Interferencia farmacológica en la activación del inflamasoma y enfermedades de la piel.

En esta edición el Dr. Alexis Mendoza-León invita al Dr. Juan Chassaigne a escribir en Ventana Molecular. Chassaigne es miembro de la Cátedra de Farmacología y Centro de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Experimental “Francisco de Miranda”, Coro, Estado Falcón,Venezuela. E-mail [email protected], twitter @jchassa.

Interferencia farmacológica en la activación del inflamasoma y enfermedades de la piel. Dr. J. Chassaigne.

Los inflamasomas son complejos multiméricos de proteínas activable por estresores metabólicos o la detección de productos microbianos. Como sensor citosólico, el inflamasoma es la plataforma de señalización necesaria para la activación de IL-1beta convirtiendo mediante proteólisis a la prointerleucina-1beta (pro-IL-beta) a su forma activa. El modo de activación y mecanismo de acción varían según los componentes que la conforman. El primer inflamasoma descrito, y la base para el entendimiento actual de estos complejos, fue el NLRP1. Posteriormente se describió el inflamasoma NLRP3 en un raro grupo de condiciones autoinflamatorias denominadas CAPS, ahora se le implica en la patología de muchas enfermedades comunes como cáncer, gota y diabetes. Antes se le conocía como NALP3, PYPAF1 o criopirina. Es capaz de detectar señales de peligro celular y poner en marcha la maduración autoproteolítica de cimógenos de la caspasa-1 dentro del inflamasoma, y conlleva a la secreción de citocinas proinflamatorias como IL-1beta e Il-18. Diferentes dominios son responsables de la activación del inflamasona de forma dependiente del agresor. 1

La secreción de IL-1beta ha surgido como mecanismo central en la patogénesis de enfermedades inflamatorias (inflamasomapatías). Síndromes genéticamente definidos, como las criopirinopatias CAPS y FMF, y enfermedades relacionadas a la activación del NLRP3 como gota, pseudogota, Alzheimer y diabetes mellitus tipo 2 están en este grupo. La mayoría de los síndromes autoinflamatorios descienden de líneas germinales, o de mutaciones genéticas de novo, que causan o facilitan el ensamblaje de un complejo de proteínas llamado inflamasoma capaz de reconocer indicadores de peligro generados por agentes infecciosos o estresores metabólicos. La consiguiente producción de citocinas pro-inflamatorias, principalmente interleucina-1beta (IL-1beta), crea un sistema de retroalimentación auto-amplificante, que explica la cronicidad de estos síndromes. En este grupo de enfermedades o síndromes autoinflamatorios podemos incluir algunas enfermedades de la piel: psoriasis, erupciones psoriasiformes asociadas a tratamiento anti-TNFalfa, lupus eritematoso sistémico, condición autoinflamatoria inducida por antagonistas del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), Síndrome de artritis piógena con pioderma grangenosa y acné (PAPA), enfermedad de Behçet, Síndrome de Griscelli, urticaria familiar atípica por frío, dermatosis neutrofílica urticariana, vitíligo y melanoma. 1,2

El conocimiento y desarrollo de nuevas moléculas como los fármacos bloqueadores de la actividad de IL-1 han contribuido al tratamiento e identificación de una serie de desordenes que van mas allá de los síndromes autoinflamatorios clásicos.   Por otro lado, la inhibición del inflamasoma NLRP3 mediada por el interferón ? en la esclerosis múltiple en el modelo murino de encefalomielitis autoinmune experimental evidencia que la respuesta al tratamiento solo es efectiva si la esclerosis es NLRP3 dependiente. 2

La interferencia farmacológica de la activación del inflamasoma NLRP3 por pequeñas moléculas como la ya vieja gliburida/glibenclamida usada en el tratamiento de la diabetes tipo 2, ha mostrado ser un potente inhibidor directo del NLRP3. El compuesto antiinflamatorio partenolida un extracto vegetal obtenido de la planta Tanacetum parthenium (conocido como feverfew) y usado en medicina herbolaria y la molécula que desarrolla Bayer Bay 11-7082 (inhibidor del factor nuclear kapa-beta), ambos son potentes inhibidores de la actividad ATPasa del inflamasoma NLRP3. Otra molécula en estudio el 5Z-7-oxozeaenol un potente inhibidor de TGFbeta-activated kinase (TAK1) igualmente inhibe la activación del inflamasoma NLRP3. 3,4

Futuras investigaciones que identifiquen pequeñas moléculas o blancos terapéuticos (targets) de las plataformas de señalización intracelular y sus mecanismos de regulación pueden generar una nueva clase de fármacos altamente efectivos en la terapéutica antiinflamatoria de las inflamasomapatías de la piel.

Referencias

1. Latz, E., Xiao, T. & Stutz, A. 2013. http://goo.gl/H7gZKI
2. Inoue, M. et al. 2012. http://goo.gl/XGsQyz
3. Lamkanfi, M. et al. 2009. http://goo.gl/qoqtUJ
4. Juliana, C. et al. 2010. http://goo.gl/sm6Lsm