En la piel de individuos sanos coexisten células normales y tumorales

La capa más externa de la piel, la epidermis, forma una barrera protectora donde redes genéticas complejas mantienen y conectan procesos tales como la diferenciación celular, actividades enzimáticas y uniones celulares, entre otros. La interrupción en estas redes afecta el equilibrio entre la proliferación y diferenciación de los queratinocitos, lo que resulta en un deterioro de la función de barrera, generando en algunos casos, ej. por exposición al sol o a luz UV, cambios en el material genético, mutaciones, que podrían conducir a carcinogénesis de la piel como melanoma, carcinoma de células basales o de células escamosas.^1,2,3

La forma en que se acumulan mutaciones somáticas en las células normales, por ej. la piel, es fundamental para comprender el potencial desarrollo de cáncer de piel; sin embargo, poco se comprende al respecto. Algunos procesos generan mutaciones, a una velocidad constante, a lo largo de la vida en todos los individuos y el número de estas mutaciones en una célula, atribuible a estos procesos, será proporcional a la edad cronológica de la persona.

Estudios donde se llevó a cabo la secuenciación genética de genes asociados a cáncer en biopsias de pacientes sanos, demostró que la piel normal contiene un número inesperadamente alto de mutaciones asociadas con cáncer. Este estudio reveló que cada célula en la piel facial normal tiene muchas mutaciones, principalmente causadas por la exposición a la luz solar. De hecho, se demostró que alrededor del 25 por ciento de las células de la piel en muestras de personas sin cáncer portaban al menos una mutación asociada al cáncer. Las células portadoras de estas mutaciones formaron grupos de células, conocidas como clones, que crecieron aproximadamente el doble del tamaño de los clones normales, pero ninguna de ellas se había transformado en cancerosa.

Sorprendentemente, los múltiples genes relacionados con cáncer parecen estar bajo una fuerte selección positiva incluso en la piel fisiológicamente normal, incluidos la mayoría de los factores clave de carcinomas cutáneos.^4,5  Se deduce de estos estudios que en la piel de cualquier persona que se ha expuesto al sol de forma regular durante años, coexisten poblaciones de células  normales y una alta carga de células portadoras de  mutaciones oncogénicas, sin que estas últimas necesariamente generen cáncer de piel. Lo anterior sugiere la existencia de mecanismos que son capaces de mantener la funcionabilidad de la piel aun en presencia de células portadoras de mutaciones que podrían comprometer su funcionamiento.

Un estudio reciente donde se utilizaron ratones intervenidos genéticamente para modelar las células mutadas observadas en la piel humana, muestra por primera vez la coexistencia en la piel de células normales y mutantes. El estudio se enfocó en el gen P53, considerado un supresor de tumores y el gen con mayor frecuencia de mutación en cáncer humano. La mayoría de las mutaciones de P53 en cáncer son mutaciones puntuales, que llevan a la expresión de la proteína p53 mutante (mutp53). La proteína p53 normal tiene un papel crítico en la supresión de tumores.^6,7

Los resultados muestran que la activación de la proteína p53 mutada, permitió a las células portadoras de la mutación crecer más rápidamente que las normales y que se diseminaran en el tejido de la piel de los ratones; sin embargo, después de seis meses la piel volvió a la normalidad y no hubo diferencia visual entre la piel normal y la piel mutante. Además, se evaluó el papel de la exposición al sol de las mutaciones de las células de la piel; los resultados evidencian que una dosis muy baja de luz ultravioleta (por debajo del nivel de quemadura solar) en ratones con P53 mutado, permitió un crecimiento más rápido de las células mutadas, alcanzando el nivel de crecimiento observado a los seis meses en clones sin radiación UV en solo unas pocas semanas. Sin embargo, a pesar del mayor crecimiento estas células mutadas no desarrollaron cáncer, aun después de nueve meses de exposición. Estos resultados sugieren que múltiples mecanismos limitan la proliferación de progenitores mutados P53 , manteniendo así la integridad epidérmica.^7,8

Por primera vez, se demuestra que las células mutadas en la piel crecen para formar clones que compiten entre sí. Muchos de estos clones mutantes se pierden del tejido en esta competencia ya que solo sobreviven los más aptos, lo cual se asemeja a la selección de especies que se produce en la evolución. Mientras tanto, el tejido de la piel es resistente y funciona normalmente mientras está controlado por células mutantes que compiten entre sí y probablemente por otros procesos biológicos no definidos aun. De igual forma, los resultados ponen en evidencia la posibilidad que la piel normal en los seres humanos es más resistente al cáncer de lo que se pensaba anteriormente.

Referencias

1. Mohania D., et al. 2017. Ultraviolet Radiations: Skin Defense-Damage Mechanism. Adv Exp Med Biol. 996:71-87. doi: 10.1007/978-3-319-56017-5_7T
2. Liu-Smith F, et al. 2017. UV-Induced Molecular Signaling Differences in Melanoma and Non-melanoma Skin Cancer. Adv Exp Med Biol. 996:27-40. doi: 10.1007/978-3-319-56017-5_3
3. Darido C. et al. 2016. The role of barrier genes in epidermal malignancy. Oncogene (2016) 1 – 8 doi:10.1038/onc.2016.84
4. Alexandrov, L.B. et al. 2015. Clock-like mutational processes inhuman somatic cells. Nat. Genet. 47, 1402–140,doi:10.1038/ng.3441
5. Martincorena, I. et al. 2015. Tumor evolution. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin. Science 348, 880–886
6. Yue et al. 2017. Mutant p53 in Cancer: Accumulation, Gain-of-Function, and Therapy. J Mol Biol 429:1595–1606, doi.org/10.1016/j.jmb.2017.03.030
7. Murai K. et al. 2018. Cell Stem Cell 23:1–13 Epidermal Tissue Adapts to Restrain Progenitors Carrying Clonal p53 Mutations. DOI: 10.1016/j.stem.2018.08.017
8. Wellcome Trust Sanger Institute. 2018. Skin is a battlefield for mutations. ScienceDaily. ScienceDaily, 27. www.sciencedaily.com/releases/2018/09/180927145420.htm

Imagen es tomada de la referencia 3, Darido et al. 2016, puede estar sujeta a derechos de autor