Isotretinoína el fármaco que revolucionó el manejo del acné

Simposio Salvemos a la isotretionina
Resumen conferencia enviada por el autor: Dra Ana Kaminsky Buenos Aires, Argentina

Antes de comenzar con el tema motivo de esta presentación, es importante recordar los conceptos fundamentales de la patogenia del acné.

• Hiperplasia de la glándula sebácea con hiperseborrea.
• Alteración en el crecimiento y diferenciación de los queratinocitos foliculares.
• Colonización de P. acnes en el folículo.
• Inflamación y reacciones inmunológicas innata y adaptativa (inmunidad específica y no específica).

En consecuencia la droga ideal para su tratamiento debería ser capaz de

• Reducir la proliferación de sebocitos y su consecutiva hiperseborrea.
• Suprimir la proliferación de queratinocitos y restaurar la descamación alterada.
• Ejercer acción directa antiinflamatoria
• Actividad antibiótica adicional contra el P. acnes. (sin riesgo de inducir resistencia bacteriana)

El único fármaco que reúne estas condiciones es la isotretinoína cuyas indicaciones son:

• Acné severo
• Acné moderado
• Acné moderado con cicatrices
• Acné que no responde a los tratamientos convencionales
• Acné con estrés psicológico

Desde su aparición en el mercado farmacéutico en 1982, y siguiendo las normas de farmacovigilancia, se fueron reportando una serie de efectos adversos, de los cuales la teratogenia sigue siendo el mayor problema.

Desde que se conocieron los primeros casos de malformaciones congénitas, hasta la actualidad se han diseñado campañas para la prevención del embarazo, en general solventadas por Productos Roche, laboratorio dueño de la patente, hasta 2002 la que caducó por razones administrativas y legales.

Dado los casos de teratogenia que fueron observados, en 1988 aparece en los EEUU el primer programa: Pregnancy Prevention Program (P.P.P.), sin embargo fue necesario intensificar las recomendaciones a implementar otra serie de medidas y en abril de 2002 se crea el System to Manage Accutane Related Teratogenicity (Abril 2002) (S.M.A.R.T.)

No obstante ninguno de ellos evitó que algunas pacientes se embaracen, debido a causas que podríamos resumir en dos principales; por falta de cumplimiento con las reglas establecidas y quizá y lo que es peor aún por la falta de indicación del prescriptor que en algunas circunstancias no fueron dermatólogos. Si bien los casos no son estadísticamente significativos, si lo son por la importancia y gravedad de la situación.

Este problema se agravó a partir de la aparición de las copias, debido a la caducidad de la patente en 2002, aunque también y estamos obligados a decirlo aparecieron copias en el mercado farmacéutico antes del 2002, las que como todo medicamento genérico debían cumplir con los principios básicos y fundamentales de la bioequivalencia y la biodisponibilidad.

En el año 2003, diferentes Agencias Regulatorias Internacionales responsables para Roaccutane / Accutane, decidieron crear reglas para la armonización de las características producto.

EMEA (European Commission y la European Medicines Agency) estableció en 2003

• Indicaciones: “Formas graves de acné (acné nodular o conglobata) o con riesgo de cicatriz permanente; acné resistente a ciclos adecuados de tratamiento convencional con antibacterianos sistémicos y tratamiento tópico”.

Recomendaciones “European Directive” (2003). Cambios Principales

• Indicación:

o Segunda línea de tratamiento en acné severo que no responde a una adecuada combinación terapéutica

o No para niños menores de 12 años

• Dosis: comenzar con 0.5 mg/kg/d y aumentar basado en tolerabilidad y respuesta terapéutica.
• Monitoreo: Lípidos séricos antes del tratamiento, 1 mes después de iniciado y luego cada 3 meses durante el tratamiento
• Tratamiento de cicatrices: Evitar peeling físicos y químicos, depilación con cera y láseres, durante y 6 meses después de la terapia

Contraindicaciones

• Embarazo y lactancia
• Mujeres en edad fértil a menos que se cumpla con el PPP
• Insuficiencia hepática
• Valores excesivamente elevados de lípidos en sangre
• Hipervitaminosis A
• Hipersensibilidad a la isotretinoína o cualquiera de sus excipientes
• Tratamiento simultáneo con tetraciclinas

En 2005, la Food and Drug Administration (FDA) -EEUU, creó un programa denominado iPLEDGE™ (www.ipledgeprogram.com) que impuso mayores controles así como mayor exigencia a todos los actores involucrados en la prescripción de isotretinoína, médicos dermatólogos y pacientes y comprometió también a laboratorio de análisis clínicos, droguerías, farmacias y a todo aquello vinculada a la receta del medicamento.

Este programa establece:

• 2 pruebas negativas de embarazo antes de comenzar el tratamiento.
• 1 prueba negativa antes de repetir la medicación cada mes.
• Utilizar 2 formas de contracepción durante el tratamiento y 30 días después del mismo
• La prescripción se debe efectuar y ser suministrada cada 30 días. Las recetas son válidas por 7 días a partir de la fecha de la prescripción.
• Todos los pacientes tiene que firmar el “Consentimiento Informado” .
• Debe advertirse de los potenciales efectos adversos incluyendo depresión y suicidio.

Programa semejantes al iPLEDGE, se están implementando en algunos países de Latinoamérica. En Argentina, con algunas variantes, rige desde noviembre de 2009, por disposición de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), para mayor información: www.anmat.gov.ar

Todas estas regulaciones tan necesarias crearon un obstáculo para el tratamiento del acné.

Impactos prácticos:

• Paciente: ansioso por su curación.
• Dermatólogo: decide no recetar por lo complejo de las recomendaciones.

Impactos económicos

Aumento del presupuesto para el paciente y/o los gerenciadores de la salud.

Impactos clínicos:

• Mujeres con irregularidades menstruales,

¿cómo se solicitan los análisis?

Mujeres que presentan efectos colaterales a ACO

Impacto ético:

• Si la regulación dice que no es primera línea,

¿es un dilema ético indicarlo?

Es importante para contrarrestar el impacto de las regulaciones en la práctica clínica observar una serie de puntos que resumo:

• Relación médico – paciente

• Relación médico – padres

• Explicar la enfermedad

• Explicar el tratamiento (dosis, efectos colaterales, etc)

• Anticipar al paciente la evolución de la enfermedad / tratamiento

• Cumplimiento de las reglas

• Obediencia del paciente al seguir las instrucciones y recomendaciones del médico

• Costo / beneficio

• Insistir en las medidas de contracepción

Como conclusión debemos enfatizar que

La isotretinoína es el “gold standard” para el tratamiento sistémico del acné, especialmente en las formas severas, y depende de nosotros los dermatólogos certificados, que este medicamento permanezca en el mercado farmacéutico.