Avances en inmunoregulación de la respuesta inmune

Son numerosos los nuevos conocimientos que se han revelado en relación con la respuesta inmune. Cada vez se complican más las reacciones de defensa, alergia y auto inmunidad.

Del conocimiento inicial en el cual se sabía que un antígeno es presentado por una célula presentadora, se origina la sensibilización y estas células capaces de reconocer al antígeno migran a la periferia y reaccionan cada vez que se enfrentan con el mismo antígeno. (Memoria inmunológica).

 

Los linfocitos con memoria activan a los linfocitos Th-1(TCD4+ o TCD8+) o a los Th-2 (estimulan linfocitos a secretar IgE) de acuerdo con el mecanismo de sensibilización y las características del antígeno.

Por lo tanto la respuesta inmune comprende una primera fase de sensibilización o inducción y una fase de elicitación o reconocimiento del antígeno (Ag). En la sensibilización se conoce específicamente al Ag por primera vez, esta etapa demora de 2 a 4 semanas. En la presentación y el procesamiento del Ag, participan células presentadoras de Ags (CPA) y linfocitos, entre las cuales  figuran macrófagos, neutrófilos, células dendríticas, células de Langerhans (CL) entre otras. Las CPA tienen en su superficie receptores para la presentación del Ag, así como también receptores para Fc de la inmunoglobulina, complemento y diversas citoquinas. Las CPA son atraídas al sitio de la inflamación por citoquinas producidas por los linfocitos u otras células.

 En la etapa de sensibilización tanto para la inmunidad celular como la mayoría de las reacciones humorales (T dependientes), el Ag es presentado al LTh que tiene  receptores CD4 en su superficie.

La respuesta específica consiste en una reacción de las células inmunocompetentes que han sido sensibilizadas previamente frente a un antígeno determinado. La reacción puede ser según sea la presentación del antígeno por la célula presentadora, sea esta dendrítica o de Langerhans en la piel.

Cuando la presentación del antígeno  se realiza a una célula T sensibilizada que tiene  receptores Th-1. Los LTh-1 participan en la inmunidad celular y humoral, cuando son activados secretan  citoquinas tales como el interferón gamma (IFN-g), interleuquina IL-2 y el factor de necrosis tumoral TNF-a. Estas citoquinas originan lo que se conoce como la respuesta Th-1  que puede ser una reacción de hipersensibilidad retardada o celular, una reacción citotóxica o inducir la activación de los linfocitos B para la producción de anticuerpos específicamente dirigidos contra el antígeno.

Cuando se estimulan los linfocitos Th-2 estos producen interleuquinas tales como las  IL-4,5,6,13,15 las que estimulan a los linfocitos B a secretar inmunoglobulina IgE lo cual se conoce como respuesta Th-2. (1)

Tanto la respuesta Th-1 como la Th-2 pueden se estimuladas o por el contrario anuladas o inhibidas total o parcialmente por el sistema regulador. Este sistema está compuesto especialmente por linfocitos T con diversas características que le permiten actuar regulando la respuesta inmune. El conocimiento de estos sistemas es de gran importancia para el tratamiento de las diversas enfermedades inmunológicas tales como las alergias, infecciones, autoinmunidad, etc.

Es precisamente este sistema de regulación el que se ha estudiado intensamente estos últimos años, originando información que puede cambiar la mayoría de los conceptos actuales de la inmunología. (2)

Existen diversos tipos de linfocitos T reguladores ente los cuales figuran los linfocitos T reguladores tímicos o LTR, los linfocitos T reguladores adaptativos y recientemente se han descrito los linfocitos T helper -17 (Th-17) que también cumplen funciones reguladoras. (3,4)

Los LTR son de origen tímico, pueden ser CD4+ o CD8+`se caracterizan por tener en su superficie receptores CD25, CCR8 y el receptor para factor de necrosis tumoral TNFR2.  En su citoplasma tienen las proteínas Foxp3 y el  mRNA GITR, además del antígeno  CTLA-4. Los LTR son células profesionales que regulan inhibiendo las respuesta Th-1 y Th-2. Inhiben a los linfocitos T autoinmunes y pueden prevenir  la autoinmunidad. Experimentalmente se ha demostrado que son capaces de inhibir enfermedades inflamatorias tales como sialoadenitis, dacrioadenitis, pancreatitis, gastritis, inflamación intestinal, colitis y  miositis (5 – 7). Como desventaja se puede mencionar que estas células inhiben a Inhiben a los linfocitos  LT CD4 y CD8 antitumorales, facilitando el desarrollo de los tumores  malignos. (8)

La acción inhibitoria la hacen tanto con los LTh-1 y LTh-2. La inhibición de los Th-1 es intensa a diferencia con los Th-2 cuya acción es leve o moderada. Más aún los LTh-2 pueden escapar de  la supresión al ser estimulados por factores de crecimiento Independiente de la interquina IL-2. (7)

Un segundo grupo son los linfocitos T reguladores adaptativos. Estos son los linfocitos Th-3 y Tr1. Se caracteriza por tener receptores CD4 y CD25 además de antígeno Foxp3. Son linfocitos Th-1(CD4+) que por acción del estímulo antigénico débil desarrollan el antígeno Foxp3  y adquieren la capacidad de producir el factor de crecimiento y transformación TGF-b citoquina reguladora supresora de las respuesta inmunes. La transformación de un linfocito CD4+ a linfocito Th-3, es independiente de la interquina IL-2. Este factor es también capaz de estimular a las TCR. (5, 9)

Recientemente se ha incorporado un tercer tipo de linfocitos al grupo de los reguladores de la respuesta inmune, los linfocitos Th-17. Se caracterizan por producir la interleuquina IL-17, una citoquina reguladora de la respuesta inmune, especialmente la Th-1. Este grupo de linfocitos helper CD4+ son inducidos  por la acción de las interleuquinas IL-23, IL-1bb  es un inductor importante de de los linfocitos Th-17, en ausencia de esta citoquina  en lugar de inducirse linfocitos Th-17 se activan los linfocitos Th-1. (10) e IL-6. En modelos animales (ratas) el TGF-

El papel del TGF- b está aún poco claro en humanos. Se ha demostrado que el por el contrario a lo observado en ratas, inhibe la producción de los LTh-17. (11,12) El TGF-b Inhibe a los LTH productores de  IL-17, pero estimula el receptor nuclear RORgt de estas células. Este receptor es considerado importante para el desarrollo de los LTh-17. El .RORgt (RORgammat) es un   factor de transcripción del receptor gammat huérfano relacionado con el ácido retinoico. En cambio la  interleuquina IL-23 estimula tanto el desarrollo del linfocito como el de su receptor RORgt. (13, 14)

La importancia de los linfocitos Th-17 radica en su capacidad de liberar la IL-17 una citoquina que estimula la respuesta Th-1, es decir sube la inmunidad celular. También libera otras citoquinas pro inflamatorias tales como las interleuquinas  IL-6, IL-21 e IL-22. (11, 12, 15) Otra célula productora de IL-17 es el macrófago. La producción de IL-17 tanto por los LTh-17 como por los macrófagos es inhibida por la interleuquina IL-10. (15)

Un resumen de las interacciones de los distintos linfocitos en la respuesta inmune se presenta en la figura 1.

Figura 1.- Respuesta inmune específica e inmunoregulación.

Referencias

1.- Bos JD y Kapsenberg ML.The skin immune system:progress in cutaneous biology. Immunol Today 1993;14(2):75-78.

2.- Birch KE, Vukmanovic-Stejic M, Reed JR, Akbar AN, Rustin MH.The immunomodulatory effects of regulatory T cells: implications for immune regulation in the skin. Br J Dermatol. 2005 Mar;152(3):409-417. 

3.- Maggi E, Cosmi L, Liotta F, Romagnani P, Romagnani S, Annunziato F.  Thymic regulatory T cells. Autoimmun  Rev. 2005 Nov;4(8):579-86

4.- Carrier Y, Yuan J, Kuchroo VK, Weiner HL.Th3 cells in peripheral tolerance. II. TGF-beta-transgenic Th3 cells rescue IL-2-deficient mice from autoimmunity. J Immunol. 2007 Jan 1;178(1):172-8.

5.- Maggi E, Cosmi L, Liotta F, Romagnani P, Romagnani S, Annunziato F. Thymic regulatory T cells.  Autoimmun   Rev. 2005 Nov;4(8):579-86

6.- Bayer AL, Yu A, Malek TR.Function of the IL-2R for thymic and peripheral CD4+CD25+ Foxp3+ T regulatory cells. J Immunol. 2007 Apr 1;178(7):4062-71.

7.-  Sharma R, Jarjour WN, Zheng L, Gaskin F, Fu SM, Ju ST. Large functional repertoire of regulatory T-cell      suppressible autoimmune T cells in scurfy mice. J Autoimmun. 2007 Aug;29(1):10-9. 

8.-  Kosmaczewska A, Ciszak L, Potoczek S, Frydecka I.The significance of Treg cells in defective tumor immunity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2008 Mayo 30.

9.- Carrier Y, Yuan J, Kuchroo VK, Weiner HL.Th3 cells in peripheral tolerance. II. TGF-beta-transgenic Th3 cells rescue IL-2-deficient mice from autoimmunity. J Immunol. 2007 Jan 1;178(1):172-8.

10.-  Volpe E, Servant N, Zollinger R, Bogiatzi SI, Hupé P, Barillot E, Soumelis V. A critical function for transforming growth factor-beta, interleukin 23 and proinflammatory cytokines in driving and  modulating human T(H)-17 responses. Nat Immunol. 2008 Jun;9(6):650-657. 

11.-Chen Z, O'Shea JJ. Regulation of IL-17 production in human lymphocytes. Cytokine. 2008 Feb;41(2):71-8.

12.-Chen Z, Tato CM, Muul L, Laurence A, O'Shea JJ. Distinct regulation of nterleukin-17 in human T helper lymphocytes. : Arthritis Rheum. 2007 Sep;56(9):2936-46

13.- Nicolas Manel, Derya Unutmaz & Dan R Littman. The differentiation of human TH-17 cells requires transforming growth factor- and induction of the nuclear receptor RORt. Nature Immunology 9, 641 – 649 (2008) Publishedonline: 4 May 2008 | doi:10.1038/ni.1610

14.- Elisabetta Volpe, Nicolas Servant, Raphaël Zollinger, Sofia I Bogiatzi, Philippe Hupé, Emmanuel Barillot, Vassili Soumelis A critical function for transforming growth factor-ß, interleukin 23 and proinflammatory cytokines in driving and modulating human TH-17 responses. Nature Immunology (0 4 May 2008), doi: 10.1038/ni.1613 

15.-  Gu Y, Yang J, Ouyang X, Liu W, Li H, Yang J, Bromberg J, Chen SH, Mayer L, Unkeless JC, Xiong H. Interleukin 10 suppresses Th17 cytokines secreted by macrophages and T cells. Eur J Immunol. 2008 May 28