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Edicion # 15: Bases moleculares de algunos de los tratamientos biológicos de reciente entrada

Mi columna de hoy pretende extender el editorial de edición anterior en el que se discutieron algunas de las bases moleculares de algunos de los tratamientos biológicos de reciente entrada, o que están proximos entrar al mercado.

Empezando por el final les hago saber que la mencionada medicación, anti-IL 12/23 (ustekinumab) ya se vende aca en USA desde hace 2 semanas; y ya tengo 9 pacientes en ella, aparte de los que ya tenía en lose studios preliminares. La marca commercial del producto mercadeado por Centecor, una división de Johnson & Johnson, que tambien mercadea infliximab, el anti FNT alfa bajo la marca Remicade. El nuevo biológico se llama Stelara.

Aproximadamente dentro de un año Abbott es probable que reciba permiso de la FDA para mercadear su propio anticuerpo anti-IL 12/23 (briakinumab) en cuyos estudios participo actualmente.

Regresando al tema de expander en la biología molecular de la psoriasis sobre la que se basan esos tratamientos, resulta que mas allá de pensar que la psoriasis es una enfermedad producida por la disregulación funcional de linfocitos Th 1, es una patología de un tipo de linfocito recientemente identificado llamado Th 17 sobre la cual cae la resposabilidad mas fundamental. El linfocito Th 17 se llama así porque produce la citoquina conocida como interleucina o interleuquina-17, de la cual, para rematar se han identificado al menos seis isoformas o variantes, y para las cuales se han identificado al menos cinco receptores celulares diferentes. Las variantes A, C y F están sobre-representadas en lesiones de psoriasis. La forma F parece ser la más relevante.

El dogma vigente esta semana es el de que estos linfocitos Th 17 son estimulados a existir a partir de poblaciones vírgenes o ingénuas (naïve) de linfocitos Th 0 por la acción de células dendríticas dérmicas de origen mieloideo llamadas CD11(+)BDCA(-), que estan sobre-expresadas 30 veces en lesiones de psoriasis. De paso, estos linfocitos Th 17 presentes en las lesiones psoriáticas también producen la citoquina pro-inflamatoria Interferón ganma (IFN-g).

El papel del IFN-g parece ser el de inducir el desarrollo y tráfico de células Th 17 a través de la estimulación de celulas dendríticas presentadoras de antígenos a linfocitos Th 0. Luego una quimioquina llamada CCL20 atrae a los linfocitos Th 17 hacia lo que va a ser la futura lesion. Curiosamente, nuestra conocida prolactina hace que queratinocitos epidérmicos generen CCL20.

Y el asunto no termina ahí; resulta que otra citoquina, IL-22 ha sido recientemente identificada como importante contribuyente a la etiopatogenesis de la enfermedad. Ella actúa enlenteciendo o retardando el proceso de diferenciación de los queratinocitos que desde añales los histopatólogos han reportado en las biopsias de placas de psoriasis donde la paraqueratosis evidencia tal eventualidad. La IL-22 es generada por otro grupo de células T recientemente caracterizadas como linfocitos Th 22 y que parecen ser también importantes en la dermatitis atópica. Pero, para complicar las cosas, las células Th 17 también producen IL-22.

Finalmente por ahorita, la IL-22 producida por los linfocitos Th 17 (o su variante por caracterizar con precisión Th 22, descrita en el parrafo anterior) hacen que los queratinocitos produzcan IL-20, una citoquina cuyos niveles se correlacionan con la severidad clínica de la psoriasis.

Expandiendo en lo de los nuevos biológicos: Stelara (ustekinumab) se parece bastante a los productos anti-TNF alfa en lo referente a efectividad y precauciones con su uso. Esto a pesar de que su mecanismo de acción es substancialmente distinto, siendo un anticuerpo monoclonal que se conecta a la sub-unidad proteínica p40 de las IL-23 y 12 que ya les presenté arriba.

En mi consultorio tomamos las mismas precauciones al iniciar la terapia; comenzamos con averiguar por anamnesis que el paciente no tiene infecciones crónicas ni mucho menos agudas, desde un absceso dental hasta tuberculosis (aun cuando solo se ha reportado un caso cuestionable) o micosis (historia de histoplasmosis por ejemplo) y virosis (VIH o hepatitis B /C por ejemplo); que tampoco tiene historia de linfomas o cancer. Además los evaluamos por el laboratorio con hematologías completas y químicas sanguíneas. PPD. Radiografía de torax. Y les indicamos las vacunas necesarias (Hep. B, Zoster, H1N1, etc.)

En lo referente a éxito terapéutico se parece al adalimumab (Humira de Abbott), con reducciones de PASI 75 en un 65 a 75% de los pacientes tratados por 3 meses. Esto es major que lo que vemos con etanercept (Enbrel). Pero, el efecto sobre la artropatía psoriática parece ser muy inferior; eso se está estudiando aun.

Una ventaja importante es la de que las inyecciones SC se pueden espaciar a cada 3 meses (vs. 1 a 2 semanales con Enbrel, o cada 2 semanas con Humira, o IV cada 2 meses con Remicade).

Además yo me he formado la idea por experiencia y participación en estudios de que los anti-IL 23/12 son de más baja toxicidad que los anti-TNF alfa en general; pero eso está por comprobarse en unos cuantos añitos.

El costo es similar al de las previas terapias con biolæogicos para la psoriasis.

Y acá termino, con la esperanza de que les llegue a tiempo para la edición de hoy noche. Mil perdones a los editores.

William Abramovits.

Acerca de William Abramovits

5 comentarios

  1. William:
    es màs que un placer leer tus artìculos.
    Mil gracias.
    Vito Abrusci

  2. contigo, nos ponemos al dia; mil gracias William… el dermatologo está obligadoa a enseñar las opciones a su paciente, aunque sólo pueda tratarlo con cremas baratas… lo que sigue de allí, es intricado para todo el mundo… “dr y usted porqué no me dijo?”… el Dr fulano me mandó tal cosa y yo tengo una hija en N. york” o “por la salú, empeñamos lo que sea”… no todo el mundo piensa como tu y yo.

    Jairo Mesa Cock
    Manizales, Colombia

  3. Jairo:
    Como me halgas con tu comentario.
    Trabajando con la industria farmacéutica he aprendido que en ella clasifican a los dermatólogos en dos grupos: los que solo estan interesados en como recetar sus productos y los que además están interesados en saber como funcionan.
    Siempre me ha fascinado que haya médicos por ahí cuyo interés por hacer dinero de sus pacientes es mayor que su curiosidad científica, que es para mí donde se encuentra el mayor placer profesional. De parte de ellos una especie de asexualidad intelectual!
    El hecho que tú corras la “milla extra” y a que de a pesar de limitaciones aparentes le ofrezcas a tus pacientes todas las opciones te hace mejor médico, garantizado. Me honra que me incluyas en el ámbito de tu pensamiento en común.
    Cordialmente,
    William.

  4. Al Dr. W. Abramovits….lo quiero felicitar por su interès en compartir lo que investiga y experimenta…..
    Pero no lo entendì con respecto a que usted se fascina con aquellos mèdicos que piensan y actuan en sacarle el mayor provecho econòmico a sus pacientes. Me gustaria que me lo aclarara….

  5. Me explico (perdona Antonio la tardanza pero es que estuve pezcando esposas en Miami):
    Hay quienes practican con una especie de recetario de cocina (cookbook) repitiendo como monos ciertas prescripciones, por ejemplo, para “acne moderado”: “gel de peroxido de benzoilo al 5% + un retinoide + una teraciclina”, sin importarle no conocer profundamente (como debe hacer un especialista) los mecanismos de acción de tales remedios, sus interacciones con otras drogas, alternativas terapéuticas más adecuadas (y ni hablar de tampoco conocer suficientemente al paciente y a sus circumstancias), etc. Lo que les importa es ver la mayor cantidad de pacientes por hora y ganar lo más posible.
    Y lo que digo es que hay lugar para todos, hay pacientes desinformados que miden el éxito del medico en función a que si está de moda y que si en su sala de espera se sientan los actores y políticos del momento, etc.
    Pero para mí, que pasé por una etapa en la que esas frivolidades me entretenían, hoy en día no es lo que me hace disfrutar el ejercicio de la dermatología, es más, me abochorna. Hoy disfruto much más de restaurarle la felicidad a un psoriático severamente afectado en su piel, articulaciones, aparato cardiovascular y mente. O para alguno con Erupción Polimorfa a la Luz que no responde a antimaláricos darle talidomida para que vaya a la boda de su hija con su cara no desfigurada (obviamente un ejemplo real), o como me pasó hace un par de horas, que una chica me agradecía lo linda que se veía, atribuyéndome, en parte, su aro de compromiso (el crédito se lo debería dar al que inventó a la isotretinoina).
    De modo que, sin filosofías comunistoides, bién saben los que me conocen que no despreciaría ganar para un Buggatti, el principio fundamental en medicina es que se beneficien nuestros pacientes, y que eso no puede ser secundario a avaricia profesional de ningun tipo.
    Me entiendes un poco mejor ahora? Quizás “fascina” la he debido suplantar por “espeluzna”.
    William.

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