Variabilidad genética y susceptibilidad a COVID-19

Estudios previos demuestran la presencia de secuencias de DNA heredadas de homínidos antiguos tales como el hombre de Neandertal, en genomas humanos modernos; por ej., humanos de origen eurásico han heredado entre 1-4% de este DNA. Un análisis comparativo entre el DNA de Neandertal y el genoma de la población europea, muestra que la expresión de secuencias heredadas del  Neandertal tiene influencia en expresiones fisiológicas del humano moderno, las cuales incluyen variantes de genes relacionados con la inmunidad innata, y enfermedades inmunológicas y dermatológicas, entre otras.^1,2,3

De gran interés han sido los estudios recientes que demuestran la presencia, en el genoma humano, de secuencias de DNA heredadas del hombre de Neandertal, cuya expresión al parecer pueden generar variaciones en la respuesta inmune asociada tanto a factores de riesgo como a factores de protección relacionados con la enfermedad COVID-19 producida por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2).^4,5,6 Ya que la COVID-19 no parece afectar a todas las personas de la misma forma, la presencia o ausencia de estas secuencias de DNA en el genoma pueden ser indicativas de la importancia de la variabilidad genética en respuesta al riesgo de adquirir la enfermedad.

Al margen de las diversas vacunas desarrolladas, no existe en la actualidad una terapia efectiva contra la COVID-19; de allí la importancia de la  búsqueda y validación de blancos terapéuticos para el desarrollo de terapias contra la enfermedad. En este sentido, el uso combinado de metodologías genéticas, epidemiológicas y moleculares (genómica y proteómica), ha permitido la identificación de secuencias de DNA localizadas en el cromosoma 3 del genoma humano como un haplotipo, un grupo de variantes genéticas que se heredan juntas, y que tienen la particularidad de estar asociadas a factores genéticos de riesgo a la COVID-19; tales secuencias han sido heredadas del hombre de Neandertal y es notoria la variabilidad de la presencia de este haplotipo de riesgo en la población humana. Por ejemplo, existe una gran diferencia entre la población del sur (65 %) y este (ausente) de Asia, y una frecuencia portadora de 16 % en Europa. Actualmente no se sabe qué características funcionales de la región confieren riesgo a la COVID-19 y si los efectos de dichas características son específicas del SARS-CoV-2, de otros coronavirus u otros patógenos.⁴

En un nuevo estudio, llevado a cabo en individuos de ascendencia europea, se identificó y analizó una región del DNA localizada en el cromosoma 12, donde se encuentra un haplotipo denominado OAS (OAS1, OAS2 y OAS3: Oligoadenilato sintetasas), y que es parte de la respuesta inmune innata contra los virus de RNA. Las evidencias muestran que el aumento de los niveles de OAS1 (2’–5′ oligoadenylato syntetasa 1) está asociado con un gran efecto protector que afecta la susceptibilidad al coronavirus y gravedad de la COVID-19; en otras palabras, los niveles circulantes más altos de OAS1 en un estado no infeccioso están fuertemente asociados con un riesgo reducido de resultados adversos de la COVID-19; por cada copia del haplotipo Neandertal que heredó una persona, la necesidad de cuidados intensivos se redujo en aproximadamente un 22 %.^6,7

En términos de variabilidad genética en la población humana, se observa que las variantes protectoras están en gran parte ausentes entre las personas del África subsahariana, donde pocas personas portan genes heredados de los neandertales. Alrededor del 25-30 % de las personas actuales de ascendencia asiática y europea portan las variantes protectoras. Igualmente, una parte de la población negra en las Américas también heredó el haplotipo protector, presumiblemente de ancestros asiáticos, europeos o nativos americanos.

En términos terapéuticos, queda abierta la posible evaluación sobre la COVID-19 de agentes farmacológicos conocidos que incrementen los niveles de OAS1.⁶

Referencias

1. Deschamps et al. (2016). Genomic signatures of selective pressures and introgression from archaic hominins at human innate immunity genes. Am. J. Hum. Genet. 98, 5–21 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4716683/
2. C.N. Simonti et al. (2016). The phenotypic legacy of admixture between modern humans and Neandertals. Science 351:737-41. doi: 10.1126/science.aad2149.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4849557/
3. Sankararaman S, et al. (2014). The landscape of Neanderthal ancestry in present-day humans. Nature 507:354–357. doi: 10.1038/nature12961.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4072735/
4. H. Zeberg and S. Pääbo. (2020).The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature 587: 610–612. doi: 10.1038/s41586-020-2818-3. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2818-3
5. H. Zeberg and S. Pääbo. (2021). A genomic region associated with protection against severe COVID-19 is inherited from Neandertals. Proceedings of the National Academy of Sciences. Vol. 118 p. e2026309118. doi.org/10.1073/pnas.2026309118.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7936282/
6. Zhou, S., Butler-Laporte, G., Nakanishi, T. et al. (2021). A Neanderthal OAS1 isoform protects individuals of European ancestry against COVID-19 susceptibility and severity. Nat Med . https://doi.org/10.1038/s41591-021-01281-1 (https://www.nature.com/articles/s41591-021-01281-1)
7. Kristiansen, H. et al. (2010). Extracellular 2?–5? oligoadenylate synthetase stimulates RNase L-independent antiviral activity: a novel mechanism of virus-induced innate immunity. J. Virol. 84, 11898–11904. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2977878/