CAPITULO 76: Síndromes familiares com tumores cutâneos múltiplos. Neurofibromatose

A neurofibromatose (NF), doença descrita em 1882 por Friedrich Daniel von Recklinghausen é uma anormalidade neuroectodérmica, constituída por um conjunto de condições com manifestações clínicas que comprometem principalmente a pele, olhos, ossos, sistema nervoso,alterações mentais e endócrinas e, eventualmente, com repercussões aos outros órgãos internos.

É uma das entidades com padrão de herança autossômica dominante mais freqüente na espécie humana, com incidência estimada em um caso em cada 3.000 habitantes e atinge todas as raças. Acreditase que pelo menos um milhão de pessoas em todo o mundo sejam portadoras de NF.

A NF é uma doença autossômica dominante, com alta penetrância e expressividade variável e aproximadamente metade dos casos possuem história familiar, enquanto que a outra metade dos casos descritos surgiram como mutações espontâneas. A penetrância do gene da Neurofibromatose tipo1 (NF1) é completa, ou seja, sua capacidade de expressão, quando presente, tem sido estimada em 100%. O gene da NF1 foi identificado na banda 11.2 do braço longo do cromossomo 17(17q.11.2) e possui grandes proporções, com 350 kb e 60 exons , o seu índice de mutação é extremamente alto, sendo que pelo menos metade dos casos é resultante de mutações novas. O gene da NF2 foi identificado no centro do braço longo do cromossomo 22 (22q.11.1 q.13.1). Esses fatos,alem de confirmarem que os dois tipos de neurofibromatose são entidades distintas, o mapeamento é um outro passo para se compreender a sua patogênese, permitir o diagnóstico prénatal e présintomático e colaborar no prognóstico.

Quanto à expressividade e à heterogeneidade nesta doença, o termo expressividade referese à variabilidade de sinais físicos ou clínicos associados a um dado gene. A NF é uma das melhores doenças para exemplificar tal fenômeno, pois expressa alta variabilidade, mesmo intrafamilial: um paciente gravemente afetado pode ter descendentes levemente afetados e viceversa. Alguns pacientes podem apresentar formas suaves das características, ou seja, uma expressividade tão leve da doença que o diagnóstico fica extremamente dificultado. Desse modo, em alguns casos, o diagnóstico pode até nem ser feito e, portanto, o indivíduo acaba tendo sua prole sem saber os riscos que está correndo.

Há pelo menos três níveis de variação em NF: a expressividade temporal, por tratarse de entidade na qual as características clínicas são progressivas; a expressividade individual, por ser a NF altamente variável em suas manifestações de um indivíduo para outro; a heterogeneidade genética ou fisiopatológica, em função de extensas diferenças entre as manifestações de alguns pacientes ou familiares.Assim sendo, é muito importante a tentativa de um diagnóstico mais específico em diferentes tipos, que compreendam categorias com características genéticoclínicas semelhantes.

Transcrições do gene na NF1 são encontradas nos diversos tecidos humanos. O produto protéico desse gene, denominado neurofibromina, é abundante no tecido cerebral. A precisa ação da neurofibromina ainda não foi estabelecida, entretanto, sua associação com microtúbulos citoplasmáticos sugere um possível papel na indicação de transdução. Uma pequena porção do gene NF1 é semelhante ao gene que codifica a proteína ativadora da guanosinatrifosfato dos mamíferos, que inativa a proteína protooncogênicaras. Isso tem sido usado para propor que a função do gene NF1 poderia estar primariamente relacionada à baixa regulação do ras, resultando em nãosupressão da proliferação celular. A estrutura do produto protéico do gene NF2, denominado merlina, é semelhante ao grupo das proteínas com ligações aos componentes do citoesqueleto. Entretanto, o papel da merlina na supressão tumoral ainda é obscuro.

QUADRO CLÍNICO

O quadro clínico manifestase sob diversas formas em cada paciente, existindo uma considerável variação da enfermidade dentro de uma mesma família.Os sinais clínicos encontrados na NF podem ser resumidos do seguinte modo: na pele, manchas de cor castanhoclara e escura, de milímetros a centímetros de tamanho, que surgem gradualmente do nascimento à idade adulta. O número e as dimensões são variáveis,desde as menores que lembram efélides até as maiores, chamadas manchas hepáticas ou café au lait e sardas axilares. Essas manchas podem ocorrer em indivíduos normais, porem, quando seu numero ultrapassa seis, tornamse bastante significativas para o diagnóstico da neurofibromatose. Lesões efelidóides ou pigmentação difusa das regiões axilares e inguinais são características patognomônicas da doença. Os neurofibromas são tumores cutâneos que desenvolvemse geralmente na puberdade, em qualquer região da pele, inclusive plantas e palmas. São geralmente em forma de domo ou pedunculados, às vezes pouco salientes, de tamanhos variáveis, flácidos pela palpação, freqüentemente depressiveis, apresentando uma espécie de anel herniário da base. Existem ainda tumores subcutâneos de dois tipos: nódulos firmemente aderidos a nervos e grandes crescimentos subcutâneos que por vezes atingem proporções enormes. Ocorrem mais frequentemente na face, pescoço, crânio e tronco, produzindo as vezes grandes deformidades. Esses tumores subcutâneos são denominados neuromas plexiformes ou elefantíase neurofibromatosa. Nódulos podem ser encontrado ao longo de troncos nervosos, podendo causar perturbações sensitivomotoras. Pode ocorrer comprometimento do nervo acústico ou ótico ou de outras partes do sistema nervoso central, como também os defeitos vasculares, tumores cerebrais, macrocefalia e as conseqüentes dificuldades de aprendizagem, retardo mental, cefaléia e epilepsia. Nos olhos, os hamartomas pigmentados da íris (nódulos de Lisch) podem ser observados ao exame com a lâmpada de fenda, raramente produzem alterações funcionais mas podem ser muito importantes para a diagnose, pois,ainda que incomuns antes do seis anos, estão presentes em 90% dos doentes adultos. Das manifestações oftalmológicas, é a mais importante. Caracteristicamente numerosos, são lesões tipo elevações, de aspecto gelatinoso na superfície da íris e de formas arredondadas, variando em coloração de transparente ao amarelo ou marrom, bilaterais e bem definidos. A presença de nódulos de Lisch múltiplos é uma característica que parece ser exclusiva da NF São assintomáticos e têm somente significado diagnóstico Nos olhos podem estar presentes, mais raramente, os gliomas óticos. Os tumores da NF podem se localizar em outros órgãos, particularmente nos ossos onde são observadas alterações do esqueleto tipo vertebrais como a escoliose e cifoescoliose, peito escavado, tumores paraespinhais, pseudoartrose, genovalgo e genovaro, hipoplasia dos ossos da face com conseqüentes assimetrias faciais e, finalmente, os outros sinais como os problemas da fala,alterações endócrinas como puberdade precoce ou atrasada,acromegalia, mixedema, hipertensão arterial, neurofibromas intestinais e distúrbios da função ocasionados por neurofibromas plexiformes.

Diagnose.

Os Critérios Clínicos para o Diagnóstico da Doença de von RecklinghausenNF1, foram estabelecidos de uma forma mais completa em 1987, por ocasião da “National Institute Of Health Conference” em Bethesda, EUA. Para o diagnóstico da NF em sua forma clássica, é necessário a presença de pelo menos duas ou mais das seguintes características:

1seis ou mais Manchas Café Com Leite (MCCL) igual ou maior que 5mm em crianças de menos de 6 anos e maiores de 15 mm,em indivíduos acima de 6 anos.

2dois ou mais neurofibromas,

3pelo menos um neurofibroma plexiforme,

4efélides (“sardas”) nas regiões axilares e inguinais,

5um glioma do nervo óptico,

6dois ou mais hamartomas de íris (nódulos de Lisch). Estes hamartomas,detectáveis ao exame oftalmológico, somente ocorrem em cerca de 10% dos doentes abaixo de 6 anos.

7uma lesão óssea característica (displasia do esfenóide ou afinamento da córtex de ossos longos,com ou sem pseudoartrose).

8recorrência familiar com pelo menos um parente de primeiro grau com as alterações enumeradas.

As manifestações dermatológicas da NF, classicamente, caracterizamse pela presença clínica de neurofibromas e MCCL distribuídas de maneira variável pelo tegumento cutâneo (figura 1).

Figura 1. MCCL e neurofibromas característicos da NF.

As MCCL são máculas acastanhadas que ocorrem em quase todos os pacientes com NF, freqüentemente precedem os tumores cutâneos e podem estar presentes ao nascimento (figura 2), ou aparecerem mais tardiamente, aumentando em número e tamanho durante a primeira década de vida, especialmente nos primeiros dois anos.

Embora umas poucas MCCL estejam presentes em pessoas sem NF, a presença de mais de seis manchas e acima de 1,5 cm de diâmetro é indicadora desta doença, como também a sua presença nas regiões axilares, constituindo as chamadas sardas axilares, consideradas patognomônicas dessa doença (figura 3).

Um outro tipo de mancha hiperpigmentada ocorre sobre toda a extensão dos neurofibromas plexiformes, que apresentam colorações mais escuras que as MCCL (figura 4).

Figura 2. MCCL presentes desde o nascimento.

Figura 3. MCCL , sardas axilares e neurofibromas.

Figura 4. A e B. Neurofibroma plexiforme com hiperpigmentação na região cervical estendendose à parte superior do tórax, conferindo assimetria regional. MCCL no tronco.

Em adultos, o diagnóstico dermatológico pode ser feito com freqüência somente com os dados clínicos. Os neurofibromas, solitários ou múltiplos, são tumores de consistência macia, semiglobosos ou pediculados, da cor da pele ou violáceos, que variam tanto em número podendo ser escassos e únicos ou cobrir o corpo por completo (figuras 5 A, B, C, D e E), quanto em tamanho desde punctiformes até massas de 5 ou mais centímetros de diâmetro (figura 6 A e B). Em geral, são assintomáticos, entretanto podem ser pruriginosos, dolorosos e sensíveis ao tato.

Figura 5.

A. Neurofibromas escassos e isolados.

B. Neurofibromas cobrindo o corpo por completo.

C. Neurofibromas de diversos tamanhos. D e E. Neurofibromas de vários tamanhos em distribuição universal.

Figuras 6. A e B . Neurofibromas em distribuição universal e um plexiforme gigante em região sacral, cobrindo as nádegas. C, D e E. Predominância de neurofibromas em diversos tamanhos, distribuídos pelo corpo todo inclusive palmas das mãos (6 C) e sem a presença de sardas axilares (6 E).

Os neurofibromas são tumores displásicos, de textura amolecida, derivados das células de Schwann, que se localizam ao longo dos nervos principalmente nos tecidos subcutâneos (figura 7).Apesar de serem tumores benignos, podem comprometer funções vitais como a visão e audição. Em certos casos, os neurofibromas acompanham todo o trajeto de um nervo atingindo grandes extensões, sendo denominados neurofibromas plexiformes (figura 8).

Assim considerase que existem quatro tipos de neurofibromas: neurofibromas cutâneossuperficiais, moles e botonosos (figura 9); neurofibromas subcutâneos mais profundos, na derme adjacente aos nervos subcutâneos com envolvimento direto das raízes e trajetos dos nervos (figura7), e que freqüentemente acompanhamse de dores localizadas; neurofibromas nodulares plexiformes formam extensa rede no subcutâneo (figura 8) e neurofibromas plexiformes difusos comprometem todas as camadas da pele, podendo penetrar profundamente nos músculos (figura 10) atingir os ossos e, conforme a localização, as vísceras também.

Figura 7. A. Nódulos subcutâneos nos espaços intercostais, delimitados pela palpação e marcação com tinta preta.

B. Visualização macroscópica desses nódulos subcutâneos no trajeto do nervo retirado cirurgicamente.

Figura 8. Neurofibroma plexiforme.

Figura 9. A. Neurofibromas cutâneossuperficiais, moles e botonosos.

B. Neurofibromas supramamilares.

B. Neurofibroma plexiforme invadindo todas as camadas da pele, visão lateral. Quanto à macrocefalia, temse observado que, na maioria das crianças estudadas com NF, ocorreram a macrocrania e a macrocefalia. Os exames de tomografia computadorizada apresentaramse normais, o que sugere um aumento do tamanho do encéfalo proporcional ao tamanho craniano. No que se refere à baixa estatura, ela ocorre pelas alterações no desenvolvimento (distúrbio do crescimento) e nas estruturas ósseas, sendo que a escoliose é observada em quase metade dos pacientes e geralmente acomete a coluna dorsal inferior e, comumente, apresenta uma angulação pronunciada que pode vir acompanhada de cifose, especialmente mais pronunciada na coluna cervical. Das complicações ósseas, as mais apontadas na NF incluem escoliose, cifose, cifoescoliose e anomalias da coluna cervical. (figura 11).

A pseudoartrose dos ossos longos, proliferação óssea subperiostal, neoplasias ósseas e meningocele intratorácica também ocorrem, sendo as deformidades de coluna e a pseudoartrose da tíbia os achados mais freqüentes. Peito escavado e geno valgo e varo são também descritos. A escoliose ocorre em quase metade dos pacientes, geralmente acomete a coluna dorsal inferior, comumente apresenta uma angulação pronunciada e pode vir acompanhada de cifose, especialmente mais pronunciada na coluna cervical (figura 12).

pele.

Figura 12: A. Deformidade da caixa torácica por comprometimento da coluna vertebral.

B. Aspecto radiológico da angulação pronunciada da coluna vertebral.

A erosão dos corpos vertebrais e aumento dos foramens intervertebrais, encontrados em pacientes com NF, devemse quase sempre ao aparecimento de cistos ou à dilatação dos condutos raquídeo, e não por neurofibromas locais.

As meningoceles intratorácicas, descritas em pacientes com NF, geralmente são assintomáticas e podem apresentar massas mediastinais posteriores na radiografia do tórax, que muitas vezes são erroneamente interpretadas como neurofibromas. São freqüentemente encontradas no crânio lesões ósseas radioluscentes, arredondadas e irregulares mais comumente vistas junto às suturas lambdóides esquerdas.

As alterações em outros ossos ocorrem em menos de 10% dos casos. Essas alterações são as erosões do periósteo por neurofibromas ou em tecidos moles adjacentes, lesões císticas solitárias ou múltiplas dentro do osso (figura 13), transtornos do crescimento tipo baixa estatura ou, inclusive, gigantismo, aumento estriado da densidade dos ossos tubulares, afilamento e arqueamento das costelas e dos ossos longos, podendo ocorrer múltiplas fraturas incompletas e pseudoartrose. A pseudoartrose consiste em uma complicação da NF, que pode ocorrer como entidade nosológica à parte. Metade dos pacientes com pseudoartrose manifestam outros sinais de NF. As alterações do crescimento ósseo, em particular dos ossos tubulares, são outras manifestações da NF. Em geral, o osso aumenta de comprimento e diâmetro. A hipertrofia pode acontecer em um ou em todos os ossos de uma extremidade junto com a hipertrofia dos tecidos moles.

A malignização é a complicação mais séria na NF pelo desenvolvimento das neoplasias malignas, sendo a mais comum o neurofibrossarcoma ou schwannoma maligno. (figura 14).

B. Comprometimento radiológico do esterno e do úmero.

C. Detalhe radiologico das lesões císticas no interior do úmero.

D. Lesão cística no interior da fíbula.

B. Neurofibrossarcoma ou schwannoma maligno comprometendo nádega e membro inferior esquerdo (vista dorsal).

A Classificação da Neurofibromatose foi introduzida por RICCARDI, em 1982, relacionando 8 tipos, sendo a NF1, conhecida como Doença de von Recklinghausen, o tipo mais comum e que justifica mais de 90% de todos os casos, é autossômica dominante e afeta aproximadamente 1 em cada 4.000 pessoas. Suas características são as MCCL, neurofibromas múltiplos e nódulos de Lisch. Pouco depois, CAREY et al. em 1986 propuseram que fosse classificada em apenas cinco tipos, com base nas características clínicas distintas e nas implicações genéticas do paciente assim resumidas: NF1 – clássica, NF2 acústica, NF3 segmentar, NF4 MCCL familial e NF5 NF com fenótipo Noonan. Nesse último tipo, os afetados apresentam algumas das características comuns à NF clássica, como neurofibromas, MCCL, sardas axilares e nódulos de Lisch, e algumas das características presentes na síndrome de Noonan como ptose palpebral, hipoplasia malar, fissuras palpebrais para baixo, hipertelorismo ocular, pescoço curto, implantação baixa de cabelos na nuca, baixa estatura, cardiopatias, retardo mental e hipotonia. Esse quadro sugere um novo tipo de NF, que foi denominado NF com fenótipo Noonan. Posteriormente, as manifestações clínicas da NF foram classificadas por HUSON (1994) em “major”, “minor” e “complicações associadas”. As “major” são específicas de NF, aparecem na grande maioria dos afetados e são a base dos critérios diagnósticos do National Institute of Health (1988). São constituídas por MCCL, sardas axilares, neurofibromas periféricos e nódulos de Lisch. As “minor” são também específicas de NF e aparecem em alta freqüência nos afetados, mas não são utilizadas como critérios diagnósticos. São definidas como “minor” as características macrocefalia e baixa estatura. As “complicações associadas” são referidas como as demais características que envolvem os sistemas nervoso, esquelético, gênitourinário, endócrino, cardiovascular, respiratório, gastrointestinal, hematopoiético e pele.

HISTOPATOLOGIA

As MCCL são manchas pigmentares causadas pelo aumento da melanina e os neurofibromas cutâneos mostram os mesmos achados dos neurofibromas solitários e os dos encontrados na NF. Embora usualmente bem circunscrito, eles não são encapsulados. Ocasionalmente não são separados da derme circundante, de modo nítido, porém entremeiamse no tecido conjuntivo. Eventualmente, grandes tumores estendemse para a gordura subcutânea. Os neurofibromas típicos são compostos de fibras colágenas fracamente eosinofílicas, finas, onduladas, dispostas em feixes frouxamente arranjados que se estendem em várias direções. Entre as fibras colágenas há grande número de núcleos, que variam morfologicamente de ovais à fusiformes, com tamanho razoavelmente uniforme. As colorações com o azul de toluidina ou pelo Giemsa revelam um número considerável de mastócitos na maioria dos neurofibromas. Os mastócitos estão em íntimo contato com outras células na neurofibromatose, como as células perineurais e os fibroblastos e, assim sendo, os produtos secretórios dos mastócitos poderiam ser importantes na regulação da síntese do colágeno pelos fibroblastos e pelas células de Schwann. Existe um número variável, mas não grande, de fibras nervosas nos neurofibromas. Os neurofibromas plexiformes afetam grandes nervos localizados na profundidade e mostram fascículos nervosos irregulares como resultado de um aumento da matriz endoneural e do perineuro, sem um aumento das fibras nervosas.

TRATAMENTO

Exérese de tumores cutâneos e tratamento clinico ou cirúrgico das lesões dos outros sistemas orgânicos acometidos pela enfermidade.

Fundamentado no grande número de mastócitos presentes em neurofibromas e da possibilidade de contribuírem para o crescimento do tumor, podemos raciocinar na utilização de medicamentos cujo mecanismo de ação estabilize ou bloqueie a desgranulação dos mastócitos, que possa evitar a liberação de histamina dos grânulos e que inibam o metabolismo do seu desenvolvimento. Para tal, temse sugerido o uso do cetotifeno em doses variáveis de 2 a 4 mg/dia (para adultos) por 30 a 43 meses, observandose melhora do prurido ou dor,quando presentes, e da consistência das lesões, com aparente diminuição do crescimento do tumor. Conseqüentemente, esses tipos de substâncias poderão, possivelmente na prática clínica, dificultar o aparecimento dos neurofibromas, como também o seu crescimento, principalmente em pacientes diagnosticados precocemente.

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