina bloquean su liberación. La inhibición de la producción de histamina por la misma histamina es mediada por el receptor H3 que es farmacológicamente distinto de los clásicos receptores H1 y H2. (345) Un hecho paradojal es que los antihistamínicos anti H2 (antagonistas del receptor H2) aumentan la liberación de histamina antígeno-dependiente. (346)

Los basófilos que liberan como principal producto el leucotrieno C4, son células importantes en la respuesta de fase tardía y participan en diversas otras dermatosis por inflamación crónica. (347) Son en gran parte los responsables de las respuestas de fase tardía y sus productos pueden provocar inflamaciones similares a la dermatitis atópica.

Además de la histamina, se eleva el leucotrieno B-4 y después de una estimulación con anti IgE se produce leucotrieno C-4, lo cual corresponde a un aumento de la vía de la ciclooxigenasa. La liberación de histamina como respuesta a la reacción antígeno-anticuerpo IgE es responsable de asma alérgico, rinitis vasomotora, algunas urticarias y cuadros de angioedema, que son afecciones que se asocian a la dermatitis atópica. En dermatitis atópica, este parece ser un mecanismo importante aunque no el único responsable. (342)

Un estudio reciente sugiere que la liberación de histamina por los basófilos no es la responsable del prurito y el eritema observado en pacientes con dermitis atópica. (348) Tanto los basófilos de pacientes con dermitis atópica como de personas normales, son capaces de liberar la misma cantidad de histamina. En dermitis atópica los neutrófilos producen menos leucotrieno B4 y los basófilos producen menos leucotrieno C4. Los receptores H3 no participan en la liberación de histamina inducida experimentalmente con anti-IgE. La reducción de la liberación de leucotrieno C4 por los basófilos atópicos, puede indicar que estos se pueden hacer refractarios después de una estimulación persistente con dosis submáximas del alergeno. (348)

La frenación de los basófilos puede ser necesaria para una profilaxis y tratamiento efectivo para los cuadros alérgicos. Actualmente no existe fármacos que inhiban a los mastocitos, los estabilizadores de los mastocitos como el cromoglicato y el nedocromil, no son efectivos. (333)

b) Papel de los eosinófilos.

Otras células que participan en las reacciones de fase tardía y que parecen tener un papel en la patogenia de la dermatitis atópica son los eosinófilos. Los gránulos secundarios de los eosinófilos contienen sustancias tóxicas como la proteína catiónica eosinofílica (ECP) que es capaz de propagar un proceso inflamatorio alérgico. Esta proteína se encuentra aumentada en el suero de los pacientes atópicos con enfermedad activa. (349)

Otra proteína del eosinófilo con acciones farmacológicas inflamatorias es la proteína básica mayor, la cual también se detecta en lesiones cutáneas activas. (350, 351)

En pacientes con dermatitis atópica asociada a sensibilidad por alimentos, se observa una clara correlación entre el número de eosinófilos y la severidad del cuadro. (352) El plasma de los pacientes tiene además una actividad estimuladora de la adhesión para los eosinófilos. Esta adhesión puede ser importante para el reclutamiento de eosinófilos sanguíneos y su migración desde la sangre a la piel.

(353) El aumento de eosinófilos circulantes en relación con la actividad de la enfermedad, no siempre se observa en pacientes que tienen solo dermatitis atópica en cambio en estos casos los eosinófilos se encuentran activados localmente. (354)

c) Monocitos y función fagocítica.

La función fagocítica realizada por leucocitos polimorfonucleares, monocitos y macrófagos también se compromete en dermatitis atópica. Los monocitos atópicos presentan una actividad aumentada de la enzima fosfodiesterasa adenosin monofosfato cíclica, lo cual es responsable de una disminución por catabolismo del AMP cíclico (355). 325). Como hemos visto anteriormente, las prostaglandinas E2 de los monocitos se encuentran aumentadas en la dermatitis atópica por acción de la fosfodiesterasa, originando una inhibición de las respuestas Th-1 y acentuando la producción de IL-4 por los linfocitos Th-2. Tanto la fosfodiesterasa como la IL-10 participan en la liberación de IL-4, IL-5, IL-6, aumento de IgE, además de la diminución de IL-2 y de IFN-0 con la consecuente disminución de la inmunidad celular. Los inhibidores de la fosfodiesterasa pueden normalizar estas alteraciones.

(356)

Se observa alteración en la quimiotaxis de los neutrófilos, lo cual explica la existencia de infecciones estafilocócicas persistentes. Los neutrófilos de pacientes adultos con dermatitis atópica producen menos leucotrieno B4 que los de personas normales. (357, 358, 359) Se sugirió que los monocitos de los pacientes atópicos tienen mayor supervivencia y liberan distintos mediadores solubles. La mayor hidrólisis de AMPc por la excesiva actividad de la fosfodiesterasa (determinada genéticamente) se asocia con aumento en la producción de ciertas sustancias, entre ellas prostaglandina E e interleuquina IL-10. Este fenómeno parece inhibir las respuestas de linfocitos colaboradores (Th) 1 y acentuar la secreción de IL-4 por parte de los Th2. (40)

La IL-10 regula el equilibrio funcional entre las respuestas Th1 y Th2, responsable de gran parte de los hallazgos presentes en los sujetos atópicos, tales como la producción de IL-4, IL-5 e IL-6 por los linfocitos T; la mayor síntesis de IgE; la menor liberación de interferón gamma y la alteración global de las respuestas mediadas por células. Más aun, los monocitos de los pacientes con DA mediada por IgE tienen mayor supervivencia y mayor expresión superficial de los receptores de IgE de alta y baja afinidad. (40)

d) Células endoteliales y moléculas de adhesión.

El órgano donde se produce la reacción alérgica, es determinado por moléculas de adhesión derivadas del endoteliocito y sus ligantes localizados en la superficie de los leucocitos y linfocitos. En dermitis atópica hay un aumento de las moléculas de adhesión celular. Entre las familias de estas moléculas destacan las selectinas (E, L, P), integrinas (VLA 1, 2, 3, 4, 5, 6; LFA 1, Mac 1, citoadhesina CD41, vitronectina) y superfamilias de inmunoglobulinas (ICAM 1, 2 y 3; VCAM 1,1alt., PECAM 1, MadCAM 1). (359, 360)

En la inflamación juega un papel fundamental el endoteliocito. El proceso se inicia cuando la célula endotelial en reposo sufre una “estimulación rápida”, frecuentemente transitoria, originada por sustancias como la histamina, prostaciclina, factor activante plaquetario, óxido nítrico, factor de von Willebrand, proteina granular de membrana plaquetaria (CD62), proteína S, trombina a, bradiquinina, complemento C5a, leucotrieno LTC4 y sus sub productos (LTD y LTE4) y más recientemente el factor de permeabilidad vascular. (359, 360) La estimulación no es suficiente para producir inflamación como por ejemplo la histamina puede provocar cambios en las células endoteliales con expresión de GMP-140 y sintetizar factor activante plaquetario pero no origina inflamación, Después de la estimulación hay una etapa de “activación del endoteliocito”, la cual

es realizada por citoquinas pro adhesión. (361)

Existen diversas citoquinas pro adhesión tales como las interleuquinas IL 1, 3, 7, 8 , 9 y los factores estimulantes de fibroblastos (FGF), TNF 00TGF-0 y GM-CSF. (359, 362) Estas citoquinas estimulan la producción de proteínas por el endoteliocito tales como la proteína de adhesión vascular (VAP-1) y los proteoglicanos como el CD44 que estimulan a los endoteliocitos para secretar moléculas adhesión. (362, 363)

Entre las citoquinas proadhesión más importantes destacan: a) IL-1 que estimula a monocitos y queratinocitos a producir selectina E (molécula de adhesión endotelial o ELAM-1), VCAM-1 y ICAM-1; b) TNF0 de los monocitos y mastocitos que origina Selectina E y VCAM-1; y c) IL-4 que potencia a la selectina E. y estimula una proteína quimiotáctica del monocito. Junto con el IFN-0 aumentan las células inflamatorias y estimulan selectivamente la adhesión de linfocitos T. (364-367) Además de los endoteliocitos diversas otras células participan en la producción de moléculas de adhesión. Tanto basófilos como mastocitos cumplen un papel importante en la iniciación del proceso de adhesión al secretar una gran variedad de integrinas, selectinas y superfamilia de inmunoglobulinas. (307) El ICAM-1 es producido por endotelio vascular, linfocitos activados, células malignas y los queratinocitos. (368)

En dermatitis atópica, el queratinocito atópico produce ICAM-1, facilitando la activación de los endoteliocitos. Existe una correlación entre la expresión del queratinocito de ICAM-1 y el grado de inflamación. (364) En todos los sitios de inflamación se encuentra ICAM-1 y Se-E, ambas son moléculas de adhesión no relacionadas entre sí que se ligan a granulocitos, monocitos y linfocitos T. (365, 366) Estas citoquinas se encuentran elevadas en el suero de pacientes con dermitis atópica activa. La Se-E también se observa en el endotelio vascular de la piel lesionada en dermatis atópica. Al mejorar la inflamación el ICAM-1 del queratinocito se reduce pero no así el del suero, lo mismo ocurre con selectina E. Esto indica que estas moléculas de adhesión detectadas en el suero, tienen un origen diferente a las de las lesiones, por ejemplo leucocitos o células endoteliales lo cual las hace poco útiles como marcadoras de severidad del eczema. (369)

En dermatosis inflamatorias tanto de hipersensibilidad inmediata como retardada, los endoteliocitos producen el factor de inhibición de los macrófagos MIF. Esto ocurre en la primera hora y llega a su máximo a las dos horas. La producción de MIF depende de la liberación de mediadores vasoactivos por los mastocitos que tienen en su superficie IgE que se fija al antígeno. Esta producción precoz de MIF, es por lo tanto antígeno dependiente y atrae células circulantes a la zona de ubicación de los antígenos. (359) El primer evento de “activación “, es la liberación de moléculas de adhesión, lo cual ocurre en los vasos después de la “estimulación”. Estas moléculas se unen a ligantes específicos de las células circulantes, la cuales disminuyen su velocidad, empiezan a rodar para posteriomente adherirse en forma reversible y finalmente detenerse y migrar hacia la dermis. (361)

La selectinas (Se) son las primeras moléculas en ser sintetizadas y son las responsables de la adhesión reversible (rolling). La selectina L (Se-L) es la primera en aparecer en la superficie de neutrófilos, eosinófilos, linfocitos y monocitos La Se-P que es importante para adherir eosinófilos y Se-E son producidas al activarse el endoteliocito (a las 2 horas de la activación). La Se-E estimula a los neutrófilos a producir la integrina CD11a/CD18 (LFA-1) disminuyendo la Se-L y produciéndose acumulación y activación intravascular de estas células. A continuación se produce la adhesión estable (4 horas) con participación de las integrinas y las superfamilias de inmunoglobulinas. Los linfocitos, neutrófilos y eosinófilos expresan integrinas LFA-1, Mac-1 (CD11b/CD18) y VLA-4 que se liga con VCAM-1 del endoteliocito. Inmediatamente después LFA-1 se une a ICAM-1 y 2 y Mac-1 se liga con ICAM-1. La Se-E atrae inicialmente neutrófilos y los mononucleares los ligan VCAM-1 e ICAM-1. La IL-4 en colaboración con la IL-1 y el TNF-0 participan en la producción de VCAM-1 para inducir la adherencia de los eosinófilos y el Mac-1 promueve la activación intravascular de los eosinófilos en la adhesión estable. La acumulación de los leucocitos en los tejidos se produce por la adherencia de estas células a la pared vascular. En esta etapa se requiere de una activación de la célula adherida en la pared del vaso, para que esta inicie su proceso de migración hacia la dermis. Posteriormente el proceso se va amplificando por la activación de otras citoquinas que atren más células a la zona de la existencia del antígeno. Por ejemplo la IL-1 y el TNF estimulan a la célula endotelial a secretar GM-CSF un activador de quimoquinas en neutrófilos y monocitos, IL-8 (neutrófilos), IL-6 (linfocitos T y B). En este momento las células migran al dermis y se unen mediante moléculas de adhesión de las células fijas del dermis entre las cuales destacan el ICAM-1 producido por los queratinocitos entre otras. (360, 369, 370)

La adhesión de los linfocitos en dermatitis atópica tiene ciertas características especiales. El linfocito T de la piel presenta en su superficie el antígeno CLA (cutaneous Lymphocyte antigen). Este antígeno representa al receptor de alojamiento cutáneo (homing) para el linfocito T. Los linfocitos CLA+ se encuentran en las lesiones cutáneas tanto de la dermitis atópica como de contacto al niquel en pacientes con asma por ácaros por del polvo de habitación. En cambio en pacientes asmáticos sin dermtitis atópica los linfocitos T que se activan son CLA negativos. (CLA-, CD3+, CD45, RO+). En dermatitis atópica los linfocitos CLA+ son capaces de producir interleuquina IL-4 y no IFN-0, lo cual sugiere que existe un mecanismo capaz de seleccionar sub poblaciones de linfocitos T de memoria antígeno-específicos con capacidad de producir linfoquinas definidas cuando se alojan en la piel. (224, 354) Otro ejemplo que avala el rol del CLA es el de los alérgicos a la leche (caseína): solo aquellos con linfocitos CLA+ desarrollan lesiones cutáneas además de digestivas. Por otra parte, tanto los pacientes con manifestaciones cutáneas como digestivas tienen linfocitos que expresan la molécula de adhesión selectina E (Se-E), la cual estaría relacionada con la alergia a la leche. (363)

En dermitis, las primeras moléculas en activarse en la piel son las selectinas Se-E y Glycam-1, que se unen a las moléculas Se-E y Se-L del linfocito. La selectina E producida por los endoteliocitos, participa especialmente en las fases iniciales de la enfermedad y solo se. El antígeno CLA del linfocito T efector de memoria circulante es el ligante de la Se-E. Al contacto entre la Se-E y el linfocito CLA+ este disminuye su velocidad y empieza a rodar en el vaso capilar. Posteriormente por acción de la IL-8 se producen las integrinas LFA-1 y Mac-1 que se unen a las moléculas de adhesión intercelular ICAM-1. Esta unión detiene al linfocito y lo deja listo para salir hacia el dermis lo cual se produce al unirse las moléculas VCAM-1 y VLA-4.La quimoquina MIP-100 estimula la producción por el endoteliocito de la molécula ligante CD31 que induce la síntesis de la integrina VLA-4 del linfocito. Los linfocitos T de memoria (CLA+, CD3+, CD45RO+) sensibilizados contra un antígeno se hacen reactivos y se localizan de esta forma en las zonas donde se encuentra el antígeno. (204, 360, 364, 365, 371)

Como se puede apreciar, son numerosos y muy variados los factores que participan en la generación de las manifestaciones clìnicas de la dermatitis atópica. Màs aùn, en muchas ocasiones estos factores actùan en forma simultànea, o por el contrario en un perìodo de la evolución de la enfermedasd, participa solo uno de ellos y posteriormente es otro el que predomina. Hay ocasiones en las cuales, en un mismo paciente, predomina el mecanismo alérgico y en otras oportunidades es el mecanismo neuropsìquico, todo lo cual explica la dificultad para el manejo de la enfermedad.

En la siguiente secciòn se analizan las caracterìsticas clìnicas de la enfermedad y su manera de estudiar para realizar un manejo terapéutico que permita controlar su activaciòn.

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