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Manejo del Sistema Cabinoide: Terapéutica Futura de diversas enfermedades cutáneas

Desde el descubrimiento del sistema cabinoide endógeno se ha desarrollado un gran incremento de la investigación en este campo. Un conocido regulador del sistema es la marihuana. La regulación de la activación de los componentes de este sistema, tiene una gran potencialidad terapéutica en numerosas patologías. En Dermatología recién se están realizando los primeros trabajos orientados al tratamiento del eczema alérgico. (1-6)

El sistema cabinoide está constituido por una familia de lípidos naturales que participan en diversas señales biológicas del organismo. Los receptores cabinoides están distribuidos en el sistema nervioso central y muchos tejidos periféricos incluyendo el sistema inmune, tractos reproductivo y digestivo, ganglios simpáticos, glándulas endocrinas, arterias, pulmón y corazón. (1)

Existen a lo menos dos tipos de receptores cabinoides, los CB1 localizados en las neuronas centrales y periféricas y los CB2 presentes en las células inmunocompetentes. Se han identificado agonistas endógenos de los receptores cabinoides o endocabinoides. Recientemente, se han desarrollado moléculas ligantes de estos receptores que tienen un gran potencial de uso terapéutico. (2)

El sistema endocabinoide está relacionado con el delta 9-tetrahidrocanabinol, el ingrediente psicoactivo de la marihuana (Cannabis), además de proteínas que modulan a los endocabinoides incluyendo enzimas, transportadores y receptores. (3-5)

Los endocabinoides actúan en la mayoría de los casos activando receptores específicos. Son mensajeros de señales retrogradas en las sinapsis glutamatérgicas y GABAérgicas, así como modulan la transmisión post sináptica interactuando con otros neurotrasmisores como la dopamina. Son transportados al interior de las células por un sistema de captación específica y degradados por dos enzimas: la ácido graso amida hidroliza y la monoacilglicerol lipasa. (6)

Existen evidencias que algunos efectos cabinoides son independientes de receptores específicos y para algunos efectos endocabinoides se han demostrado que son mediados por otros receptores, los receptores valinoides. (1)

Dos subtipos de proteína G se acoplan a los receptores cabinoides han sido clonados y varios ligantes y varios potenciales ligantes de los endocabinoides han sido detectados en los últimos quince años. (1, 5)

Además de la planta cannabis (marihuana), los moduladores del sistema cabinoide pueden actuar como agonistas o antagonistas de los receptores CB o inhibidores de la degradación de los endocabinoides. (1, 2, 5). Avances farmacológicos recientes han permitido la síntesis de agonistas y antagonistas de los receptores. Los principales endocabinoides son la araquidonoil etanolamida (anandamina) y el 2-araquinodoil glicerol (2-AG). Son derivados del ácido araquidónico que son producidos por la separación de los precursores lipídicos de las membranas celulares.

Los endocabinoides y sus receptores CB1 y CB2 están presentes en las primeras etapas de la gestación y juegan un papel fundamental en el desarrollo del organismo. Aunque la mayoría de los estudios se han realizado en animales, el papel de los receptores en el desarrollo del cerebro humano, se han detectado receptores CB1 distribuidos en forma atípica en diversas vías neurales del cerebro del feto. (4) El sistema endocabinoide parece jugar un papel en la infancia ya que se ha detectado 2-AG en la leche materna. (4)

Estudios en animales indican que el receptor CB1 cumple diversos papeles en el desarrollo del organismo:

1.- La implantación del embrión requiere de la reducción temporal

     localizada del endocabinoide  anandamida.

2.- En el desarrollo neural se ha detectado la presencia transitoria de

     receptores CB1.

3.- La anandamida actúa como neuroprotector. Protege al cerebro en

     desarrollo  del trauma inducido por pérdida de neuronas.

4.-El reflejo de succión en el recién nacido depende de la activación de

     los receptores CB1 en el cerebro neonatal.

5.-Se han demostrado deficiencias leves de memoria, comportamiento

     motor y adictivo y una función cognitiva mayor, como consecuencia de

     la exposición prenatal a marihuana.

Todas estas evidencias sugieren que el sistema del receptor endocanabinoide CB1 cumple un papel en el desarrollo de las estructuras que controlan estas funciones, incluyendo la vía de la sustancia nigra y la corteza prefrontal. Entre las diversas funciones de estos receptores destacan dos que son vitales para sobrevivir: una es la implantación del embrión y la segunda el reflejo de succión.

Estudios del crecimiento  indican que los receptores CB1 se desarrollan en forma gradual, lo cual se correlaciona con una insensibilidad a los efectos psicoactivos de los tratamientos con canabinoides en los organismos jóvenes. Lo cual sugiere que los niños pueden responder positivamente a las terapias con cabinoides sin tener los efectos indeseables en el sistema nervioso central. Se han publicado excelentes resultados en oncología pediátrica en niños con enfermedad neurológica o trauma cerebral. Se ha sugerido que el tratamiento con cabinoides en niños o en adultos jóvenes con fibrosis quística sería altamente beneficioso tanto en la ingesta de alimentos como en el control de la inflamación. (4)

Los agonistas de los receptores CB tiene efectos terapéuticos diversos entre los cuales se incluyen la analgesia, efectos antialérgicos, relajación muscular, mejoría del humor, estimulación del apetito, antieméticos, disminución de la presión intra ocular, broncodilatación, neuroprotección y efectos antineoplásicos. Se han empleado dos agonistas del  receptor CB1: el D9 tetrahidrocanabitol (THC o anandamida) y el Nab, como anti eméticos  y estimulantes del apetito. Otras posibles indicaciones para estos medicamentos son para la supresión de los espasmos musculares, la espasticidad asociada con la esclerosis múltiple o los daños de la médula espinal. También se podrían indicar para aliviar el dolor crónico, así como también en el manejo del glaucoma y el asma bronquial. (6)

Los antagonistas del receptor CB1 también pueden tener aplicaciones terapéuticas como por ejemplo inhibidores del apetito, en el manejo de la esquizofrenia o en trastornos del conocimiento y la memoria. Los ligantes del receptor CB2 y las drogas que activan los receptores cabinoides en forma indirecta aumentando los niveles de los endocabinoides en los receptores cabinoides. (5, 6)

El foco principal de investigación se ha desarrollado en el manejo del dolor crónico y los trastornos neurológicos. (1) Las indicaciones en investigación para los agonistas para su uso terapéuticos están orientados al manejo de la obesidad, adicción a la nicotina, alcohol y heroína (6) . Otras posibles indicaciones son la esquizofrenia, enfermedad de Parkinson y recuperación de la memoria en la enfermedad de Alzheimer. (1-6)

En el manejo de la obesidad y trastornos metabólicos que se asocian a alteraciones psicológicas, se ha observado interesantes efectos benéficos. (3, 6) La obesidad representa una hiperactividad del sistema endocabinoide. El empleo de un anti receptor CB1 el Rimonabant ha sido aprobado para el manejo del sobrepeso. Dado que la obesidad predispone a patologías metabólicas y cardiovasculares, además de la diabetes tipo 2, trombosis vasculares, inflamación y trastornos de la inmunidad, se está probando en estas otras patologías. (5)

La administración oral de THC tiene el inconveniente de ser absorbida en forma irregular y es difícil determinar la dosis oral que sea eficaz o que por el contrario produzca efectos adversos. Falta mucho por dilucidar la forma y los productos que se pueden emplear en distintas patologías, entre estos puntos por definir se pueden mencionar (1, 2, 5):

a)    Tipo de droga y dosis de efectos terapéuticos y de efectos adversos.

b)    Si la canabis tiene efectos terapéuticos con más ventajas que los cabinoides purificados.

c)    Si se requiere combinar los reguladores de cabinoides con otros medicamentos.

d)    Si es posible desarrollar drogas que reducen la actividad psicotrópica y mantengan su capacidad de actuar vía receptor CB 1 para producir efectos benéficos.

La Dermatología no ha estado al margen de las investigaciones con los canabinoides. Recientes publicaciones abren un interesante campo de manejo terapéutico de la dermitis de contacto alérgica. Las sustancias que inducen la dermatitis de contacto alérgica son moléculas pequeñas que penetran en la piel y se unen a proteínas para formar haptenos, los cuales estimula la sensibilización vía  la respuesta inmune celular. Una vez producida la sensibilización, los haptenos al estar de nuevo en contacto con la piel, son captados por las células presentadoras dendríticas y originan una respuesta inmune que se traduce en una dermatitis. (7)

En estudios con ratas sensibilizadas a dinitrofluobenzeno se observó que los animales con deficiencia de receptores CB1 y CB2 presentan una reacción cutánea severa, lo cual la cual es moderada en ratas normales. Empleando tetrahidrocanabinol (anandamide) ratas con deficiencia del ácido graso amidohidrolasa, se inhibe esta reacción severa. Estos estudios indican que el sistema endocabinoide cumple un papel protector en dermitis de contacto y abre nuevas posibilidades de manejo en esta dermatosis. (7)

Bibliografía

1.- Grotenhermen F.Cannabinoids. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2005

     Oct;4(5):507-30

     Nova-Institut, Goldenbergstrasse 2, D-50354 Hürth, Germany.

     [email protected]

2.- Pertwee RG.Cannabis and cannabinoids: pharmacology and rationale for

      clinical use.  Forsch Komplementarmed. 1999 Oct;6 Suppl 3:12-5.

     Institute of Biomedical Sciences, Aberdeen, Scotland. [email protected]

3.- Janero DR, Makriyannis A.Targeted modulators of the endogenous

      cannabinoid system: future medications to treat addiction disorders and

      obesity. Curr Psychiatry Rep. 2007 Oct;9(5):365-73.

     Center for Drug Discovery, Northeastern University, 116 Mugar Hall, 360

      Huntington Avenue, Boston, MA 02115-5000, USA. [email protected]

4.- Fride E.The endocannabinoid-CB receptor system: Importance for

      development and in  Department of Behavioral Sciences, College of Judea and

      Samaria, Ariel 44837, Israel. [email protected]

5.- Vemuri VK, Janero DR, Makriyannis A.Pharmacotherapeutic targeting of the

      endocannabinoid signaling system: Drugs for obesity and the metabolic

      syndrome. Physiol Behav. 2007 Nov 21    

      Center for Drug Discovery, Northeastern University, Boston, Massachusetts

      02115-5000, United States.

6.- Rodríguez de Fonseca F, Del Arco I, Bermudez-Silva FJ, Bilbao A, Cippitelli A,

      Navarro M. The endocannabinoid system: physiology and pharmacology.

      Alcohol. 2005 Jan-Feb;40(1):2-14.

      Fundación IMABIS, Hospital Carlos Haya de Málaga, Avenida Carlos Haya

      82, 29010 Málaga, Spain. [email protected]

7.- Karsak M, Gaffal E, Date R, Wang-Eckhardt L, Rehnelt J, Petrosino S,

     Starowicz K,  Steuder R, Schlicker E, Cravatt B, Mechoulam R, Buettner R,

     Werner S, Di Marzo V, Tüting T, Zimmer A.Attenuation of allergic contact

      dermatitis through the endocannabinoid system. Science.2007;316:1494-7.

Acerca de Juan Honeyman

Un comentario

  1. Estimados Dres. Honeyman y Tapia: Excelente revisión sobre el Sistema cannabinoide y sus posibles aplicaciones en enfermedades de la piel. Creo hay un error en la traducción que se esta haciendo del término Cabinoide?? He revisado desde hace muchos años su utilidad en el manejo de la emesis por quimioterapia, antitusivo, anticonvulsivo, analgésico y en Español se utiliza el término RECEPTORES CANNABINOIDES Y SISTEMA ENDOCANNABINOIDE, precisamente por que el ligando principal es el tetrahidrocannabinol (cannabis) y de alli su nombre.
    Un cordial saludo

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