Neoadyuvantes en melanoma

Ha habido un gran progreso en el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico en la última década, con más de una docena de nuevos tratamientos aprobados por la FDA desde 2011. Estos incluyen 

• inhibidores de quinasas dirigidos a BRAF mutante o MEK que inhiben las vías impulsoras activas en aproximadamente el 50% de los melanomas,  
• e inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) dirigidos a CTLA-4 o PD- (L) 1 que permiten al sistema inmunológico atacar y matar las células del melanoma.

En 2008, la tasa de supervivencia general (SG) a 3 años para los pacientes con melanoma avanzado inoperable fue aproximadamente del 5% . 

Ahora,  > 30% de los pacientes con melanoma avanzado tratados inicialmente con inhibidores concurrentes de BRAF y MEK y  > 50% de los tratados inicialmente con ICI están vivos a los 5 años.

Algunos fármacos que han demostrado ser eficaces en el contexto de la enfermedad no resecable o metastásica,  también han demostrado ser terapias adyuvantes eficaces para pacientes con melanomas operables en estadio III (es decir, metástasis locorregional).

En pacientes con melanomas en estadio III resecables con mutaciones BRAF V600E / K, los regímenes de combinación de inhibidores de BRAF y MEK adyuvantes aumentaron la tasa estimada de supervivencia libre de recaída (SLR) a 3 años del 39% para los controles de placebo al 58%.

De manera similar, en todos los casos, los mAbs bloqueadores de PD-1 pembrolizumab y nivolumab aumentaron la RFS cada 1 año a> 70%, en comparación con 50% -60% en pacientes que recibieron control con placebo o ipilimumab como agente único.

A pesar del progreso con el tratamiento adyuvante, una minoría sustancial de pacientes con melanoma resecable siguen en riesgo de recaída posquirúrgica, lo que suscita el interés en explorar la terapia neoadyuvante para mejorar aún más los resultados a largo plazo. 

La supervivencia sin recurrencia fue del 52% a los 5 años de seguimiento en pacientes con melanoma en estadio III con mutación BRAF V600E o V600K tratados con 12 meses de adyuvante dabrafenib + trametinib;  y de  51,7% a los 4 años en pacientes con melanoma en estadio III / IV tratados con nivolumab   como  adyuvante durante 12 meses; y el 63,7% a los 3 años en pacientes con melanoma en estadio III tratados con pembrolizumab como  adyuvante durante 12 meses . Los datos preclínicos y clínicos sobre el melanoma y otros cánceres sugieren que este enfoque justifica una investigación clínica adicional

La aplicación de tratamiento neoadyuvante para pacientes con melanoma resecable debe considerarse en el contexto de equilibrar los riesgos y beneficios potenciales, en una población de pacientes entre los que algunos podrían curarse con las terapias estándar disponibles 

Por ejemplo, entre los pacientes con metástasis locorregional en estadio III, se espera que el 77% esté vivo a los 5 años

En contraste con la experiencia neoadyuvante en cánceres de mama y pulmón, en la que los pacientes tenían su tumor primario no operado,  al momento de comenzar el tratamiento, la mayoría de los pacientes con melanoma inscritos en  los ensayos clínicos neoadyuvantes tenían enfermedad metastásica regional en estadio III después de la extirpación del tumor primario .

Además, muchos  de los ensayos neoadyuvantes en melanoma implican el uso de ICI, que tiene un mecanismo de acción muy diferente al de las quimioterapias citorreductoras utilizadas en el cáncer de mama. A finales del 2019  se tenían  más de  58 ensayos de melanoma neoadyuvante, que incluyen enfoques de tratamiento tanto sistémicos como localizados en pacientes con melanoma en estadios II-IV; muchos de estos estudios siguen en curso. 

La mayoría de los estudios neoadyuvantes que están en curso en el melanoma están probando ICI y utilizan la respuesta patológica como criterio de valoración. La evaluación de la respuesta patológica a la ICI en pacientes con melanoma es un criterio de valoración lógico dado el precedente de su correlación con mejores resultados clínicos a largo plazo en pacientes individuales con cáncer de mama y pulmón, aunque la correlación entre la respuesta patológica y el resultado a largo plazo debe validarse, en el contexto específico del melanoma tratado con ICI. 

La  terapia de ICI como agente único con anticuerpos bloqueadores de PD-1 administrados en el entorno neoadyuvante dio como resultados:

• tasas de respuesta radiográfica de aproximadamente el 25%, 
• tasas de pCR del 19% al 25%;

Mientras que los pacientes que recibieron una combinación de ICI con anticuerpos bloqueadores CTLA-4 y PD-1 experimentaron:

• tasas de respuesta radiográfica del 57% al 70% y
• • tasas de pCR del 33% al 57% 

Sin embargo, los pacientes que recibieron una combinación de nivolumab 1 mg / kg + ipilimumab 3 mg / kg en el entorno neoadyuvante y adyuvante experimentaron más eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado ?3 (TRAE; ?73% -90%)

En otro  estudio, un ensayo aleatorizado (1: 1: 1) realizado en 89 pacientes con melanoma en estadio IIIB / C, intentó optimizar la dosificación neoadyuvante de nivolumab + ipilimumab probando tres esquemas diferentes: 

• grupo A, dos ciclos de ipilimumab 3 mg / kg más nivolumab 1 mg / kg cada 3 semanas;
• • grupo B, dos ciclos de ipilimumab 1 mg / kg más nivolumab 3 mg / kg cada 3 semanas; 
• • grupo C, dos ciclos de ipilimumab 3 mg / kg cada 3 semanas seguidos directamente de dos ciclos de nivolumab 3 mg / kg cada 2 semanas. 

Los autores encontraron que la pCR osciló entre el 23% y el 57%, según el programa, con pCR del 47%, 57% y 25% para los programas A, B y C, respectivamente. La MPR osciló entre el 46% y el 70%, y un 10% -19% adicional de los pacientes experimentaron una RP parcial (pPR). Dos ciclos de ipilimumab 1 mg / kg más nivolumab 3 mg / kg (brazo B) produjeron una tasa de respuesta patológica del 77% con toxicidad tolerable (TRAE de grado 3-4 en el 20% de los pacientes), lo que respalda la exploración adicional de este régimen en un estudio aleatorizado .

Otro  estudio incluyó a 150 pacientes con melanoma en estadio III-IV asignados al azar

(1: 1) a 6 dosis / 12 semanas de talimogén laherparepvec (T-VEC) neoadyuvante, como agente único,  vs  cirugía sola . Los autores encontraron evidencia preliminar de que la administración neoadyuvante del virus oncolítico T-VEC en pacientes con melanoma resecable en estadio III-IV produjo una tasa de SG a los 2 años del 88,9%, en comparación con el 77,4% para un grupo de control que recibió cirugía sola y una tasa de pCR del 17,1%. Sin embargo, el tratamiento posquirúrgico no se controló, lo que confunde su interpretación.

Se justifica el interrogatorio del grado de respuesta patológica como un biomarcador temprano que demuestre si la terapia neoadyuvante recibida está teniendo un impacto en el cáncer de un paciente. Se necesitarán ensayos aleatorizados más grandes, con seguimiento de los resultados a largo plazo para definir e identificar el beneficio clínico potencial de la terapia neoadyuvante para los pacientes con melanoma.

Los primeros resultados clínicos y científicos correlativos de los ensayos de melanoma neoadyuvante sugieren que este enfoque es factible para detectar la actividad temprana de los medicamentos, brindar una oportunidad para explorar biomarcadores para la selección adecuada de pacientes y evaluar los efectos de los medicamentos en el entorno neoadyuvante. Estos estudios también revelan algunos de los desafíos que implica garantizar el desarrollo de tratamientos neoadyuvantes seguros, eficaces y personalizados, de modo que el paciente adecuado reciba el tratamiento adecuado en el momento adecuado. Estos incluyen aclarar los matices en la elegibilidad del paciente, definir y validar consistentemente los marcadores sustitutos tempranos (patológicos u otros) para el beneficio clínico a largo plazo, y definir claramente la SSC y otras medidas de resultado clínico. El desarrollo futuro de terapias neoadyuvantes seguras y efectivas para pacientes con melanoma requerirá colaboraciones estrechas entre las partes interesadas de diversas especialidades clínicas y sectores de investigación.

Dra. Hilda Violeta  Ramos Zerpa.
Dermatólogo Certificado
Consejo Mexicano de Dermatología
Consultorio Dermatologico privado CdMx. Mx.
Laboratorio Medica Diamante. Acapulco Gro. Mx.

Dr. Ricardo González Díaz
Cirujano Oncólogo
Oncolife (centro Oncológico Integral)
Valencia-Venezuela