PIEL-L Latinoamericana Publicacion periodica en dermatologia | Fundada en 1998
Infeccion por citomegalovirus en paciente inmunocompetente.
Jaime Piquero Martín, Jaime Piquero Casals, Edgar La Rotta Higueras.
Clinica Sanatrix Caracas Venezuela
Paciente femenina de 19 años quien consulta por presentar sensación de ardor en toda la mucosa oral y de sentir "granitos "por debajo de la mucosa.
Al examen físico se aprecia una mucosa oral discretamente eritematosa con algunas áreas blanquecinas. A la palpación se aprecian micropapulas del tamaño de "cabezas de fósforo" a nivel de la mucosa yugal, sublingual y encías.
No antecedentes personales ni familiares
Aquí Fotos clínicas
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Biopsia:Importante espongiosis, balonización y vacuolización, zonas de esbozo de degeneración reticular. Ausencia de delulas gigantes multinucleadas. Glandulas salivales menores normales.
Degeneracion psoriasiforme y espongiotica con degeneracion balonizante ( los hallazgos aunque inespecificos pueden ser vistos en herpes.
Aquí colocar fotos histologicas
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Paraclinicos: Hematologia, bioquímica : Dentro de límites normales. VDRL: No reactivo
Perfil viral: HIV Negativo. Estudios serologicos de Epstein Barr Virus, Rubéola, Herpes simple , Hepatitis viral A, B, C no contributorios.
Citomegalovirus IgM POSITIVO
IgG: 450 AU/ml POSITIVO
Valores de referencia par IgG Negativo Menor de 15 AU/ml
Positivo Mayor o igual de 15 AU/ml
No se realizo ni cultivo ni PCR
Con el primer resultado de la biopsia se indica Valaciclovir a la dosis de 1 gr cada 8 horas por 10 días. Luego de una pobre respuesta y ya con la serología en nuestro poder se indica Ganciclovir a la dosis de 250 mg ( tabletas) dos veces al día. SE recomienda asistir a laboratorios Roche para la compra del producto comercial CYMEVENE (Aún la paciente no lo ha conseguido, al cierre de esta edicion)
Preguntas: ¿;Estamos en realidad ante una infección por citomegalovirus con una clínica tan atípica y en conocimiento que es un adulto inmunocompetente?
¿;La dosis y la vía del ganciclovir sería la mas adecuada?
¿ Donde se puede conseguir el Ganciclovir, en Caracas?
En primer lugar, quisiera preguntar a los Dres que les hizo pensar clínicamente en una infección por CMV?. Las manifestaciones de este virus en piel y mucosas son sumamente inespecíficas, y uno lo confirma como por descarte, al pedir la serología para virus. Aunque la serología sea positiva, yo practicaría un PCR bien sea en sangre o en el bloque de parafina enviado para la biopsia.
Sólo he administrado el CIMEVENE en individuos hospitalizados, severamente comprometidos, con pancitopenia, hepatitis, pericarditis, por vía parenteral. No me he ocupado de saber quien lo sumistra a la clínica. La principal indicación de la vía parenteral es la Retinitis por CMV.
GANCICLOVIR
DESCRIPCION
El ganciclovir es un derivado sintético de la guanina activo frente a los citomegalovirus. Se puede administrar por vía oral e intravenosa
Mecanismo de acción: el ganciclovir es un nucleósido análogo de la 2′-deoxiguanosina que inhibe la replicación de los virus del herpes. El ganciclovir es activo frente a los virus del herpes y los citomegalovirus. Para ejercer su actividad antivírica, el ganciclovir
Para ejercer su actiivdad antivírica, el ganciclovir es fosforilado a monofosfato por una proteína kinasa del virus, enzima que viene codificada por el gen UL97 del citomegalovirus. Seguidamente, el monofosfao es convertido a di- y tri-fosfato por las kinasas celulares. De esta manera, se alcanzan dentro de las células infectadas concentraciones del ganciclovir trifosfato unas 100 veces más altas que en las células no infectadas. Una vez formado el trifosfato de ganciclovir, este permanece como tal en las células infectadas durante varios días. Se cree que el ganciclovir trifosfato inhibe la síntesis del virus mediante una inhibición competitiva de las DNA-polimerasas víricas y, también incorporándose al DNA del virus, con lo que finaliza prematuramente la elongación del DNA vírico
Actividad antivírica: En los estudios in vitro, las concentraciones medias de ganciclovir que inhiben la replicación del citomegalovirus (cepas de laboratorio o aisladas de clínica) oscilan entre 0-02 y 3.48 µg/mL. Para inhibir la proliferación de las células de mamífero, se necesitan unas concentraciones mucho más altas (30 a 725 µg/mL). Las células más sensibles son las de la médula ósea en las que la inhibición de la proliferación se situa con concentraciones del ganciclovir entre 0.028 y 0.7 µg/mL). No obstante, no se ha establecido una clara relación entre la sensibilidad al ganciclovir del citomegalovius in vitro y la respuesta clínica
Farmacocinética: La biodisponibilidad absoluta del ganciclovir por vía oral en ayunas es de aproximadamente el 5% y depues de una comida aumenta ligeramente (6-9%). Cuando el ganciclovir se administra por vía oral en las comidas en dosis de hasta 3 g/día(500 mg cada 3 horas o 1000 mg tres veces al día), las concentraciones en la situación de equilibrio fueron las mismas para ambos regímenes con unas áreas bajo la curva entre 0-24 h de 15.9 ± 4.2 (media ± DE) y 15.4 ± 4.3 µg * hr/mL y unas concentraciones máximas C max of 1.02 ± 0.24 y 1.18 ± 0.36 µg/mL, respectivamente.
Cuando el ganciclovir se administra por infusión intravenosa durante una hora, la dosis de 5 mg/kg ocasiona unas áreas bajo las curvas al final de la infusión entre 22.1 ± 3.2 y 26.8 ± 6.1 µg.hr/mL y unas Cmax entre 8.27 ± 1.02 y 9.0 ± 1.4 µg/mL.
La biodisponibilidad del ganciclovir oral administrado después de cada comida aumenta en un 22 ± 22%. También se observa un aumento del tipo requerudio para alcanzar las concentraciones máximas (la Tmax pasa de 1.8 ± 0.8 to 3.0 ± 0.6 horas). Igualmente, aumentan las concentraciones máximas (la Cmax pasa de (0.85 ± 0.25 a 0.96 ± 0.27 µg/mL)
Distribución: el volumen de distribución en la situación de equilibrio después de la administración intravenosa es de 0.74 ± 0.15 L/kg. Después la administración oral, no se observó una correlación entre las dosis administradas y el peso de los pacientes, lo que sugiere que no son necesarios ajustes de la dosis en función del peso corporal. El ganciclovir pasa la barrera hematoencefálica, obteniéndose en el liquido cefalorraquídeo unas concentracions que oscilan entre el el 0.31 y 0.74% de las respectivas concentraciones en plasma. El ganciclovir se une a las protéinas del plasma tan solo en un 1-2% dentro de un rango de concentraciones de 0.5 a 51 µg/mL.
Después de la administración oral de una dosis de 1000 mg de ganciclovir marcado con 14-C, el 86 ± 3% de la dosis administrada fué recuperada en las heces y el 5 ± 1% en la orina. La mayor parte de la radioactividad fué debida al fármaco sin metabolizar
Metabolismo: el ganciclovir practicamente no se metaboliza (1-2%)
Eliminación: cuando se administra por vía intravenosa, el ganciclovir exhibe una farmacinética de tipo linear entre 1.6 to 5.0 mg/kg. Lo mismo ocurre por vía oral con dosis diarias de hasta 4 g/día. El ganciclovir se elimina por excreción renal del fármaco sin alterar, por filtración gomerular y secreción tubular activa. En los sujetos con la función renal normal, se recupera el 91.3 ± 5.0% de la dosis administrada intravenosamente. El aclaramiento renal del ganciclovir es de 3.52 ± 0.80 mL/min/kg lo que supone aproximadament el 91% del aclaramiento total.
Después de la administración oral, el estado de equilibrio se alcanza en 24 horas, el aclaramiento renal del ganciclovir es de 3.1 ± 1.2 mL/min/kg
Después de la administración i.v., la semi-vida de eliminación es de 3.5 ± 0.9 horas, mientras que despues de la administración oral la semi-vida es de 4.8 ± 0.9 horas
En los pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento del ganciclovir disminuye de manera más o menos paralela a la disminución del aclaramiento de creatinina.
La hemodiálisis reduce las concentraciones plasmáticas de ganciclovir en un 50% tanto después de la administración oral como de la intravenosa
La farmacocinética del ganciclovir es similar en hombres y mujeres, y no se observan diferencias clínicamente significativas entre pacientes adultos y pediátricos.
Dra Raquel M Ramos M
Valencia Venezuela
Estimados colegas:
Los hallazgos histológicos corresponden más bien a los de ‘hiperplasia epitelial focal oral’ o enfermedad de Heck. La apariencia clínica es también característica. Esta condición se ha asociado a virus herpes 13 y 32.
La seropositividad a citomegalovirus en esta paciente puede ser concurrente. No recuerdo haber visto estos rasgos citopáticos balonizantes en infección por citomegalovirus, aunque admito que hay «citomegalia» en un sentido amplio.
La enfermedad puede aparecer en jóvenes, en forma epidémica y en comunidades cerradas. Fue descrita en nativos norteamericanos en 1965. Se manifiesta como nódulos sésiles, múltiples y lisos, a menudo en la cara mucosa del labio inferior o en la mucosa bucal. Las lesiones pueden regresar espontáneamente en varios meses.
Aunque no está específicamente descrita para virus herpes 13 y 32, se debe explorar la posibilidad remota de transmisión oro-genital, tal como se ha descrito recientemente para virus del herpes simplex 1 y 2 (HS-1 and HSV-2), virus de Epstein-Barr virus (EBV), citomegalovirus (CMV), herpesvirus-8 humano (HHV-8), papilomavirus humano(HPV) y HIV (con sus siglas en inglés para rápida búsqueda bibliográfica). [Syrjanen S. PL7 Oral viral infections that could be transmitted oro-genitally. Oral Dis. 2006;12 Suppl 1:2]
En suma, no recuerdo haber visto esta enfermedad en Venezuela pero estoy seguro que patólogos orales la deben ver.
Saludos cordiales.
Aldo Gonzalez-Serva
Dermatopatólogo. Boston, USA
También en lo que pensé, fué en la hiperplasia epidermal focal… la enfermedad de Heck, producida por el virus del pailoma humano, 13 y 32…
Ref:
Cuveros B y col (Colombia)
Molecular and serological evidence of the epidemiological association of HPV 13 with focal epithelial hyperplasia: a case-control study.
J Clin Virol. 2006 Sep;37(1):21-6
F.jaramillo, G. Rodríguez (Colombia)
Multiple oral papules in a native South American girl. Focal epithelial hyperplasia (Heck’s disease).
Arch Dermatol. 1991 Jun;127(6):888-9, 891-2
Un saludo,
Jairo Mesa Cock
Manizales, Colombia
Estimados Jaimes y Edgar:
El citomegalovirus (CMV o HHV-5)tiene predilección y puede estar en forma latente en tejido endotelial, macrofagos, linfocitos y muy especialmente en las células de glándulas salivales. En adolescentes se presenta en 40% de casos como infección y no enfermedad. Y no es raro encontrar serología positiva en adultos en un 80%.
A la edad de la de paciente es frecuente el contagio por fluídos (saliva) al ser una época de inicio o vida sexual activa.
Los prodromos en el inmunocompetente a veces faltan y puede haber infección aguda, lo cual es raro, pero se da en la práctica.
Hay ataque a glandulas salivales mayores (parotiditis bilateral o aumento de las glándulas submandibulares)) o a las salivales menores con edema y eritema de la zona pero por lo general cursan con xerostomía y dolor en la mucosa. En otros casos hay úlceras tipo aftas gigantes y cuadros herpétiformes. 75 % de casos curan sin tratamiento.
El diagnóstico se hace por la serología y por el “signo de la lechuza”, que consiste en buscar en la histología de rutina cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos o intranucleares con nucleólos prominentes en las células infectadas del epitelio bucal y de los ductos salivales (va una foto del libro de Neville). revisen la lámina nuevamente a ver si hay algo o verifiquen si biopsiaron realmente glándulas salivales porque sialoadenitis con glandulas salivales menores normales pone en total duda ese diagnóstico
Foto del "signo de la lechuza". Tomada del libro de Naville
Lo ideal es encontar, si se puede, el virus por microscopía electrónica o sus antígenos por inmunohistoquímica, hibridación in situ, PCR como dice Raquel, o con el cultivo.
En ralidad clinicamente tiene cara de enfermedad de Heck.
Con la serología postiva no bastam, pero en el supuesto que lleguen a afinar el diagnóstico y encuentren CMV, pueden optar por otras drogas orales como foscarnet(Foscarvir) que es útil en resistencia al ganciclovir o cidofovir (Vistide).
Saludos
Antonio Guzmán
Gracias a Raquel, Aldo, Jairo y Antonio.Interesante el nuevo planteamiento de que puedo estar en presencia de una Hiperplasia epidermica focal o Enfermedad de Heck, aunque ella tiene preferencia por la población pediatrica esta ya es una joven postadolescente. Las lesiones que he tenido oprtunidad de ver eran mas exuberante y como placas blanquecinas evidentes y no placas blanquecinas tan discretas, donde mas se plapan que se ven las.
La asociación reportada con virus papiloma humano (VPH) tipos 13 y 32. Aunque algunos reportes revelaron la presencia de VPH-16, VPH-11 y un tipo de VPH relacionado al 11 .
Voy a solicitar del Bloque el PCR para VPH y para citomegalovirus como sugiere Raquel.
Mi sobrino el Dr. Daniel Sesto encontro en una población indígena de Bolivar ( no recuerdo cual), la enfermedad en un grupo de niños, no se si fueron confirmados y publicados
Le solicite perfil viral serologico por el resultado de la biopsia y en mi clinica solo hacen los indicados en la presentacion del caso
**Corrección a mi nota de ayer**
«…Esta condición se ha asociado a virus del papiloma humano 13 y 32.»
Añado que la histología es como la de algunas verrugas planas e incluye cambios coilocitóticos (balonización, halo perinuclear y picnosis nuclear).
Aldo González-Serva
Boston, USA