CAPITULO 83: Coccidioidomicosis

DEFINICION

La coccidioidomicosis es una micosis profunda causada por dos hongos dimórficos denominados Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii, puede presentar diversas manifestaciones clínicas, tales como coccidioidomicosis primaria pulmonar y coccidioidomicosis progresiva o diseminada (piel, tejido celular subcutáneo, linfáticos, huesos, articulaciones, vísceras, e incluso sistema nervioso central).

SINONIMIA

Enfermedad de Posadas, enfermedad de Wernicke, fiebre del desierto, reumatismo del desierto, enfermedad del valle de San Joaquín, granuloma coccidioidal. ETIOLOGÍA Es producida por dos hongos estructuralmente muy similares y diferentes genéticamente: Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii, el primero restringido a la zona californiana de los Estados Unidos y el segundo en otras regiones de los EU y en el resto del continente. Son hongos mitospóricos bifásicos actualmente clasificados en el orden de los Onygenales. ANTECEDENTES HISTORICOS

El primer caso de coccidioidomicosis fue reportado en 1892 en Argentina por Posadas, discípulo del famoso patólogo Wernicke, el paciente presentaba tumores y úlceras de piel de 4 años de evolución; originario de las pampas argentinas en la región del Chaco (Norte de Argentina). En un inicio, la forma parasitaria del hongo (esférula), fue considerado como coccidia. Gilchrist y Rixford (1894) comunicaron un nuevo caso en California, EUA, en el valle de San Joaquín. Stiles clasificó al agente etiológico como un protozoario de la clase Sporozoa y lo denominó Coccidioides immitis; el material fue sembrado en diversos medios de cultivo, desarrollando colonias blanquecinas que fueron consideradas como contaminantes. En 1900 Ophüls junto con Moffit propusieron que el agente etiológico era un hongo “dimórfico”; con éste lograron desarrollar la enfermedad en animales, cumpliendo así los postulados de Koch. En 1905 el mismo Ophüls propuso el ciclo de vida del hongo. El primer aislamiento del hongo de la naturaleza se llevó a cabo en 1932 por Stewart y Meyer. Gracias a la obtención del antígeno del hongo (coccidioidina), así como su estandarización, hecha por Smith en 1956 se limitaron las zonas endémicas. En 2002, Fisher y colaboradores han diferenciado dos especies de hongos, mediante técnicas de biología molecular (secuencias de nucleótidos), dejando a C. immitis, para la zona de California EU y C. posadasii, para otros estados de la unión americana y la mayoría de aislamientos del resto del continente.

ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS

Las zonas endémicas están formadas por tierras arcillosas y arenosas, en áreas semidesérticas, con poca precipitación pluvial (150-500mm por año), con temperatura promedio de 28°C en verano y 7°C en invierno. La temperatura puede variar desde 0°C hasta 45°C el mi smo día, ésta propiedad limita a C. immitis y C. posadasii en esta zona, ya que se ha comprobado en el laboratorio la resistencia de este hongo, superior a los 50°C. El hongo puede vivir debajo de la tierra entr e 5-30cm. C. immitis crece en la zona sur de California EU. En estas condiciones climatológicas existe una flora y una fauna pobres, constituida por flora predominantemente xerofítica (cactáceas), arbustos y matorrales como Larrea-tridentata (“gobernadora”), y roedores como ratones, zarigüeyas (Perognathus) y ardillas de tierra (Citellus), que juegan un papel de vectores indirectos de la enfermedad. De acuerdo con las condiciones ecológicas anteriormente citadas que sólo se dan en nuestro continente, la coccidioidomicosis se puede considerar como una enfermedad americana, sólo hay reportes de casos esporádicos fuera de América. Las zonas coccidioidogénicas se dividen en tres: La zona norte, involucra la franja fronteriza entre México y los EUA; La segunda zona es la de Centroamérica y norte de Sudamérica: (Península de la Guajira, entre los límites de Colombia y Venezuela) y la tercera zona del Continente corresponde a la región del Chaco, que incluye el norte de Argentina y parte del Paraguay. La principal vía de entrada es respiratoria (98%) y raramente cutánea. El padecimiento se puede presentar en cualquier edad, desde niños hasta ancianos (más de 80 años), aunque debido a la presencia de receptores hormonales es más frecuente en adultos con mayor afección en hombres. Puede afectar cualquier raza, más bien el establecimiento de la enfermedad depende de la exposición al hongo en el medio ambiente. Se presenta con mayor frecuencia en individuos que están en contacto con la tierra, como campesinos, mineros, etcétera.

PATOGENIA

El primocontacto pulmonar genera un exudado rico en polimorfonucleares, que destruye las esporas, sin embargo también puede ocurrir que se origine un cuadro similar a la tuberculosis aunque asintomática en la mayoría de los casos (60 a 75%) o bien parecer un cuadro gripal (25 a 40%), los casos con sintomatología grave son escasos. La diseminación ocurre en una proporción muy baja a partir del cuadro primario, y puede ser por vía linfática o hematógena con muy mal pronóstico. Puede haber penetración por vía cutánea y generar de manera crónica a partir del chancro inicial de inoculación, una placa verrugosa similar a la tuberculosis verrugosa. Estos hongos presentan diversos factores de virulencia entre los que destacan la transformación morfológica, gran potencial biótico, envoltura

hidrofóbica, cubierta mucilaginosa de las endosporas, producción de grupos

sulfhidrilo y proteasas (elastasa, colagenasa y ureasa), así como producción de melanina y diversos mecanismos de evasión del sistema inmune.

ASPECTOS CLINICOS

Las formas clínicas de la coccidioidomicosis son las siguientes:

  • Coccidioidomicosis primaria Pulmonar (98%) Cutánea (2 %)
  • Coccidioidomicosis residual
  • Coccidioidomicosis secundaria o progresiva Pulmonar Meníngea Cutánea
  • Generalizada o diseminada

Coccidioidomicosis primaria pulmonar

Se puede dividir en dos grupos: a) Asintomático (60-75%) primo-contacto sin signos ni síntomas, pero con positividad a la intradermorreacción (coccidioidina), la imagen radiológica no muestra signos de importancia. b) Sintomático (25-40%), con manifestaciones clínicas 15 a 20 días posteriores a la inhalación del hongo; aparenta un cuadro leve de vías

respiratorias, se confunde con una gripe banal, con fiebre moderada, cefalea, escalofríos, diaforesis nocturna y tos seca. En pulmón existe formación de nódulos (neumonía coccidioidal), rara vez existen lesiones cavitarias, incluso coccidioidomas, de manera crónica, similares a los producidos por la tuberculosis e histoplasmosis. En un 1-2% de los casos, los síntomas pueden ser más severos, con fiebre constante, tos con expectoración mucopurulenta y francas hemoptisis; con esta sintomatología el cuadro toma el aspecto de una neumonía, y por lo general cursa con ataque al estado general, anorexia, dolor pleural intenso e incluso derrame; en algunos casos puede haber artralgias, así como adenopatías axilares, cervicales e inguinales. Puede haber cambios pulmonares como: infiltrado neumónico (homogéneo, se extiende desde el hilio hasta la parte media, pudiendo involucionar si los síntomas desaparecen) y derrame pleural. Otros datos complementarios son: leucocitosis, eosinofilia, VSG elevada. La intradermorreacción a la coccidioidina por lo general es débil o negativa, y las pruebas de precipitinas y fijación de complemento negativas.

Coccidioidomicosis primaria cutánea

La infección inicia por penetración del hongo a través de traumatismos cutáneos por medio de una solución de continuidad, es muy poco frecuente y se presenta habitualmente en cara, brazos y piernas, iniciando 15 a 20 días posteriores a la inoculación con la aparición de un chancro con adenitis y linfangitis, evolucionando de manera muy similar a una esporotricosis fija, generando una lesión nódulo-gomosa que progresa hasta formar una úlcera convirtiéndose en una placa verrugosa vegetante cubierta de costras sanguíneas y melicéricas. (Figura 1) Placa verrugosa de coccidioidomicosis cutánea primaria

Coccidioidomicosis residual (de la fase primaria)

Se caracteriza por ser precedida de un cuadro pulmonar primario, y durante esta etapa el paciente es asintomático o presenta pocos datos clínicos, en los análisis radiológicos es posible observar cavitaciones pulmonares o lesiones tumorales capsuladas, la intradermorreacción es positiva y la serología suele resultar negativa o débilmente positiva. Coccidioidomicosis secundaria o progresiva

Esta variedad clínica progresa diseminándose a partir de un foco primario, siendo poco frecuente (1-2%), pero altamente mortal en corto plazo, depende más que de exposición repetida al agente etiológico, es el estado inmune del paciente lo que puede llevar a una diseminación, siendo las más frecuentes: Coccidioidomicosis pulmonar persistente

En este caso los pacientes suelen tener otras enfermedades concomitantes (tuberculosis, linfomas, embarazo, etc.), puede presentarse 3 ó 4 meses posteriores a un cuadro primario y puede generar varias formas clínicas.

Coccidioidomicosis cutánea secundaria o progresiva

Una de las formas de diseminación más frecuentes es hacia la piel, huesos y linfáticos en cualquier parte del cuerpo, siendo los ganglios

(axilares, inguinales y en cuello) las topografías más comunes, caracterizándose las lesiones por la formación de abscesos fríos o lesiones gomosas pudiendo evolucionar hacia la formación de úlceras, indoloras con propensión a la formación de fístulas con drenado de abundante exudado seropurulento en el cual es posible encontrar las esférulas como estructuras parasitarias del hongo. La evolución de las lesiones puede generar cicatrices retráctiles deformantes, pudiendo activarse o aparecer nuevas; el aspecto clínico de este tipo de lesiones es muy similar a la tuberculosis colicuativa. Puede generar diseminación hacia huesos (esternón, fémur) y a nivel articular (codos, rodillas, etc.), generando aumento de volumen, trayectos fistulosos con drenado de abundante material seropurulento y deformación del área afectada; en los huesos se pueden generar lesiones líticas, por lo cual es necesario hacer diagnóstico diferencial con osteomileitis bacteriana y micetoma. (Figuras 2 y 3)

Figura 2 Coccidioidomicosis cutánea secundaria ganglionar

Figura 3 Absceso de coccidioidomicosis cutánea secundaria

A nivel facial pueden presentarse lesiones gomosas, cubiertas de escamas y costras con un aspecto vegetante o verrugoso, muy similar a la esporotricosis fija, carcinoma espinocelular y tuberculosis verrugosa.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Coccidioidomicosis primaria pulmonar: influenza, neumonía bronquial atípica, bronquitis, tuberculosis; para la residual primaria: tuberculosis, histoplasmosis, blastomicosis residual; para la primaria cutánea: tuberculosis colicuativa y verrugosa, esporotricosis, carcinoma espinocelular, tularemia, micetoma, ostiomielitis bacteriana, micobacteriosis atípica y para la generalizada: blastomicosis, esporotricosis hematógena.

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO

Las muestras (lavados bronquioalveolares, esputo, exudados, etc) son tratados con hidróxido de potasio al 10% (p/v) en solución acuosa, y observados en el microscopio, la evidencia de esférulas (de 20 a 70µm de diámetro con endosporas en su interior), en éstas muestras confirma el diagnóstico. Los cultivos sólo deben realizarse en laboratorios que cuenten con medidas de bioseguridad adecuadas, ya que la fase filamentosa obtenida en medios de cultivo es sumamente peligrosa por su carácter infeccioso. Cultivados a 28-30ªC durante 4 a 8 días C. immitis y C. posadasii desarrollan colonias blancas vellosas sin pigmento difusible al medio de cultivo y a la microscopía forman estructuras filamentosas que se reproducen por artroconidiación unidas por una membrana delgada llamada artículo. (Figura 4,5,y 6)

Figura 4 Esférula de coccidioidomicosis (KOH 10X, 60X) Figura 5 Cultivo de Coccidioides immitis en Sabouraud agar

Figura 6 Múltiples artroconidios de Coccidioides immitis (Azul de algodón. 60X).

La biopsia es sumamente útil para casos cutáneos y linfáticos; a nivel cutáneo se puede apreciar en la epidermis hiperplasia pseudoepiteliomatosa con microabscesos de polimorfonucleares; a nivel de la dermis se presentan granulomas supurativos con abundantes células gigantes de tipo Langhans a cuerpo extraño con linfocitos y plasmocitos; pueden encontrarse en las zonas de necrosis con polimorfonucleares, más la presencia de las esférulas, sobre todo entre los granulomas; de manera similar se pueden observar estos cambios tisulares en ganglios linfáticos. Las tinciones más útiles son hematoxilina y eosina, PAS y Grocott. (Figura 7) Biopsia: múltiples esférulas de coccidioidomicosis (PAS, 20X)

La intradermorreacción a la coccidioidina (de fase micelial) se aplica una décima de centímetro cúbico intradérmicamente, leyéndose a las 48-72 horas, la presencia de eritema e induración mayor o igual a 5mm considera

positiva. La serología sólo se puede aplicar entre la 2ª y 3ª semanas posteriores al inicio de la enfermedad por lo que se consideran poco útiles. La fijación de complemento detecta de manera indirecta la presencia de anticuerpos circulantes, por lo cual es útil para el monitoreo de la enfermedad. Otras técnicas: Radioinmunoanálisis, ELISA, inmunofluorescencia pueden aplicarse pero no ofrecen ventajas sobre la fijación de complemento y son más costosas. También pueden utilizarse técnicas de biología molecular, sobre todo en tejidos de pacientes, pero pueden resultar inoperantes por su alto costo y requerimiento de equipo y personal calificado.

TRATAMIENTO y PROFILAXIS

El tratamiento de elección es la anfotericina B, sobre todo para los casos diseminados y graves. La dosis empleada para la forma tradicional (desoxicolato) es de 0.25 a 0.75mg/Kg. de peso y en algunos casos se puede aumentar hasta 1mg/Kg/día, la administración debe ser intrahospitalaria, intravenosa, disuelta en suero o solución glucosada al 5% (en SSI precipita), por goteo lento, se deben evaluar los efectos colaterales: cefalea, escalofríos, náusea, vómito, hipotensión o hipertensión arterial, y sobre todo el daño renal; puede generar daño hepático y de coagulación sanguínea.

Los azólicos: El ketoconazol es útil en los casos de coccidioidomicosis primaria sintomática con buen pronóstico (respuesta a la intradermorreacción y baja fijación de complemento), se maneja a dosis de 200-400mg/día y a dosis altas puede generar hepatotoxicidad y antiandrogenicidad. El itraconazol es el triazol que ha dado mejores resultados, la dosis de administración debe ser entre 300-400mg/día (V.O.) y puede reducirse hasta 100mg/día, dependiendo de la evolución del caso y de la titulación de complemento. Generalmente se administra de manera independiente y sólo se recomienda darlo combinado con anfotericina B, en los casos graves o diseminados. El fluconazol es otro de los derivados triazólicos que tiene buena efectividad, se debe administrar a dosis entre 200-400mg/día (V.O.)., muy útil en casos meníngeos, debido a que es el azol que mejor atraviesa la barrera hemato-encefálica. Actualmente se han empezado a utilizar con buenos resultados dos azólicos de reciente creación: voriconazol y posaconazol, ambos se manejan a dosis similares de 800mg/día, repartidos en dos tomas, por tiempo prolongado. La caspofungina, es uno de los antimicóticos más recientes, es el primero en actuar contra la pared celular de algunos hongos (1-3-β-glucano), se maneja vía IV, y su dosificación es de 50-70mg/día, por tiempo variable; se

puede emplear solo o asociado con algún azólico.

Debido a que C. immitis y C. posadasii habitan en grandes zonas endémicas, y se transmiten a través del aire, las medidas profilácticas son prácticamente nulas; sin embargo, en lugares donde se ha reportado un número considerable de casos, puede utilizarse un fungicida llamado 1cloro-2-nitropropano que debe dispersarse en el suelo; este presenta gran actividad haciendo que ambos hongos pierdan su capacidad infectante en un tiempo promedio de 24 horas. Este producto se podría utilizar para fumigar grandes extensiones de terreno.

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