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Ipilimumab buscado el “El Cisne Negro”

Presentado por :
Wilmer Ramos
Claudia V. Ramos Caldato

El  Ipilimumab  es un nuevo medicamento biológico desarrollado por BMS , este es  un anticuerpo monoclonal que actúa sobre la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4),cuyo rol fundamental consiste en  limitar la capacidad de las células T para atacar a las células tumorales. En este sentido  Ipilimumabes un potenciador de los linfocitos T, que actúa bloqueando de forma específica la señal inhibitoria del antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).

Estos linfocitos son células del sistema inmunológico que neutralizan tanto a las células infectadas o alteradas por algún agente extraño, mediante un ataque directo a éstas. El antígeno 4 es una molécula presente en estos linfocitos T, que juega un papel fundamental en la regulación de las respuestas naturales del sistema inmune. Si se suprime la señal emitida por el antígeno CTLA-4,  puede aumentar la respuesta del sistema inmune en la lucha contra las enfermedades, o en este caso el resultado de la transformación maligna de un tejido.

El Melanoma una grave variedad de cáncer de piel, Se trata de un tipo de  tumor altamente invasivo por su capacidad de generar metástasis, este generalmentese observa a nivel cutáneo, pero también  resulta frecuente en intestino y en  ojo (melanoma uveal). A pesar extensivas investigaciones científicas en farmacología, el único tratamiento efectivo a  la fecha es la resección quirúrgica del tumor primario antes de que logre un grosor mayor de 1 mm y se disemine por el sistema linfático. Por ser altamente metastático es considerado como   la forma más grave de cáncer de la piel.


El año 2009 en Estados Unidos se reportaron 68.720 casos nuevos y registrados 8.650 decesos. Anualmente se diagnostican  a nivel mundial alrededor de 160.000 casos nuevos,  resultando frecuente este fenómeno en individuos de sexo masculino y personas de raza blanca. De acuerdo con el reporte de la Organización Mundial de la Salud, Anualmente  ocurren cerca de 48.000-50.000 muertes relacionadas con el melanoma. Se estima que el melanoma maligno produce un 75% de las muertes asociadas al cáncer de piel. Por lo general, el riesgo de un individuo de contraer un melanoma depende de dos grupos de factores: intrínsecos y ambientales. Los factores intrínsecos incluyen la historia familiar y el genotipo heredado, mientras que el factor ambiental más relevante es la exposición a la luz solar.

Cuando se hace un diagnóstico de melanoma tradicionalmente se realiza una evaluación dermatoscopica  y posteriormente una biopsia, de la cual al resultar positivo el diagnostico se procede con  una intervención que consiste en la  escisión en el área y la remoción de la lesión.  Posteriormente se eliminaría más piel del área del melanoma, y dicha muestra se observaría con un microscopio para asegurarse de que no queden células cancerosas en la piel. El tamaño del borde depende del espesor del tumor

Si el melanoma se encuentra en la cara, los márgenes pudieran ser más pequeños para evitar desfiguración. En algunos casos, el cirujano puede que emplee la cirugía Mohs (aunque no todos los médicos concuerdan con su uso para melanoma). En este procedimiento, la piel (incluyendo el melanoma) se extirpa capa por capa. Cada capa se observa con un microscopio para ver si hay signos de cáncer. La operación continúa hasta que una capa muestre que no hay signos de cáncer. En teoría, esto permite al cirujano extirpar el cáncer mientras se conserva tanto tejido de la piel circundante como sea posible.

Una vez que el melanoma se ha propagado desde la piel hasta otros órganos distantes (tales como los pulmones o el cerebro), el cáncer es muy poco probable que sea curable mediante cirugía. Incluso si sólo se detecta una o dos metástasis mediante los estudios por imágenes, tales como la tomografía computarizada o las imágenes por resonancia magnética, es posible que existan otras áreas de metástasis que resultan demasiado pequeñas para poder ser detectadas por medio de estas pruebas.


Al encontrarse la enfermedad en una etapa avanzada, la terapéutica de elección es radicalmente distinta. Aunque por lo general la quimioterapia no es tan eficaz en el melanoma como en otros tipos de cáncer, esta  puede aliviar los síntomas o prolongar la supervivencia para algunos pacientes. Se pueden usar diferentes fármacos para tratar el melanoma: entre estos esta la Dacarbazina (llamada también DTIC), se puede usar sola o en combinación con otros medicamentos de quimioterapia como la carmustina (conocida también como BCNU) y el cisplatino.


La dacarbazina lleva usándose mucho tiempo, pero ningún ensayo aleatorizado ha demostrado que sea mejor como tratamiento paliativo. La combinación de estos tres medicamentos, junto con el tamoxifeno (un medicamento de terapia hormonal) es llamada “régimen de Dartmouth”. Asi mismo existen otras alternativas como el cisplatino, la vinblastina y la DTIC es otra combinación de quimioterapia para tratar el melanoma. Esto se conoce como “régimen CVD”. Otras opciones igualmente poco eficaces son la temozolamida cuando esta se combina con el interferón. alfa. tambien esta  reportado el uso de paclitaxel para tratar el melanoma, ya sea solo o en combinación con medicamentos como el cisplatino o el carboplatino.


En el estudio clínico publicado por O´Day y colaboradores, cuyos resultados de se  presentaron en el 46º Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y se publicaron este año en  NEJM  (2010). En dicho estudio participaron centros de 13 países de Norteamérica, Sudamérica,  Europa, Asia y África y se incorporó a los pacientes durante el periodo comprendido entre 2004 y 2008.


Los pacientes con melanoma avanzado (etapas 3 a 4) no resecable fueron aleatorizados a tres grupos de tratamiento en una proporción de 1:3:1: ipilimumabmás placebo (n = 137), ipilimumab más la vacuna gp100  (n = 403), y la vacuna gp100 más placebo (n = 136). La vacuna gp100, una vacuna peptídica del melanoma experimental también concebida para estimular los linfocitos T para que ataquen a las células del melanoma, se utilizó como grupo de comparación después que estudios previos demostraron que tenía una actividad antineoplásica moderada y que era superior a IL-2.

Para poder participar en el estudio, los pacientes debían tener positividad para HLA-A0201 pues sólo estos tipos de pacientes responden a la vacuna gp100.  ElIpilimumab fue administrado  en una dosis de 3 mg/kg de peso corporal con y sin gp100 cada tres semanas hasta por cuatro ciclos de tratamiento (inducción). El resultado muestran como la supervivencia media global alcanzó los 10.1 meses en 137 pacientes cuyo único tratamiento activo fue el Ipilimumab, 10 meses en 403 pacientes a los que se administró Ipilimumab + vacuna experimental, y 6.4 meses en 136 pacientes que recibieron vacuna sin Ipilimumab, un período de tiempo que entra dentro de la esperanza de vida de 6-9 meses para pacientes con melanoma metastático. La diferencia entre los brazos del estudio tratados con Ipilimumab y los paciente que recibieron sólo la vacuna fue muy alta, con un cociente de riesgos instantáneos de 0.68, P= .0004. Así mismo la tasa de supervivencia al año fue casi el doble de alta en los brazos con Ipilimumab, 46% frente al 25%, y la tasa a los 2 años, también, 24% frente al 14%. A los supervivientes de larga duración sigue haciéndoseles seguimiento 4.5 años después del tratamiento. Los índices de control de enfermedad también fueron más altos en los 2 brazos con Ipilimumab, del 28.5% sólo con el Ipilimumab y del 20.1% con el Ipilimumab + vacuna frente al 11% sólo con la vacuna. Por su parte, los mejores índices de respuesta global también fueron más altos, del 10.9% y 5.7%, respectivamente, frente al 1.5%. Al igual que en otros ensayos clínicos con Ipilimumab, los efectos adversos más comunes derivados del tratamiento fueron de tipo inmunológico y basados en su mecanismo de acción. En algunos casos, estos efectos fueron graves y generalmente afectaron a los sistemas gastrointestinal, endocrino, piel e hígado.


Los resultados de este ensayo con Ipilimumab son muy esperanzadores y muestran el potencial que tiene la potenciación del sistema inmunológico para tratar neoplasias como el melanoma metastático. Actualmente el melanoma metastático es uno de los tumores malignos con mayor mortalidad y, además, carece de opciones terapéuticas aprobadas y estaría cubriendo una critica  necesidad medica en pacientes con Melanoma metastático avanzado.





Dr.Wilmer E. Ramos Zerpa.

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Acerca de Hilda Ramos | Wilmer Ramos

Dra.Hilda Ramos Zerpa: Medico Dermatologo. Universidad de Monterrey.Mexico. Universidad de Carabobo.Venezuela. Centro Policlinico Valencia.. Unidad Dermato-Oncologica UDOCA

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