PIEL-L Latinoamericana Publicacion periodica en dermatologia | Fundada en 1998
La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria de la piel que tiene una prevalencia de aproximadamente 10% en los adultos y 25% en niños. Aproximadamente el 20% de los pacientes tienen una enfermedad de moderada a severa.
La enfermedad emerge en el contexto de 2 grupos mayores de genes primero, los que codifican para proteínas epidérmicas o de otras estructuras epiteliales y segundo los que codifican para elementos mayores del sistema inmune. Son muchas las publicaciones recientes en relación a polimorfismos y mutaciones en locus en cromosomas relacionado con DA y que afectan a estas estructuras.
En resumen, es una enfermedad determinada genéticamente donde existe una disfunción de la barrera cutánea y una disregulación inmunológica, suceptibilidad a las infecciones bacterianas, virales y micóticas, suceptibilidad a la sensibilización por alérgenos comunes del ambiente y alimentos y alteraciones de la microflora de la piel. Todo esto origina un proceso inflamatorio de la piel pruriginoso y recurrente.
La inmunopatogénesis se caracteriza principalmente por una respuesta dominante Th2 con un papel adicional de interleuquinas Th22, Th17 y Th1 en ciertos sub tipos de DA. Análisis celulares y moleculares de lesiones agudas y crónicas han demostrado un aumento progresivo de expresiones de genes Th2 y Th22 con la producción de citoquinas junto con una respuesta simultánea de una respuesta inflamatoria asociada a Th1.
Infiltrados de células de la respuesta innata en lesiones de DA han demostrado que estos inducen una respuesta Th2 con su perfil de citoquinas especialmente IL-4 e IL-13. La IL-4 conduce la diferenciación de células Th2 y la producción de células B que producen la inmunoglobulina E (IgE)
El dupilumab es un antagonista del receptor ? de la IL-4 (IL-4R?) que subsecuentemente bloquea la señalización IL-4 e IL-13.
La IL-13 está envuelta en la maduración y diferenciación de células B y en la quimiotaxis de eosinófilos. A su vez estas citoquinas disminuyen la expresión de genes envueltos en la alteración de la barrera cutánea y la respuesta innata del sistema inmunológico, llevando al paciente a tener una alta predisposición a producir infección por el Staphylococcus aureus.
El tratamiento actual se basa en inmunomoduladores inespecíficos como corticosteroides e inhibidores de la calcineurina, así como agentes emolientes de la piel para prevenir exacerbaciones y mejorar la función de la barrera cutánea. En pacientes con DA moderada a severa se requiere una segunda línea de tratamiento como inmunosupresores y fototerapia entre otros que producen efectos secundarios no deseables.
Se ha desarrollado recientemente un esquema terapéutico con un anticuerpo monoclonal el dupilumab y revisaremos algunos aspectos sobre su utilización en DA.
En marzo del 2017 la FDA aprobó la utilización de este anticuerpo monoclonal humano tipo IgG4 dirigido a la sub unidad ? compartida del receptor IL-4, por lo tanto inhibe la transducción de señales IL-4 e IL-13.
Basándose en que IL-4 e IL-13 son claves en la conducción de la producción de la DA y que el receptor IL-4R? es un receptor que se requiere para la señalización de las 2 citoquinas Hamilton y colaboradores (2014) estudiaron si bloqueando ese receptor se podrían modificar los mecanismos moleculares de la patogenia de la DA. El dupilumab que es un anticuerpo monoclonal humano contra el IL-4R? inhibe la producción tanto de IL-4 como IL-13y por lo que fue estudiado como un posible tratamiento para DA, asma, rinitis alérgica y pólipos nasales.
Mecanismo de acción: El dipulimab disminuye los niveles séricos de la quimoquina CCL17 que es un regulador de la actividad Th2 y es considerado un marcador para la actividad en DA. El estudio del análisis genómico del tejido en piel con lesiones atópicas mostró una disminución de los marcadores asociados con células T y eosinófilos, así como una hiperplasia epidérmica y un aumento de la regulación de genes asociados con la barrera cutánea.
Protocolos clínicos: El dupilumab se administra por via sub cutánea. La dosis más eficaz demostrada en los protocolos clínicos fue una dosis inicial de 600 mgs y luego inyecciones semanales o cada 2 semanas de 300 mgs de dupilumab.
En protocolos Fase I y Fase II a y b Se encontró la misma eficacia y seguridad en los diferentes protocolos clínicos a las 16 semanas de tratamiento. El 85% de pacientes tratados manifestó 50% de reducción de la extensión y severidad del eccema y la reducción del prurito fue significativa 55% en los pacientes que recibieron dupilumab vs 15% en los que recibieron placebo.
Se observó mejoría en la calidad del sueño, el prurito y los rasgos depresivos de los pacientes, es decir mejoría en su calidad de vida. Hay pocos datos todavía para poder ajustar las dosis según el sexo o edad del paciente. Tampoco se sabe si aumentando la dosis se podrá obtener mejor respuesta en algunos pacientes.
En protocolos Fase III SOLO 1 Y SOLO2 se confirman los resultados encontrados en trabajos previos a la semana 16; 38% de pacientes con DA moderada a severa vs 8% con placebo demostraron que hubo mejoría en el estudio global del investigador llegando a 0 o a 1 el resultado final de todas las escalas evaluadas. El 36% de los pacientes mejoraron tanto la extensión como la severidad del eccema vs el 8% de los que recibieron placebo.
En protocolos Fase III pero usando además del dupilumab, corticosteroides tópicos (CHRONOS) se encontró mejoría en la extensión y severidad del eccema en el 75% de pacientes con dupilumab y se prolongó hasta por 52 semanas. La mejoría del prurito también fue evidente 51% en pacientes con dupilumab vs 20% en pacientes con placebo. La calidad de vida de los pacientes mejoró hasta la semana 52.
Efectos adversos del dupilumab fueron también evaluados en estos protocolos, buscando incidencia, tipos y severidad de ellos.
Los más frecuentes fueron conjuntivitis e infecciones respiratorias altas.
Actualmente se desarrollan estudios para evaluar la administración de dupilumab en niños.
Conclusiones:
La DA es una enfermedad mediada inmunológicamente que se manifiesta por una alteración de la barrera cutánea epidérmica y activación inmunológica Th2.
El bloqueo del receptor IL-4R? y la producción de IL-4 e IL-13 es un enfoque efectivo para suspender la inflamación mediada por Th2 y obtener la normalización de la barrera cutánea.
Existen estudios con Dupilumab en DA que correlacionan cambios moleculares con mediciones clínicas de la enfermedad
Dupilumab mejora la extensión y la intensidad de las lesiones clínicas, así como la calidad de vida de los pacientes con DA.
Dupilumab es un tratamiento para DA que será comparado siempre con cualquier otro en el futuro
Bibliografía:
- Hamilton J D et al., 2014 J Allergy clin Immunol 134 (6):1293-1300
- Eshtiaghi P and Gooderham M J 2018 Core Evidence 13:13-20
- Gooderham M J et al., 2018 J Am Acad Dermatol 78(3):S28-S36