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Leishmaniasis II. Resistencia a drogas

Leishmaniasis es una enfermedad causada por protozoarios parásitos del género Leishmania (Kinetoplastida, Trypanosomatida); es considerada una enfermedad tropical desatendida, endémica en 98 paises, causante de una gran morbilidad y mortalidad. Las diferentes manifestaciones clínicas de la enfermedad están relacionadas con las distintas especies del parásito.

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El ciclo de vida del parásito es disgenético y transcurre entre una forma extracelular flagelada, el promastigote, presente en un insecto vector y una forma redondeada, el amastigote, que se desarrolla en macrófagos y otras células de un amplio rango de hospedadores vertebrados como por ej. el hombre y el perro entre otros. En ausencia de una vacuna efectiva, el tratamiento de la enfermedad está basado en quimioterapia a través de la administración de antimoniales pentavalentes (SbV), tales como Glucantime® y Pentostan™, a pesar de haberse demostrado su toxicidad y la reducción de su eficacia producto del incremento en el desarrollo de resistencia por parte del parásito. Drogas alternativas incluyen pentamidina, anfotericina B, el aminoglicosido paramomicina y miltefosina, siendo esta última el primer tratamiento oral para leishmaniasis visceral, su principal limitación es su teratogenicidad; una droga en proceso de evaluación es el pozaconazol.1,2,3 Otras opciones potenciales de tratamientos terapéuticos están relacionadas con combinaciones de drogas, cuya efectividad solo ha sido demostrada en animales experimentales.4

En la actualidad, uno de los problemas mas serios de salud lo constituye la resistencia a drogas o fármacos por parte de agentes patógenos, lo cual dificulta el control de las enfermedades generadas por la gran variedad de estos organismos. Diversas aproximaciones tanto fenotípicas como genotípicas (genómicas, transcriptoma, proteómica, etc.), llevadas a cabo a objeto de elucidar los mecanismos de resistencia presentes en patógenos, sugieren una gran variabilidad de los mismos; sin embargo, tomando en cuenta la heterogeneidad de la población de un patógeno en particular, por ej. Leishmania spp., T. cruzi, o T. brucei, o los estados biológicos de dicho organismo, por ej. aquellos que muestran ciclos de vida disgenético como los parásitos mencionados, no necesariamente los mecanismos de resistencia identificados ocurren en todos los organismos de la población presentes en una determinada región endémica. De gran importancia es establecer si los mecanismos de resistencia varían con el genotipo del patógeno.

Algunas definiciones conceptuales son de gran importancia para entender el fenómeno de resistencia, por ejemplo la distinción entre falla en el tratamiento y resistencia a la acción de un fármaco.5 La falla en el tratamiento es un fenotipo clínico multifactorial (ej. respuesta inmune y/o farmacogenética, entre otros factores), donde el paciente no tiene una respuesta efectiva al fármaco, mientras que la resistencia del patógeno es un fenotipo relacionado con la sobrevivencia del parásito a la acción del fármaco, también multifactorial producto por ejemplo de expresiones genéticas diferenciales seleccionadas. Esto último, nos lleva a las definiciones de resistencia intrínseca y adquirida; la primera se origina de características bioquímicas particulares del parásito, independiente del contacto previo con el fármaco, mientras que la resistencia adquirida es seleccionada en presencia del fármaco. En el caso de patógenos como Leishmania spp., dada la variabilidad inter e intraespecifica, las diferencias en la respuesta a un determinado fármaco no es sorprendente, lo cual tiene importantes implicaciones en la búsqueda y desarrollo de nuevas drogas ya que los resultados de la acción o resistencia a algún fármaco no necesariamente es extrapolable a cualquier especie.6     

La validación funcional de genes involucrados en resistencia es determinante a objeto de establecer su papel en el mecanismo de resistencia y su potencialidad como marcadores de resistencia. Utilizando la información generada de la diversidad de los proyectos genomas de distintos patógenos, al igual que el nuevo arsenal tecnológico como el modelado molecular y análisis computacional de alta eficiencia entre otros, han surgido nuevos enfoques para la evaluación e identificación de viejos y nuevos blancos de drogas. Lo anterior incluye la evaluación in silico de librerías químicas en la búsqueda de nuevos compuestos menos tóxicos y de mayor eficacia en su acción, y el desarrollo de nuevas estrategias en el transporte y liberación de las mismas, por ej. el uso de nanopartículas como potenciales vehículos de liberación del fármaco.

En un próximo trabajo discutiremos los mecanismos de resistencia descritos para Leishmania spp. y la contribución de las nuevas aproximaciones fenotípicas y genotípicas al tratamiento de la leishmaniasis.

Referencias

1.   http://goo.gl/Z05PsY  
2.   http://goo.gl/cVrQjh
3.   http://goo.gl/qXyrKo  
4.   http://goo.gl/BBPBdb  
5.   http://goo.gl/RojdXN  
6.   http://goo.gl/PJLNVw

Fotografía tomada de Kumar P, Lodge R, Raymond F, Ritt JF, Jalaguier P, Corbeil J, Ouellette M, Tremblay MJ. Gene expression modulation and the molecular mechanisms involved in Nelfinavir resistance in Leishmania donovani axenic amastigotes. Molecular Microbiology, 2013, 89: 565-82.

Acerca de Alexis Mendoza-León

Alexis Mendoza-León, PhD. Venezolano, UCVista, Biólogo

4 comentarios

  1. Jaime Piquero Martin

    Gracias Alexis por presentarnos esta interesante vision de la resistencia a drogas en la leishmaniasis y sobretodo en falla la en el tratamiento y resistencia a la acción de un fármaco en relacion a todos los agentes externos involucrados en las infecciones e infestaciones

  2. A Mendoza-León

    Gracias estimado amigo por el comentario. En algún momento complementaré la información con las potenciales explicaciones y mecanismos descritos para el fenotipo de resistencia. Un cordial abrazo

  3. Antonio Rondón Lugo

    Como siempre excelencia es lo que emana de lo que escribe el amigo Alexis. Quería anotar, que independientemente de lo que se está relatando, cada dia hay mas resistencia a terapias específicas, por ejemplo en la leishmaniasis.Sucede que existe un patrón de respuesta clínico, patológico e inmunológico en la respuesta del huésped. Así tenemos casos inmunocompetentes( que algunos denominan Leishmaniasis cutánea localizada)con buena respuesta a las terapias habituales, y que incluso pueden curar espontáneamente(5-10 %) en el otro extremo están los pacientes con deficiencia inmune específica al antígeno leishmánico, son los casos de leishmaniasis cutáneo difusa, o difusa anérgica. Resistente a todas las terapias habituales. Y en el centro del abanico está la leishmaniasis intermedia, recidivante, generalmente verrugosa. También resistente a los tratamientos, pero menos que la forma anérgica. Aparte de su proceso o condiciones inmunológicas también influye en la respuesta: número de lesiones, condiciones nutricionales, ambientales y el parásito causante de la lesión.

  4. A Mendoza-León

    Excelente comentario,producto de la extraordinaria experticia clínica de nuestra amigo Antonio, y muy apropiado en el complemento de lo que consideramos resistencia en la clínica del paciente y las manifestaciones de la enfermedad. Aprende uno, gracias.

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