PIEL-L Latinoamericana Publicacion periodica en dermatologia | Fundada en 1998
Introducción
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad desafiante para su evaluación y tratamiento. El progreso en el entendimiento de su etiopatogenia es notable. En este seminario se provee una actualización de sus presentaciones clínicas y el tratamiento convencional. Además se revisan algunos de los múltiples estudios publicados en la última década que utilizaron medicamentos biológicos, el desarrollo de los cuales se basa en el incremento del entendimiento de las causas de esta enfermedad. Sin embargo, el éxito en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico con estrategias biológicas es menos impresionante que el de la artritis reumatoide. Esta diferencia se atribuye a la complejidad de esta enfermedad y los diversos mecanismos que contribuyen a su expresión clínica. Este reto extra hace más demandante el trabajo de los científicos, que buscan entender mejor la enfermedad, y a los clínicos que tratan a los pacientes.
Epidemiología
La incidencia y la prevalencia del lupus eritematoso sistémico parecen ir en incremento, probablemente tanto por la identificación de casos leves como por el incremento en la supervivencia. En 2007, una revisión subrayó la variabilidad geográfica en la incidencia y la prevalencia de la enfermedad. En la población de EUA, la incidencia en todas las razas fue 5.1 por 100,000 por año y la prevalencia fue 52.2 por 100,000, con cifras comparativas en el Reino Unido de 3.8 y 26.2, y 2.9 y 28.4 en Japón, de manera respectiva. Estas cifras son substancialmente altas en algunas poblaciones étnicas, de forma notable en individuos de descendencia afroamericana o afrocaribeña. El lupus eritematoso sistémico afecta a mujeres en edad reproductiva, con una proporción de hombre mujer de 9:1. Este predominio del género femenino es menor en las poblaciones de jóvenes y adultos mayores con proporciones de 2-6:1 y 3-8:1, respectivamente, en estos grupos etarios. Esta diferencia se piensa que refleja el efecto de las hormonas sexuales femeninas en aspectos del sistema inmunológico.
En vista de la rareza relativa del lupus eritematoso sistémico en los hombres y los pacientes jóvenes, los investigadores de muchos estudios en los últimos 20 años consideraron si esta enfermedad tiene un perfil clínico o serológico particular en estos pacientes. Aunque los hallazgos del proyecto Euro-lupus – un estudio de cohorte prospectivo de 1000 pacientes con lupus seguido desde 1991 – mostró una tasa mayor de serositis y una tasa menor de artritis en hombres que en mujeres, una revisión de 500 pacientes seguidos por 30 años demostró muy pocas diferencias entre géneros. En los niños, sin embargo, la evidencia consistente sugiere un riesgo significativo alto de nefritis lúpica, y probablemente mayor mortalidad, que en los pacientes que desarrollan la enfermedad en la edad adulta. Estos hallazgos atraen la atención a la necesidad del monitoreo estrecho y tratamiento más intenso, de forma particular en referencia al riesgo de la nefritis lúpica, para estos pacientes, que son susceptibles a una mayor acumulación de daño como resultado de la enfermedad inflamatoria agresiva.
El proyecto Euro-lupus ofrece ideas valiosas de la epidemiología y las manifestaciones clínicas del lupus eritematoso sistémico. Casi la mitad (48%) de los pacientes se presentaron con artritis y un tercio tenían erupción malar. La nefropatía activa se detectó en 28% de los pacientes. La presencia de anticuerpos anti doble cadena ADN es un predicho de nefritis (riesgo relativo 1.79) y de anemia hemolítica (2.49), el anticoagulante lúpico predijo el síndrome antifosfolípido (1.2 – 1.53). La sobrevivencia a 10 años fue de 92% que es significativamente mejor que las tasas de mortalidad reportadas más temprano en el siglo XX. La actividad de la enfermedad y las infecciones (28.9% cada una) fueron causas principales de mortalidad en los primeros 5 años del seguimiento. La trombosis (26.1%) fue la causa de muerte más común durante los últimos 5 años del estudio.
El riesgo de mortalidad disminuyó de manera substancial en las últimas décadas. En una cohorte de 1241 pacientes con lupus de una clínica en Toronto, la tasa estandarizada de mortalidad cambió de 12.60 en los años 70, a 3.46 en la última década. A pesar de la disminución en la tasa de mortalidad, los pacientes con lupus eritematoso sistémico tienen un riesgo de mortalidad mayor que el de la población general, de forma particular en los pacientes con menor edad al inicio de la enfermedad. Además, en los países desarrollados con un producto interno bruto alto, la supervivencia es mayor, porque tiene mejor acceso a servicios de salud, mejor nivel educacional, disponibilidad de médicos, y apego al tratamiento.
De forma clara el pronóstico del lupus eritematoso sistémico depende en más que sólo el desarrollo de nuevos medicamentos. Además, en algunos países no está disponible el financiamiento para estos medicamentos. Algunas diferencias en el pronóstico son evidentes en términos de origen étnico. En la cohorte de Lupus del Hospital Universitario, Londres, Reino Unido, los pacientes negros con enfermedad renal tenían más probabilidad de desarrollar falla renal en comparación con los pacientes blancos, en los que las razones no tienen nada que ver con el aspecto económico ya que la atención médica es gratis en el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido. En estudios similares en los Estados Unidos los factores genéticos y económicos no se pudieron separar.
Criterios revisados de clasificación
Desde la publicación del último seminario de lupus eritematoso sistémico en la revista The Lancet en 2007, un desarrollo importante fue la publicación de los criterios de clasificación clínica de Las Clínicas de Colaboración Internacionales de Lupus Sistémico (SLICC) en 2012. Esta clasificación buscó racionalizar los criterios clínicos y proporcionó una modesta expansión en las alteraciones reconocidas de laboratorio. La nefritis comprobada por biopsia compatible con lupus eritematoso en la presencia de anticuerpos antinucleares o anti doble cadena ADN en ausencia de otras características de lupus se considera suficiente para diagnosticar a un paciente con lupus. Los síntomas y las alteraciones en los exámenes de laboratorio son acumulativos y no necesitan estar presentes al mismo tiempo.
Patogenia
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad multifactorial con evidencia de susceptibilidad genética, efectos ambientales, y alteraciones tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa manifestadas por alteraciones en la eliminación de las células apoptóticas, citocinas, inmunidad de células B, y transmisión de señales de células T. aunque se publicó una revisión detallada de la patogenia del lupus, los autores resumieron de manera breve algunos desarrollos importantes.
Las deficiencias en los componentes de la cascada del complemento son bien conocidas y predisponen el desarrollo del lupus eritematoso sistémico. Sin embargo, más de 28 lugares de susceptibilidad de enfermedades se confirmaron. Algunos de los lugares más fuertemente asociados de riesgo identificados por medio de estudios de asociación genómica son ITGAM, Fc?R, PRDM1-ATG5, y TNFAIP3. Aún se desconoce si estos lugares ayudarán a la identificación de vías inflamatorias adicionales implicadas en esta enfermedad que se traducirán en blancos terapéuticos nuevos.
El lupus se asocia fuertemente con los defectos en el aclaramiento apoptótico. Los eventos iniciales pueden variar, pero el desecho apoptótico excesivo consecuente tiene un efecto patogénico importante. Las células apoptóticas tempranas expresan señales de “cómeme” – es decir, proteínas de superficie celular como la fosfatidilserina que promueven a las células inmunológicas circulantes para engullir estas células. También expresan células de “encuéntrame” para atraer macrófagos y células dendríticas. El fracaso de los fagocitos para remover el material apoptótico de forma eficiente lleva a la captura de fragmentos de las partículas nucleares por las células presentadoras de antígenos, y por medio de interacciones con células T y B finalmente al desarrollo de los anticuerpos antinucleares que son típicos de la enfermedad.
Existen moléculas de puente entre las células apoptóticas y los fagocitos. Una concentración elevada de molécula, MFG-E8, se reporta en algunos pacientes con lupus eritematoso sistémico de inicio en la infancia y en el adulto. El exceso de MFG-E8 puede tener un efecto inverso en la inmersión de las células apoptóticas.
Los estudios muestran una activación intensa de células B policlonales en los pacientes con lupus eritematoso sistémico. Hay un cambio de población hacia células B más inmaduras que es dependiente de la actividad de la enfermedad. Las alteraciones en las células B de memoria en la sangre periférica en los pacientes con lupus incluyen incremento en las células de memoria post cambio CD27+/IgD- que son menos susceptibles a la inmunosupresión, y las células B de memoria CD27-/IgD- que se incrementan y se asocian con la actividad de la enfermedad y con el lupus renal. Se reportó en pacientes con lupus una población de células B reguladoras CD19+/CD24 (alto)/CD38 (alto) que secretan interleucina 10 que carecen de funcionalidad.
Las células T regulan las respuestas de células B e infiltran los tejidos blanco y causan daño. Las células en los pacientes con lupus tienen propiedades de células activadas/efectoras y son algo anérgicas. Los estudios muestras defectos en la transmisión de señales temprana e intermedia, la adhesión y la coestimulación, la transcripción génica, y la división alternativa que implican la disfunción de células T en la patogénesis de la enfermedad.
El estimulador de linfocitos B (BLys), la interleucina 6, la interleucina 17, la interleucina 18, los interferones tipo I, y el factor de necrosis tumoral ? (TNF?) son citocinas involucradas en el proceso inflamatorio y el daño tisular en los pacientes con lupus. El conocimiento creciente de etas citocinas provee una oportunidad para sus aplicaciones clínicas.
Factores ambientales y hormonales
La luz ultravioleta es el desencadenante ambiental mejor descrito del lupus eritematoso sistémico. Tanto la exposición a rayos ultravioleta A2 y ultravioleta B, incluso a través de los bronceadores solares cosméticos, puede exacerbar la enfermedad cutánea en los pacientes con la enfermedad. Sin embargo, la eliminación consecuente de la luz solar puede llevar a una deficiencia de vitamina D, que se relaciona de manera inversa con la actividad de la enfermedad. Por lo tanto la evaluación periódica y el remplazo son necesarios para los pacientes con deficiencia de vitamina D.
De manera patológica, el efecto de los rayos ultravioleta B en la inducción de la apoptosis parece ser dependiente de la dosis, con exposición a dosis intermedias y altas asociadas con la liberación de autoantígeno y con la producción de citocinas. Otros compuestos orgánicos e inorgánicos como el polvo de sílice, los solventes orgánicos y el petróleo pueden tener un papel en el desarrollo del lupus eritematoso sistémico. El Panel 2 destaca los factores desencadenantes de esta enfermedad.
Una adición reciente a la lista de causas iatrogénicas (notablemente hidralazina y penicilamina D) de lupus o una enfermedad tipo lupus son los inhibidores del TNF?. Existen diferencias, sin embargo, entre el lupus clásico inducido por medicamentos y el lupus inducido por antiTNF?. En particular, los anticuerpos anti doble cadena ADN y la hipocomplementemia son más comunes en el lupus inducido por anti TNF?. A pesar de los hallazgos comunes de anticuerpos antinucleares positivos en los pacientes con inhibidores TNF, la rareza del lupus inducido por anti TNF se ejemplifica por datos de la Sociedad Británica para el Registro de Biológicos de Reumatología. De 11394 pacientes que recibieron anti TNF?, sólo 40 desarrollaron características tipo lupus, en los que la erupción cutánea fue el síntoma más común.
La incidencia del lupus eritematoso sistémico es bien conocida que se incrementa después de la pubertad y disminuye después de la menopausia, y la gravedad de la enfermedad varía con el embarazo y el ciclo menstrual. En una cohorte de 238308 mujeres seguidas de forma prospectiva entre 1976 y 2003, los factores como la menarquia temprana, el uso de anticonceptivos orales, la menopausia temprana, la menopausia quirúrgica y el uso postmenopáusico de hormonas se asociaron con un incremento en el riesgo de lupus eritematoso sistémico. El uso de remplazo hormonal combinado en 351 mujeres menopáusicas se asoció con un pequeño riesgo de incrementar las exacerbaciones leves a moderadas.
Riesgo cardiovascular
El reconocimiento de que la ateroesclerosis está ligada muy de cerca con el sistema inmunológico se refleja en la asociación bien descrita de muchas enfermedades crónicas inflamatorias con una predilección para incrementar la aterogénesis. El lupus eritematoso sistémico no es una excepción. La prevalencia varía acorde a la población en estudio, con estimados que van de 6% a 10%. Sin embargo, es más contundente que en las mujeres entre 34 y 44 años con lupus, el riesgo de infarto del miocardio se incrementa 50 veces, comparado con la población general de la misma edad y el mismo género. Los eventos vasculares, de forma no sorpresiva, contribuyen de manera sustancial al incremento en la mortalidad en los pacientes con lupus eritematoso sistémico. En un estudio de 208 pacientes con esta enfermedad, seguidos en un periodo de 12 años, 48 murieron a una edad media de 62 años. La enfermedad cardiovascular fue la causa principal de mortalidad en esta cohorte (48%). Muchos estudios muestran que la ateroesclerosis subclínica está presente en una proporción grande de los pacientes con lupus eritematoso sistémico, en que se utilizaron medidas subrogadas como el grosor de la carótida íntima media, y con tasas altas de disfunción endotelial evaluadas por el flujo mediado por vasodilatación.
Los mecanismos subyacentes de este riesgo incrementado no se comprenden de manera completa. Los factores de riesgo vascular tradicionales tienen un papel, pero no explican de forma total el exceso en la tasa de eventos. Se sugieren muchas teorías, que se concentran en vías inmunológicas aberrantes, algunas con reportes conflictivos. Algunas de estas teorías incluyen el exceso en la activación de los monocitos, la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, la desregulación del sistema del complemento, el estrés oxidativo (homocisteína, paraoxonasa), y anticuerpos variables (a células endoteliales, HDL anti aterogénico, antilipoproteína lipasa, LDL oxidativa, proteína C reactiva, etc.). Se sugieren muchas citocinas como mediadores teóricos de aterogénesis (TNF?, interferón ?, interleucina 17, adiponectina). El interferón ? es un candidato atractivo debido a su asociación con el lupus eritematoso sistémico y su rol como mediador de la reparación vascular aberrante. El mecanismo propuesto es la represión del factor proangiogénico antagonista del receptor interleucina 1. La actividad aumentada del interferón sérico tipo 1 se asocia con una disminución de la función endotelial y la gravedad de la calcificación coronaria en los pacientes con lupus.
Aunque las diferencias en los factores cardiovasculares tradicionales de riesgo por sí solos no cuentan por el riesgo incrementado en los pacientes con lupus eritematoso sistémico, la evaluación de los factores modificables es una necesidad clara. Por lo tanto, alentar a los pacientes para dejar de fumar, y optimizar su presión arterial, perfil de lípidos y el control de la actividad de la enfermedad son esenciales para disminuir la morbilidad cardiovascular. Con referencia específica para los agentes terapéuticos utilizados para el control de la actividad de la enfermedad en el lupus eritematoso sistémico, la evidencia teórica apoya el papel de la hidroxicloroquina debido a sus propiedades antitrombóticas y modificadoras de lípidos. Además, el mofetil micofenolato puede conferir protección de la enfermedad vascular, aunque la información es conflictiva. Por lo tanto, hasta que se tenga más evidencia específica para la enfermedad la mejor estrategia para minimizar el riesgo de enfermedad cardiovascular es tratar la enfermedad activa mientras se monitorizan los factores tradicionales de riesgo vascular.
Nefritis lúpica
Los grupos del Colegio Americano de Reumatología (ACR) y la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) publicaron guías revisadas para la evaluación y el tratamiento de la nefritis lúpica. Las guías previas ACR, publicadas en 1999, recomendaron el uso de glucocorticoesteroides y ciclofosfamida como terapia de inducción para la nefritis lúpica proliferativa. El mofetil micofenolato no estaba disponible de forma amplia en ese momento. Desde entonces varios estudios muestran no inferioridad de este medicamento en comparación con la ciclofosfamida para el tratamiento de inducción de la nefritis lúpica. Más aún, puede ser un abordaje terapéutico superior en poblaciones particulares, como los afroamericanos. Por lo tanto los grupos del ACR y la EULAR favorecen ahora el uso de cualquiera de los como estrategias de inducción para la nefritis lúpica.
El régimen Euro-lupus (seis pulsos de ciclofosfamida intravenosa cada 2 semanas a una dosis de 500 mg) provee la oportunidad para tratar a los pacientes con nefritis lúpica de forma efectiva con dosis más bajas de ciclofosfamida y un riesgo reducido de infección. Muchos centros lo utilizan ahora en lugar del régimen viejo recomendado por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (ciclofosfamida intravenosa mensual 750 mg/m2de superficie corporal por 6 meses, seguida de ciclofosfamida intravenosa cada 3 meses por 2 años).
Otras recomendaciones incluyen el uso de bloqueadores del sistema renina-angiotensina- aldosterona (RAAS) para tratar la proteinuria y la hipertensión, y el uso de la hidroxicloroquina. Los pacientes que reciben hidroxicloroquina tienen tasas más altas de respuesta renal, menos recaídas, y una reducción del devengo del daño renal en comparación con los que no recibieron hidroxicloroquina. El control de los factores de riesgo cardiov
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— Fuente. Red – SLAAI