Primer mapa de un epigenoma humano

Enviado por Felix J Tapia

Todas las células de un organismo poseen todo el material genético que define la individualidad biológica, pero es el microambiente el que determina si va a ser una célula intestinal, una neurona o un espermatozoide.

El microambiente, se compone entre otras cosas,  por modificaciones químicas de ADN y proteínas de histonas, las cuales forman una red que modula la estructura de la cromatina y la función genómica, los cuales son denominados cambios epigenéticos o epigenomas.

Los epigenomas son flexibles y pueden ser alterados por factores como dieta, estrés y exposición química. Los epigenomas pueden ser temporales o hereditarios.

El primer mapa de un epigenoma humano ha sido determinado en piel humana y células madres por un equipo liderizado por Joseph Ecker del Salk Institute en La Jolla, California. El trabajó fue publicado en la revista «Nature» de este mes.

El estudio permitará establecer diferencias entre epigenomas normales y epigenomas de enfermedades y genera nuevos esquemas terapéuticos.

Descifrado el código que controla la expresión de los genes
elmundo.es
14/10/2009
Cristina de Martos

• El estudio muestra diferencias entre las células madre y las adultas
• Éstas explican por qué se comportan de forma distinta aunque su ADN sea idéntico
• Conocer estos perfiles es importante para comprender enfermedades como el cáncer

MADRID.- Científicos del Instituto Salk (California, Estados Unidos) hacen público en el último número de la revista ‘Nature’ el primer mapa detallado de las alteraciones epigenéticas del ADN de dos tipos celulares humanos. Se trata de una suerte de superestructura que regula qué genes se expresan y cuáles no. Una información que «servirá de referencia para analizar cómo estos perfiles cambian durante el desarrollo, la enfermedad y en respuesta al ambiente», según han explicado los autores.

Si tomáramos el ADN de una célula y lo estirásemos completamente descubriríamos que, además de medir unos dos metros, es una secuencia de nucleótidos que se nombran con cuatro letras (A, G, C y T), que se corresponden con las iniciales de adenina, guanina, citosina y timina. Se trata pues de una sucesión de ‘aes’, ‘ges’, ‘ces’ y ‘tes’ cuyo orden concreto determina el significado de ese ADN. Cuando este código sufre un pequeño cambio que altera su mensaje (desaparición de una letra, cambio de una por otra…) hablamos de mutación o variación.

Pero ésta no es la única forma por la que la expresión del ADN varía. Los cambios de la lectura del código que no provocan modificaciones irreversibles en él tienen la misma relevancia. El patrón particular en el que aparecen se denomina epigenoma y cada vez existen más evidencias de su relación con enfermedades como el cáncer o con el envejecimiento.

El problema es que hasta hace poco «estábamos limitados a ver pequeños fragmentos del epigenoma. Ser capaces de estudiarlo en su totalidad nos conducirá a una mejor comprensión de cómo se regula la función del genoma en la salud y en la enfermedad pero también de como la dieta y el ambiente influyen en la expresión génica», ha explicado Joseph Ecker, director del Laboratorio de Análisis Genómico el Instituto Salk (La Jolla, California).

Ahora, él y sus colegas, han logrado analizar el epigenoma de una célula madre embrionaria y de un fibroblasto (adulta) y los han comparado, obteniendo así el primer mapa detallado del epigenoma humano, que aparece en las páginas de ‘«Nature».

Lo más relevante de este trabajo es, precisamente, «que se ha llegado a una cobertura muy elevada del epigenoma [94%, según los autores] en líneas celulares de origen humano», ha explicado a elmundo.es Manel Esteller, director del Programa de Investigación en Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto Catalán de Oncología (ICO).
El patrón de la inmadurez celular

Los cambios epigenéticos se producen fundamentalmente a través de dos mecanismos. La modificación de las histonas –unas proteínas alrededor de las cuales se pliega el ADN para compactarse- y la metilación. Este último, el que ha analizado el equipo de Ecker, consiste en la adhesión de grupos metilo (un átomo de carbono y tres de hidrógeno) en ciertas partes del genoma que ‘silencian’ la expresión de los genes.

Los grupos metilo se unen siempre a las citosinas (los nucleótidos representados por la letra C). En las células adultas, el 99,98% de las citosinas metiladas iban seguidas de una guanina. Se denominan sitios mCG y es la forma más común de adhesión de grupos metilo. Sin embargo, cuando analizaron el genoma de las células madre embrionarias, Ecker y sus colegas hallaron muchos millones de metilcitosinas, más que en los fibroblastos, pero un tercio de ellas no se correspondía con el patrón CG.

«La metilación no-CG es un rasgo característico claro de las células madre y se pierde tras la diferenciación», han explicado Ryan Lister y Mattia Pelizzola, coautores del estudio, a elmundo.es. Esta idea fue confirmada cuando los autores secuenciaron el genoma de células iPS –aquellas que son devueltas a un estado de inmadurez similar al de una célula madre-. Entonces, comprobaron como el proceso de ‘desdiferenciación’ que siguen estas células iba acompañado de la aparición de las mutilaciones no-CG.

«Esto refuerza la idea de que la metilación de ADN es una característica relevante de las células madre», añaden estos investigadores. No sólo la aparición de metilos en sitios no-CG, sino que «existen otras modificaciones importantes del patrón de metilación que pueden ser igualmente importantes para una correcta diferenciación», explican Lister y Pelizzola.

Estos resultados, «que habrá que comprobar en otros experimentos, son importantes porque demuestran que muchas diferencias fenotípicas entre las células inmaduras y las adultas se deben a diferencias en su epigenoma y no en su código genético», subraya Esteller.

Los cambios epigenéticos son importantes porque intervienen en la regulación de la expresión de los genes, cuestión que influye en cómo se comporta una célula, la acción del ambiente sobre ella o en procesos como la formación de tumores y otras enfermedades.

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Imagen tomada de thehumangenome.co.uk

Resumen del trabajo:

Human DNA methylomes at base resolution show widespread epigenomic differences

Ryan Lister, Mattia Pelizzola, Robert H. Dowen, R. David Hawkins, Gary Hon, Julian Tonti-Filippini, Joseph R. Nery1, Leonard Lee, Zhen Ye, Que-Minh Ngo, Lee Edsall, Jessica Antosiewicz-Bourget, Ron Stewart5, Victor Ruotti, A. Harvey Millar, James A. Thomson, Bing Ren2,3 & Joseph R. Ecker

Nature 14 October 2009 – doi:10.1038/nature08514

DNA cytosine methylation is a central epigenetic modification that has essential roles in cellular processes including genome regulation, development and disease. Here we present the first genome-wide, single-base-resolution maps of methylated cytosines in a mammalian genome, from both human embryonic stem cells and fetal fibroblasts, along with comparative analysis of messenger RNA and small RNA components of the transcriptome, several histone modifications, and sites of DNA–protein interaction for several key regulatory factors. Widespread differences were identified in the composition and patterning of cytosine methylation between the two genomes. Nearly one-quarter of all methylation identified in embryonic stem cells was in a non-CG context, suggesting that embryonic stem cells may use different methylation mechanisms to affect gene regulation. Methylation in non-CG contexts showed enrichment in gene bodies and depletion in protein binding sites and enhancers. Non-CG methylation disappeared upon induced differentiation of the embryonic stem cells, and was restored in induced pluripotent stem cells. We identified hundreds of differentially methylated regions proximal to genes involved in pluripotency and differentiation, and widespread reduced methylation levels in fibroblasts associated with lower transcriptional activity. These reference epigenomes provide a foundation for future studies exploring this key epigenetic modification in human disease and development.