Inicio / Sección Inicial / Aportes del Comité Editorial / Antimaláricos: viejas drogas con múltiples potencialidades terapéuticas

Antimaláricos: viejas drogas con múltiples potencialidades terapéuticas

Revisión

Antimaláricos: viejas drogas con múltiples potencialidades terapéuticas

Ilich Vanessa González Montaño,  Jennifer Frías Méndez, Nieves González, Ricardo Pérez Alfonzo

Consulta de Lupus Eritematoso y otras Colagenopatías. Posttgrado de Dermatología y Sifilografía. Servicio Autónomo Instituto de Biomedicina “Dr. Jacinto Convit”, Hospital Vargas Caracas, Universidad Central de Venezuela.

Los fármacos antipalúdicos AP o antimaláricos son históricamente de utilidad comprobada en el tratamiento en la mayoría de las “fiebres palúdicas”,  constituyendo  además una piedra angular en el  tratamiento  sistémico en el Lupus Eritematoso LE y otras enfermedades autoinmunes por su demostrada acción   inmunomoduladora, antinflamatoria  y ahorradora de esteroides.

Historia

En el siglo XVII, la condesa de Chinchon, esposa del Virrey del Perú, al enfermar de malaria, fue tratada con polvos de la corteza del quino, árbol de la quina,  que crecía en zonas subtropical  en el actual Ecuador, utilizada por los indios desde la antigüedad. La condesa sanó “milagrosamente” y en agradecimiento extendió el remedio a todos los enfermos dándolo a conocer en España y en el resto de Europa. El botánico sueco Linneo clasificó a este grupo de plantas con el género de Chinchonaceas. Los antimaláricos o  AP fueron empleados por primera vez como tratamiento de una enfermedad autoinmune en 1894, cuando Payne médico inglés utilizó con éxito la quinina para tratar a un paciente con lupus cutáneo.1 Posteriormente, se describieron nuevos éxitos con la quinina en el lupus cutáneo y en 1930 se sintetizó el primer AP en Alemania con el nombre de quinacrina. Más tarde, en Estados Unidos, este mismo fármaco se denominó atabrina. En la II Guerra Mundial, 4 millones de soldados aliados tomaron este medicamento durante 3 años, para prevenir la malaria en el Pacífico y en el norte de África, mostrando al mismo tiempo en algunos pacientes sus propiedades farmacológicas antinflamatorias y su utilidad en pacientes con artritis y lupus. Page en 1951, destacó el relevante papel que desempeñaban los AP en el tratamiento del LE. 1-4

En 1943 se logra la síntesis de un derivado, el fosfato de cloroquina (CQ) y en 1955 se sintetiza el sulfato de hidroxicloroquina (HCQ). 1-4

Es bien conocida la potencialidad oculotóxica de los AP, siendo ésta mayor para la CQ que para su derivado la HCQ. Considerándose igualmente más efectiva en el tratamiento de laspatologías dermo-reumatológicas.

Propiedades farmacológicas

La HCQ derivado de la 4-aminoquinolina­ similar a la CQ, tiene acción antimalárica e inmunomoduladora, siendo de uso frecuente en lupus eritematoso, artritis reumatoide y otras colagenopatías. 3-4

Mecanismo de acción inmunomodulador

Aunque todavía no se conocen con exactitud  los mecanismos de acción de los AP, se ha propuesto que su principal vía de acción  sería interferir con el procesamiento de los antígenos por el sistema monocítico-macrofágico y su presentación a los linfocitos T ayudadores CD4+. Este efecto podría residir en la capacidad que tienen los AP para aumentar el pH de los lisosomas estabilizando su membrana, alterando la degradación de los antígenos y entorpeciendo la unión de éstos a las cadenas ? y ß de las moléculas del sistema principal de histocompatibilidad (HLA) clase II. 3-5

Asimismo, los AP podrían inhibir la producción de algunas citocinas (IL-1, 2 y 6, TNF-?) y del C3 del complemento, y dificultar con ello la quimiotaxis y la fagocitosis de los macrófagos y los neutrófilos, frenar la actividad natural killer, bloquear la respuesta mediada por los anticuerpos, disminuyendo la formación de complejos antígeno-anticuerpo.3-5

Los AP poseen un efecto antiinflamatorio, al inhibir la fosfolipasa A2 y C, reduciendo la formación de ácido araquidónico, precursor de las prostaglandinas y de los leucotrienos.3-5

Acción cutánea

Se desconoce el mecanismo exacto por el que los AP tiene función dermoprotectora, sin embargo, ésta probablemente es mediada por su acción antiinflamatoria-inmunorreguladora y fotoprotectora.  Bloquean la reacción inflamatoria cutánea que puede desencadenar la luz solar al frenar la respuesta antigénica sobre  los queratinocitos, induciendo peroxidación, apoptosis y exposición del ADN. 3-4

La afinidad de las 4-aminoquinoleinas a la melanina hace que los AP tengan un importante papel en la mejoría de las lesiones cutánea del LE, con una eficacia entre el 50-90%. Además, se ha demostrado su utilidad en otras enfermedades dermatológicas como la porfiria cutánea tardía, el eritema polimorfo fotolumínico y otras dermatosis. 3-4

Acción fotoprotectora

Los AP actúan como pantalla contra ciertas longitudes de onda solares, disminuyendo su efecto nocivo en las pieles sensibles.  Los mismos, inhiben la respuesta inflamatoria que se desencadena tras la exposición solar de los queratinocitos, inducida por la apoptosis y la consiguiente exposición de los antígenos. Además, potencian un mecanismo natural de fotoprotección de la epidermis, ante el estímulo de los rayos UVB, induciendo la transcripción del gen c-jun a través del estímulo de la luciferasa. 3-4

Es conocido, que en algunos pacientes con LE la exposición a la luz ultravioleta puede producir activación de la enfermedad. Se ha demostrado que la  HCQ tiene un significativo efecto fotoprotector. Por ello, algunos autores proponen aumentar la dosis de AP durante el verano, con objeto de mantener controladas las manifestaciones cutáneas asociadas a fotosensibilidad. 6

Acción hipolipemiante

Los AP actúan reduciendo los lípidos en sangre de las siguientes formas: atrapamiento intralisosómico de lipoproteínas, reducción de lipoproteínas aterogénicas, lo cual disminuye la proteólisis de los receptores de membrana en los fibroblastos para las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las de alta densidad (HDL), con lo que aumenta su actividad. También inhiben la hidrólisis de los ésteres de colesterol internalizado en los lisosomas y disminuyen la síntesis hepática del colesterol.  Todos estos efectos se traducen como la reducción de los niveles de colesterol total, LDL, VLDL y triglicérido 3-4

Acción hipoglucemiante

Han sido reportadas hipoglicemias sintomáticas incluso graves en pacientes con uso de HCQ, desconociéndose la incidencia de este efecto, sin embargo si es cierto la evidente disminución del riesgo de diabetes mellitus en estos pacientes. El efecto hipoglicemiante es consecuencia de un aumento de los valores de insulina en sangre por una disminución de la degradación de la insulina en el aparato de Golgi y aumento de los receptores periféricos para la insulina, incrementando así su actividad, promoviendo la incorporación tisular de la insulina.3-4

Petri et al, en su estudio en pacientes con  LES, observó que los pacientes que tomaban HCQ tenían una disminución de la glicemia de un 5% en sus niveles basales, este efecto hipoglucemiante persiste incluso con el uso de coticoesteroides sistémicos. 7

En nuestra experiencia clínica no hemos evidenciado trastornos en el metabolismo glucídico en los pacientes con LE y otras patologías del tejido conectivo, tratados con AP.

 Acción anti-trombótica

Este efecto está dado por la inhibición  de la producción de tromboxano A2 por inactivación de la fosfolipasa A2 y de las prostaglandinas en las membranas plaquetarias.3-4

Esta acción es de gran utilidad cuando se requiere asociar, en formas resistentes de LE cutáneo, talidomida (con efecto pro-trombótico) al tratamiento con AP.8-10

Ha sido reportado, al usar HCQ, un efecto trombo-protector hasta de un 68%.8-10

Seguridad gestacional

Costedoat et al. no evidenciaron, en 133 embarazadas con LE sistémico en tratamiento con HCQ, diferencias significativa en ECG  y malformaciones fetales.11

Igualmente no hay evidencia de ototoxicidad con el uso de HCQ en embarazadas, incluso usados durante el 1er trimestre.12

Propiedades farmacocinéticas

Su  absorción  es rápida y no se modifica con la ingestión de los alimentos. Su unión a las proteínas plasmáticas es alta, pero posee buena biodisponibilidad. Las concentraciones máximas en sangre se alcanzan en pocas horas (2-8 h) tras su ingestión, pero tardan 6 meses en llegar a una concentración estable en plasma tras una administración continuada. La vida media es larga (50 ± 16 días, se acumulan en múltiples órganos (hígado, bazo, riñón y pulmón) y en los tejidos ricos en melanina (piel, iris, coroides, retina), cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. Aunque una parte del catabolismo se realiza en el hígado (15-30%), la mayor parte (50%) se produce en el riñón, por lo que en los casos de insuficiencia renal grave las dosis de AP se deben ajustar. 3-5

Sufre metabolismo hepático que da lugar al metabolito desetilhidroxicloroquina.

Tiene una vida media prolongada (32-50 días) debido a que se acumula en tejidos (especialmente en los que contienen melanina) y puede tardar meses e incluso años en eliminarse tras la interrupción del tratamiento. La mayor parte de la dosis (hasta un 60%) se elimina por la orina, un 23-25% de forma inalterada. La eliminación urinaria podría incrementarse si se acidifica la orina. También se elimina a través de la bilis. 3-5

 Uso de los AP en LE

Los AP son parte de la primera línea en el tratamiento sistémico de LE, aprovechando su efecto antinflamatorio, inmunomodulador y fotoprotector, entre otros. Cumplen, además, un papel fundamental como ahorrador esteroideo. Usualmente, en formas extensas y severas cutáneas de LE iniciamos corticosteroides sistémicos, por su efecto rápido antinflamatorio,  en conjunto con HCQ por un 30 a 45 días, con reducción progresiva del esteroide mientras los antimaláricos alcanzan concentraciones en plasma para ejercer efecto terapéuticos. Como ya se planteó el tiempo de latencia terapéutica en los pacientes con LE puede ser de 4 a 6 semanas.

La HCQ debe ser usado a dosis máxima de 5 mg/kg/d (200- 400 mg/d). Siempre que no se exceda la dosis recomendada, se reporta una baja incidencia de toxicidad ocular pero menor eficacia que la CQ 4 mg/kg/d (250 – 500 mg/d) con mayor toxicidad ocular. En casos de insuficiencia renal la dosis ameritará ser ajustada según clearance renal y consultada con el nefrólogo. 13-15

En niños HCQ debe ajustarse a dosis de 1mg/Kg/d.

La quinacrina  (100 mg/d) es recomendada por periodos cortos de tiempo de 4 a 6 semanas.

Para un perfil de seguridad apropiado es fundamental no exceder las dosis recomendadas.

La determinación de bajas concentraciones sanguíneas de HCQ en pacientes con LES posee un valor predictivo en las exacerbaciones y actividad, quizás en muchos casos debido a una baja adherencia al tratamiento.

El uso de AP de forma continua por tiempo prolongado, más de 6 meses, disminuyó la mortalidad (38%) en pacientes con LES. 13-15

Existen múltiples estudios que apoyan el uso, incluso precoz, de HCQ, en los pacientes con LES. Pacientes con LE cutáneo crónico LECC, sin criterios de LES, tratados con HCQ presentarán un mayor tiempo en desarrollar formas sistémicas Igualmente pacientes tratados con HCQ y corticosteroides sistémicos, su tiempo para desarrollar LES será más prolongado. Los pacientes con LECC tratados con HCQ presentarán menor concentración de Auto Ac. El uso precoz de HCQ en pacientes con LECC, previene desarrollo de auto Ac y de LES.16

Existe suficiente evidencia que los AP son seguros y eficaces en niños y  adultos, incluso en embarazo, en el tratamiento del LECC y LES, disminuyendo a  largo plazo  el riesgo actividad del LES hasta en un 57%, y aumentando la  sobrevida a largo plazo. 18-20

Los AP poseen una evidencia moderada reduciendo riesgo, daño orgánico irreversible, la pérdida de masa ósea, el riesgo de trombosis y una evidencia leve a moderada en disminuir lípidos y en la prevención de la ateroesclerosis. 18-20

Igualmente poseen indicación antitrombótica en pacientes con síndrome antifosfolípido primario o secundario a LES. 18-20

Dosificación de AP en LE

Dosis de inicio recomendada para HCQ es de 400 mg (6,5 mg/kg/día) en una sola dosis diaria o fraccionada en dos tomas. El efecto terapéutico suele comenzar aproximadamente a las 2-3 semanas y alcanza el pico máximo de eficacia a los 6 meses. 3-5

Una vez alcanzado el efecto terapéutico deseado y con objeto de minimizar la aparición de efectos adversos, debe reducirse la dosis progresivamente (cada 3-6 meses), hasta alcanzar la mínima necesaria para mantener la enfermedad bajo control. Lograda esta situación, el tratamiento puede prolongarse indefinidamente, mientras no aparezcan signos de toxicidad. 3-5  

Un 50% de los pacientes con LE son refractarios al tratamiento con HCQ, no mejorando del eritema, descamación o alopecia. 18-20

Las pacientes femeninas mayores de 42 años y aquellos con LECC extensos o con LES concomitante o fumadores, poseen factores de riesgo para una pobre respuesta al uso de AP. En estos pacientes podría ser usado otro AP o usar en conjunto OHCQ y quinacrina a dosis inferiores a las habituales o días alternos o añadir talidomida al AP inicial. Esta sinergia permite, en algunas ocasiones, evitar o reducir el uso de corticoides u otros fármacos inmunosupresores para el control de la enfermedad. 3-5

 Otra opción es el añadir dapsona u otro inmunosupresor como metotrexate, belimumab, mofetil micofenolato o azatioprina. 18-20

Tabaco y AP

El tabaco altera el metabolismo de los AP, reduciendo su eficacia. Es bien conocido que el tabaco es inductor del CYP450. Se ha postulado que disminuye su absorción, interfiere bloqueando su acumulación en los lisosomas, y además se aumenta su eliminación metabólica, lo que sugiere que puede disminuir el efecto de la HCQ.21-23

Sin embargo, estudios más recientes contradicen ese planteamiento y plantean que el tabaquismo no posee relevancia en la respuesta terapéutica de la HCQ en pacientes con LE. 24-27

Los AP mejoran LECC en más de la mitad de los pacientes tratados  independiente del estatus del fumador. El mayor determínante de la  respuesta parecieran ser la severidad del LE. Así, LECC más extensos o LECC pacientes con LES, responden menos a los AP. 24-27

Independiente de estos datos , fumadores y no fumadores poseen gran mejoría con el tratamiento con AP. 24-27

Lo que sí es innegable, es que los fumadores con LE poseen peor enfermedad y calidad vida, y requieren tratamientos combinados.24-27

HCQ en sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosa

Los AP han sido usados desde 1953 con relativo éxito, considerándose fármacos de segunda línea, en la sarcoidosis renal, la sarcoidosis cutánea, la neurosarcoidosis y la hipercalcemia relacionada con sarcoidosis, en combinación con los corticosteroides.28

Se ha documentado la eficacia de los AP para disminuir los niveles de calcitriol y calciuria en pacientes hipercalcémicos con sarcoidosis. Los AP inhiben la producción de calcitriol por parte de los macrófagos a través de un mecanismo desconocido.29

Barre P. et al. describieron, en  un paciente con sarcoidosis, hemodiálisis e hipercalcemia respuesta favorable al uso de HCQ durante un periodo de 24 semanas. 30

Los autores poseen amplia experiencia, personal, en el uso de HCQ en pacientes con granulomas por cuerpo extraño por materiales de relleno (biopolímeros), usados con fines cosméticos.

 Efectos adversos EA AP

Múltiples EA han sido reportados, entre los que destacan:

Gastrointestinales: anorexia, pérdida de peso, dolor abdominal, pirosis, náuseas, vómitos (10–20%)

Sistema nervioso central: convulsiones, insomnio, psicosis, hiperexcitabilidad, confusión mental, tinnitus, vértigo, cefaleas, hipoacusia.

Neuromuscular: neuro-miopatía, reacción miasténica.

Cardíacos: bloqueos de conducción, cardiomiopatía restrictiva, insuficiencia cardíaca, prolongación del intervalo QT.

Oculares: defectos de acomodación, depósitos corneales, retinopatía

Hematológicos: hemólisis por defecto de la enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, sobretodo en pacientes con disminución del aclaramiento renal Siempre debe determinarse G6PD previo. 3-5

Los EAs cutáneos son frecuentes, reportándose hasta un 76%, destacan por su frecuencia la xerosis, el prurito y la pigmentación cutánea en áreas expuestas y no expuestas. La pigmentación mucosa sobretodo bucal (paladar duro) se ha considerado como un marcador de mayor riesgo de retinopatía.20

Menos frecuentemente pueden presentarse, alopecia, prurito, exantema: exfoliativo, maculopapular, urticarial, liquenoide (10%), despigmentación pelo a altas dosis, y reacciones alérgicas (4.8%), más frecuentes en pacientes  con dermatomiositis que en LE 20,31

Asociación pigmentación mucosa bucal con AP y toxicidad retiniana

Los AP puede producir pigmentación cutáneo-mucosa, ungüeal y esclerótica, manifestadas principalmente como máculas en antebrazos y pre-tibiales bilaterales de color gris azulado, bandas azul-oscuras en las uñas y máculas pigmentadas en el paladar. Esto se explica por la gran avidez de los AP por las células que contienen melanina en piel, mucosas y retina, donde su concentración puede ser de 20.000 a 200.000 veces superior a la plasmática, pudiendo permanecer en la piel hasta 6 a 7 meses, tras el cese de su uso. Esta gran afinidad se traduce por la formación en el tejido conectivo, en especial en los macrófagos, de un complejo antipalúdico-melanina. La hiperpigmentación, sobretodo bucal, se correlaciona con el riesgo de retinopatía y se reduce, sin desaparecer totalmente, al suspender el tratamiento. 33-34

Retinopatía por AP

Los AP usados, sin exceder dosis recomendadas, poseen en general un bajo riesgo de toxicidad ocular. La temible maculopatía en «ojo de buey» puede ocurrir, más frecuente con CQ que con HCQ, pero tardíamente, en pacientes seleccionados. La Academia Americana de Oftalmología AAO establece las siguientes recomendaciones sobre la detección de retinopatía por CQ e HCQ.34-35

Patrón de retinopatía:

Aunque el lugar del daño tóxico es parafoveal en muchos pacientes, en los asiáticos a menudo, muestran un patrón  de daño extramacular. 35

Riesgo de toxicidad:

El riesgo de toxicidad depende de la dosis diaria y la duración del uso. A las dosis recomendadas, (uso diario máximo de HCQ de ?5.0 mg / kg de peso real, CQ de ?2.3 mg / kg de peso real), el riesgo de toxicidad hasta 5 años es inferior al 1% y hasta 10 años es inferior al 2%, pero aumenta a casi el 20% después de 20 años de uso continuo. Sin embargo, incluso después de 20 años, un paciente sin toxicidad tiene solo un 4% de riesgo de conversión en el año siguiente. 34-35

Factores de riesgo:

 Factores mayores:

Las dosis altas y la larga duración, en el uso de AP, son los riesgos más importantes. Otros factores que potencian la toxicidad oftalmológica son, enfermedad renal  asociada, uso concomitante de tamoxifeno, imipramina, amiodarona y enfermedad retiniana y macular subyacente, aunque no hay datos específicos para confirmarlo. 35

Factores menores:

No  se encontró asociación significativa entre la edad y el riesgo de toxicidad.  No se ha demostrado una asociación entre la enfermedad hepática y la toxicidad. Se han sugerido que algunos pacientes tienen una predisposición genética a la toxicidad por HCQ.  En algunos estudios se evidenció que algunos polimorfismos genéticos no patógenos pueden ser protectores. 35

 La AAO plantea un protocolo de seguimiento en los pacientes en tratamiento con AP.

Programa de cribado:

Se debe realizar al inicio del uso de HCQ un examen del fondo de ojo, para descartar una maculopatía preexistente. La evaluación debe ser  anual en pacientes con factores de riesgo mayores,  después de 5 años para pacientes con dosis aceptables y sin factores de riesgo importantes. 35

 Pruebas de cribado:

En aquellos pacientes que requieran tratamiento a largo plazo se requerirán técnicas diagnósticas más sensitivas, tales como, pruebas de detección primarias, campos visuales automatizados más tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (OCT- SD). El electroretinograma multifocal, puede proporcionar una corroboración objetiva de los campos visuales y la autofluorescencia del fondo de ojo (FAF), puede mostrar daños topográficos. Los campos visuales computarizados 10-2 maculares, permiten evaluar capas de receptores, evidenciando los primeros cambios. El cribado moderno debe detectar la retinopatía mucho antes de que sea visible en el fondo de ojo. 34-35

Toxicidad retiniana:

La retinopatía es irreversible y no existe actualmente una terapia efectiva. El reconocimiento en una etapa temprana, es importante para prevenir la pérdida visual central. Sin embargo, los resultados cuestionables de las pruebas deben repetirse o validarse con procedimientos adicionales para evitar el cese innecesario de un medicamento muy útil. 35

La clásica Rejilla de Amsler: no se recomienda para el seguimiento de estos pacientes. 34

El consejo de uso de lentes oscuros al estar expuesto a las radiaciones solares sería de ayuda en disminuir efectos oculares. 33-35

 

 

Tabla 1

Factores de riesgo principales para la retinopatía tóxica

Dosis diaria
    HCQ> 5.0 mg / kg de peso real
    CQ> 2.3 mg / kg de peso real
Duración de uso > 5 años, sin otros factoresde riesgo
Enfermedad renal Tasa de filtración glomerular subnormal
Uso concomitante de medicamentos como tamoxifeno
Enfermedad macular previa.

 

Fuente: American Academy of Ophthalmology Statement

 

Tabla 2 

Frecuencia de detección

Evaluación basal
?Examen de fondo de ojo dentro del primer año de uso
?Agregue campos visuales y  OCT-SD si hay maculopatía
Examen anual
? Anual en presencia de factores de riesgo

(dosis diaria HCQ> 5.0 mg / kg de peso real, Duración de uso > 5 años

Enfermedad renal, Uso concomitante de medicamentos como tamoxifeno o amiodarona o enfermedad macular previa)

 

Después de 5 años de uso ( sin factores de riesgo)

Fuente: Modificado American Academy of Ophthalmology Statement

 

Interacciones medicamentosas

AP y azitromicina

Aún no se ha establecido claramente el riesgo potencial  de prolongación severa del intervalo QT inducida por la asociación de los dos medicamentos, pero debe considerarse. 36

Con respecto a la azitromicina, se describen, dentro de su perfil de seguridad, reacciones cardiovasculares raras, entre ellas prolongación del intervalo QT, trastornos del ritmo cardíaco, torsades de pointes y taquicardia ventricular polimórfica en ausencia de prolongación del intervalo QT que pueden ser fatales, descritas en el  Informe de Eventos Adversos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU FDA 38-37

 

¿Podrían ser los AP un tratamiento efectivo para la infección COVID-19?

Actualmente bajo la pandemia por COVID-19 que vivimos, se han realizados muchos estudios aleatorizados en busca del tratamiento para combatirla, entre ellos la eficacia de la HCQ, encontrándose buenos resultados en algunos pacientes con mejoría del cuadro clínico. Ahora bien, el modo de acción contra COVID-19 no está establecido, muchos virus ingresan a las células huésped a través de la endocitosis, como resultado de lo cual inicialmente son llevados a un compartimento intracelular que es típicamente bastante ácido.  La HCQ alteraría la acidez de este compartimento, lo que puede interferir con la capacidad de los virus para escapar de la célula huésped y comenzar a replicarse. 38-41

Otra hipótesis es que pueda alterar la capacidad del virus para unirse al exterior de una célula huésped, con efectos sutiles en una amplia variedad de células inmunes, ayudando a estimular la capacidad del cuerpo para combatir COVID-19. 38-41

 Gautret et al demostraron, que la HCQ es eficaz para eliminar el transporte nasofaríngeo viral del SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 de tres a seis días. Estos resultados son de gran importancia debido a que ha demostrado que la duración media de la eliminación del virus en pacientes que padecen COVID-19 en China fue de 20 días. 40

 Se ha demostrado que la HCQ  tiene una actividad anti-SARS- COVID-19  in vitro. El perfil de seguridad clínica de HCQ es mejor que el de la CQ durante el uso a largo plazo y permite una dosis diaria más alta, con menos interacciones farmacológicas. 40

Los múltiples esquemas de tratamiento con AP en el tratamiento para la infección COVID-19 salen del foco de esta revisión.

Uso profiláctico de AP para COVID -19

El grupo de trabajo nacional de la India para COVID-19 constituido por el consejo Indio de investigación médica (ICMR) recomienda:

HCQ como medicamento preventivo para poblaciones de alto riesgo.

Dosis profiláctica de HCQ:

Primer día  400 mg, segunda dosis de 400 mg después de 12 horas, seguida de una dosis semanal de 400 mg por  6 semanas.42

 

En nuestro país (Venezuela) el Ministerio Popular para la Salud propuso el siguiente esquema:

Profilaxis para personas sanas (sin comorbilidad) en contacto directo con pacientes confirmados con COVID-19

Fosfato de CQ base 150 mgs (oral):

10 a 25 kg: 75 mg dosis diaria por 6 días

25 a 50 kg: 150 mg dosis diaria por 6 días

Más de 50 kg: 300 mg dosis diaria por 6 días. 43

 

El esquema de profilaxis debe ser usado por el personal de salud, sano, que ha estado en contacto directo con pacientes confirmados con COVID-19  y no utilizó la debida protección:

En este consenso se plantea hacer seguimiento del personal sanitario expuesto, iniciar tratamiento profiláctico y al presentar primeros síntomas de COVID-19, intentar  diagnóstico y aislamiento. 43

 

Tabla 3

Recomendaciones seguimiento de pacientes dermo-reumatológicos en tratamiento con AP

AP / dosis
Fecha de inicio, cumplimiento
Patología oftalmológica pre-existente
Evaluación Oftalmológica

Inicial

Edad
Controles Oftalmológicos ( anual  en pacientes con riesgos  y en pacientes sin riesgos y dosis adecuada a los 5 años )
Medicamentos asociados
Cl creatinina
Síntomas oftalmológicos (escotomas centellantes, amaurosis fugaz, visión borrosa, diplopía, pérdida de la agudeza visual,  visión periférica,  de la visión nocturna)
Evaluación cardiológica ECG inicial y periódico
Otros laboratorios CK, LDH
Pigmentación en mucosa bucal

Fuente: propia

 Bibliografía

  • Page F. Treatment of lupus erythematosus with mepacrine. Lancet. 1951;2:755-8.
  • Payne JF.A postgraduate lecture on lupus erythematosus.Clin J, 4 (1894), pp. 223-339.
  • Jiménez M. Antipalúdicos: actualización de su uso en enfermedades reumáticas. Reumatol Clin. 2006;2:190-201.
  • Abdulaziza N , Shahb A ,  McCune W. Hydroxychloroquine: balancing the need to maintain therapeutic levels with ocular safety: an update. Curr Opin Rheumatol 2018, 30:249–255.
  • Sabio J, Jiménez-Alonso J. antipalúdicos en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes sistémicas y reumáticas. Med Integral.2003:41:34-43.
  • Rodríguez-Caruncho C, Bielsa Marsol I. Antipalúdicos en dermatología: mecanismo de acción, indicaciones y efectos secundarios. Actas Dermo-Sifiliográficas.2014:105:243-252
  • Petri M. Hydroxychloroquine use in the Baltimore Lupus Cohort: effects on lipids, glucose and thrombosis. Lupus 1996; 5:16-22.
  • Wallace DJ. Does hydroxychloroquine sulfate prevent clot formation in systemic lupus erythematosus?. Arthritis Rheum 1987;30:1435–6.
  • Jung H, et al. The protective effect of antimalarial drugs on thrombovascular events in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2010;62:863-8.
  • Pelle MT, et al. Thalidomide cutaneous LE. Am J Clin Dermatol.2003; 4: 379-87.
  • Costedoat-Chalumeau N, et al. Arthritis Rheum. 2003; 48: 3207-11
  • Borba EF,Turrini-Filho JR, Kuruma K et al. Chloroquine gestational use in systemic lupus erythematosus: assessing the risk of child ototoxicity by pure tone audiometry. 2004; 13: 223-7
  • Francès C, Cosnes A, Duhaut P et al. Low blood concentration of hydroxychloroquine in patients with refractory CLE: French multicenter prospective study. Arch Dermatol. 2012;148:479-84
  • Shinjo SK, Bonfá E, Wojdyla D et al. Antimalarial treat. may have a time-dependent effect on LE survival: data from…Latin American inception cohort. Arthritis Rheum. 2010;62:855-62
  • The Canadian Hydroxychloroquine Study Group*. A Randomized Study of the Effect of Withdrawing Hydroxychloroquine Sulfate in Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med 1991; 324:150-154
  • James JA,Kim-Howard XR, Bruner BF, et al. HCQ sulfate treatment is associated with later onset of SLE. Lupus 2007; 16: 401-9.
  • Tsakonas E, Joseph L, Esdaile JM, et al. A long-term study of hydroxychloroquine withdrawal on exacerbations in systemic lupus erythematosus. The Canadian Hydroxychloroquine Study Group. Lupus 1998; 7:80-5.
  • Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, et al. Clinical efficacy and side effects of antimalarial in SLE. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 20-8
  • Fruchter R, Kurtzman D,Patel M, et al. Characteristics and Alternative Treatment Outcomes of Antimalarial-Refractory CLE. JAMA Dermatol. 2017.153:937-939.
  • Skare T, Ribeiro CF, Souza FH, et al. Antimalarial cutaneous side effects: a study in 209 users. Cutaneous and Ocular Toxicology. 2011, 30: 45-499
  • Chasset F, Frances C, Barete S. In?uence of smoking on the ef?cacy of antimalarials in cutaneous lupus: a me- ta-analysis of the literatura. J Am Acad Dermatol 2015;72: 634-9.
  • Rahman P, Gladman DD, Urowitz MB, et al. Smoking interferes with efficacy of antimalarial therapy in cutaneous lupus.J Rheumatol 1998; 25: 1716-1719
  • Jewell ML, McCauliffe D. Patients with cutaneous lupus erythematosus who smoke are less responsive to antimalarial treatment J Am Acad Dermatol, 2000; 42: 983-987.
  • Wahie S, Daly AK, Cordell HJ, et al. Clinical and pharmacogenetic influences on response to hydroxychloroquine in discoid lupus erythematosus: a retrospective cohort study. J Invest Dermatol 2011; 131:1981–6
  • Dutz J, Werth VP. Cigarette smoking and response to antimalarials in cutaneous lupus erythematosus patients: evolution of a dogma. J Invest Dermatol. 2011;131:1968-70.
  • Piette EW, Foering KP, Chang AY, et al. Impact of smoking in CLE. Arch Dermatol. 2012;148:317-322
  • Ekblom-Kullberg S, Kautiainen H, Alha P, et al. Smoking and the risk of Clin Rheumatol. 2013;32:1219-22.
  • Saavedra G, Ramírez I, Cardona A. Hipercalcemia recurrente en un paciente con sarcoidosis aguda. Colomb.Reumatol.2007:14:310-319.
  • Pilli F, Pizarro G, Rodríguez M, et al. Tratamiento con hidroxicloroquina en la sarcoidosis cutánea.Arch.argent.dermatol.2009:54:119-124.
  • Barre P, Gascon-Barre M, Meakins J, et al. Hydroxychloroquine treatment of hypercalcemia in a patient with sarcoidosis undergoing hemodialysis. Am J Med 1987; 82: 1259-1262.
  • Pelle MT, Callen JP. Diverse cutaneous reactions to OHchloroquine are more common in patients with DM than in patients with CLE. Arch Dermatol 2002; 138: 1231-1233.
  • Horta-Baas G.Hiperpigmentación de la mucosa oral y discromía ungueal inducida por Cloroquina.Reumatología Clínica.2018:14:177-178.
  • Melles RB,Marmor MF. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol. 2014;132:1453-60
  • Marmor MF, Kellner U, Lai T, et al; American Academy of Ophthalmology. Revised recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy.Ophthalmology.2011;118:415-22.
  • Marmor M, Kellner U, Lai T et al Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy (2016 Revision). American Academy of Ophthalmology Statement.2016:123:1386-1394.
  • Gautret P, Lagier JC, Parola P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020 ,10:5949.
  • Wayne R, Murray K, Hall K, et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012; 366: 1881-1890.
  • Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020.237.1-25.
  • Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends.2020;14:72-73.
  • Overview of planned or ongoing studies of drugs for the treatment o COVID-19. Consultado en versión electrónica.
  • Raoult D. Coronavirus: diagnostiquons et traitons! Premiers résultats pour la chloroquine. YouTube. Consultado en versión electrónica.
  • Recommendation for empiric use of hydroxy-chloroquine for prophylaxis of SARS-CoV-2 infection. The National Taskforce India. Government of India: Ministry of Health and Family Welfare.2020.
  • Coronavirus covid 19 esquema terapéutico específico para tratamiento de paciente con covid-19 y contactos. MPPS Gob.2020.

 

 

Acerca de Ricardo Pérez Alfonzo

Director de Postgrado de Dermatología. Instituto de Biomedicina “Dr. Jacinto Convit”. Hospital Vargas. Universidad Central de Venezuela. Caracas. Venezuela

2 comentarios

  1. jaime piquero martin

    Esta magnifica revisión, quedara archivada en esta edición de Piel latinoamericana para cualquier lectura futura. Debido a su importancia actual como medicamento utilizado en el manejo de Covid-19, se realizo una publicación adelantada en forma de boletín de Piel latinoamericana el Miércoles 9 de Abril con el apoyo del Ing Jose Hernández; ahora ya esta a la disposición de todos los lectores

  2. Rolando Hernandez Perez

    Nuevos usos de estas viejas drogas; muchas gracias por esta extraordinaria revisión..

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *

Este sitio web utiliza cookies para que usted tenga la mejor experiencia de usuario. Si continúa navegando está dando su consentimiento para la aceptación de las mencionadas cookies y la aceptación de nuestra política de cookies, pinche el enlace para mayor información.plugin cookies

ACEPTAR
Aviso de cookies