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Inmunidad y Melanoma. ¿Qué hay de nuevo?

Enviado por Juan HONEYMAN

Nuevo antígeno del melanoma.
La inmunoterapia adoptiva puede producir regresión del melanoma. El procedimiento consiste en la extracción de linfocitos T que infiltran al tumor (células TIL). Estos linfocitos son cultivados para aumentar su cantidad y luego reinyectarlos al paciente. Este procedimiento produce regresión tumoral en el 50% de los pacientes tratados con este procedimiento, algunos de los cuales han sobrevivido por 10 años sin recaídas.

Los linfocitos T citotóxicos obtenidos de los linfocitos que infiltran al tumor son capaces de reconocer a todas las variedades de melanocitos malignos y en menor cantidad a los melanocitos normales, en el contexto del antígeno de histocompatibilidad HLA-2. En cambio no fueron capaces de reconocer a otras variedades de células tumorales.

Empleando una técnica complementaria de la biblioteca complementaria del ADN se ha logrado identificar el gen que codifica al antígeno del melanoma, el cual está aumentado en su expresión en las células de melanoma a diferencia de lo que ocurre con otras células de cánceres no melanoma o en células normales. Este antígeno se caracteriza por numerosas cadenas cortas abiertas u ORFs (short open reading frames). El péptido reconocido por los linfocitos TIL está en uno de los ORFs y fue denominado MELOE-1.

Los linfocitos T de los pacientes son capaces de reconocer a la proteína “meloe-1”, la cual se expresa en grandes cantidades en los melanocitos malignos. Los linfocitos T específicos anti-meloe-1 se pudieron detectar en 5 de 9 pacientes que no tuvieron recaída, en cambio no se encontraron en ninguno de los 21 casos que presentaron recaídas del melanoma. Estos resultados sugieren que este nuevo antígeno participa en la inmunovigilancia del melanoma y puede constituirse en un blanco importante para la inmunoterapia del melanoma (1).


1.- Godet Y, Moreau-Aubry A, Guilloux Y, Vignard V, Khammari A, Dreno B,

Jotereau F, Labarriere N.MELOE-1 is a new antigen overexpressed in

melanomas and involved in adoptive T cell transfer efficiency. J Exp Med.

2008 Oct 27;205(11):2673-82.

b) Nuevas terapias inmunológicas

1) Vacunas tradicionales que protegen contra el melanoma

Diversos trabajos multicéntricos y uno reciente de casos y controles realizado por un grupo de Estudio de Infecciones febriles y Melanoma, ha demostrado que la vacuna con bacilo de Calmette-Guérin (BCG) así como la vacunación antivariólica se asocian a un menor riesgo de melanoma. (1)

Estas vacunas tienen como característica que sus antígenos tienen como determinantes antigénicos aminoácidos con una secuencia homóloga al antígeno de melanoma HERV-K-MEL, codificado por un retrovirus endógeno humano K (HERV-K), que se expresa cerca del 95% de melanocitos malignos. Este antígeno deriva de un pseudo-gen, relacionado con el gen env, de los retrovirus K endógenos humanos (HERV-K). El cual tiene secuencias de aminoácidos homólogas con el la proteína que liga al factor nuclear humano de respuesta al oxígeno (OREBP-ph), la cual controla la expresión de la glutatión peroxidasa. La formación de esta y otras redox-enzimas, que son necesarias para mantener niveles adecuados de óxido-reducción intracelular, puede ser inhibida por la OREBP-ph.

La vacunación para agentes infecciosos que compartan antígenos con los antígenos del melanoma induciría una reacción inmunosupresora, capaz de inhibir la expresión de los genes de retrovirus endógenos, responsables de originar una eventual transformación maligna, años o incluso décadas más tarde.

Recientemente se ha publicado que la vacuna contra la fiebre amarilla 17D, también podría conferir protección contra el melanoma, ya que tiene también un factor determinante antigénico con una estrecha homología a HERV-K-MEL . (2)

Un estudio realizado en la región de Venecia (noreste de Italia), evalúa 28.306 sujetos, un grupo de 37 casos de melanoma y 151 casos controles de pacientes con tumores que no expresan HERV-K-MEL. La proporción de incidencia fue 1,33 (intervalo de confianza del 95%, 0,84-2,11), 1,59 (0,97-2,59) y 0,59 (0,19-1,84).

Los autores concluyen que el riesgo de desarrollar un melanoma, se reduce en un 70% en aquellas personas vacunadas hasta 10 años después de haber sido vacunados. Este riesgo solo empieza a aumentar diez años después de haberse realizado la vacunación. (2)

Estos trabajos ha llevado al reconocimiento de un nuevo indicador del riesgo de melanoma, a saber, el no haberse vacunado con la vacuna BCG o bien con la vacuna antivariólica o la vacuna de la fiebre amarilla entre otras. Por otra parte se abren nuevas posibilidades para explicar los mecanismos por los cuales la vacuna con BCG que aplicabamos tradicionalmente como terapia coadyuvante en el melanoma y que en muchas ocasiones reducía los tumores. No solo sería por acción de una estimulación inespecífica de la inmunidad celular antitumoral (1)

1.- Krone B, Kölmel KF, Henz BM, Grange JM.Protection against melanoma by

vaccination with Bacille Calmette-Guerin (BCG) and/or vaccinia: an

epidemiology-based hypothesis on the nature of a melanoma risk factor and its

immunological control. Eur J Cancer. 2005 Jan;41(1):104-17.

2.- Mastrangelo G, Krone B, Fadda E, Buja A, Grange JM, Rausa G, de Vries E,

Koelmel KF. Does yellow fever 17D vaccine protect against melanoma?

Vaccine. 2009 Jan 22;27(4):588-91. Epub 2008 Nov 14.

2) Vacuna chilena contra el melanoma.

Este interesante artículo muestra la experiencia con vacunas para el melanoma, desarrolladas por investigadores de la Universidad de Chile bajo la dirección del Dr. Flavio Salazar-Onfray.

Como se ha observado en otras experiencias, este tipo de vacunas no tiene gran eficacia para la reducción de la masa tumoral, pero si es eficaz al aumentar la sobrevida del paciente. Los autores trataron 43 pacientes en etapa IV y 7 en etapa III a los cuales inoculan células dendríticas sensibilizadas con un novedoso lisado de células alogénicas (TRIMEL),derivadas de tres líneas celulares de melanocitos malignos (MEL 1, 2 y 3). La vacuna se les aplicó en cuatro oportunidades

En todos los casos se evaluó la respuesta con test cutáneos de hipersensibilidad retardada tipo IV. Además se evaluaron las células T reguladoras TCD4+CD25+FoxP3+, las células reguladoras Th3 (linfocitos T CD4+TGFb+) y las células TR1 (CD4+ IL-10+).

La sobrevida promedio de los pacientes en fase IV fue de 15 meses. Un 60% de los casos presentaron test cutáneos positivos. Es interesante consignar que los pacientes en etapa IV con pruebas cutáneas positivas presentaron una sobrevida promedio de 33 meses a diferencia de los 11 meses observados en los casos en que el test fue negativo.(P=.0014).

Todos los pacientes en etapa III presentaron pruebas cutáneas positivas y se mantenían libres de tumor a los 48 meses de observación (rango de 33 a 64 meses).

Los pacientes respondedores presentaron franca disminución de las células reguladoras Th3, a diferencia de lo que ocurre en los pacientes con test cutáneos negativos. (1,54% versus 5,78%; P<.0001)

Respecto a las otras células reguladoras evaluadas no existían diferencias tan marcadas, al compararlas con las pruebas cutáneas. Los pacientes con pruebas positivas no muestran cambios de las células TR1, en cambio los con pruebas negativas presentaron un leve incremento de estas células (estadísticamente significativo). En el caso de los linfocitos T reguladores TCD4+CD25+FoxP3+, se observa una disminución significativa en los pacientes con intradermoreacción positiva y un aumento significativo en aquellos cuya piel no reacciona.

Cabe destacar que este es el primer estudio que avalúa la reacción cutánea con una intradermoreacción. El estudio demuestra la importancia de la determinación de la reacción cutánea, ya que cuando esta es positiva la sobrevida es mayor. La disminución de las células reguladoras Th3, también sería indicador de un mejor pronóstico.

Este estudio abre nuevas posibilidades terapéuticas en los pacientes de melanoma. También motiva para investigar otras posibles formas para aumentar su eficacia. Sería interesante correlacionar la antes y después de la aplicación de la vacuna el tipo de respuesta cutánea frente a otros antígenos de memoria que evalúan la respuesta inmune celular (PPD, tricofitina, candidina, etc.). También sería importante que ocurre con la sensibilización de novo a antígenos de contacto como el DNCB. El papel de la inmunidad humoral y los cambios en los títulos de anticuerpos circulantes contra el antígeno TRIMEL pueden otorgar una muy importante información sobre este tema.

López MN, Pereda C, Segal G, Muñoz L, Aguilera R, González FE, Escobar A, Ginesta A, Reyes D, González R, Mendoza-Naranjo A, Larrondo M, Compán A, Ferrada C, Salazar-Onfray F. Prolonged Survival of Dendritic Cell-Vaccinated Melanoma Patients Correlates With Tumor-Specific Delayed Type IV Hypersensitivity Response and Reduction of Tumor Growth Factor {beta}-Expressing T Cells. J Clin Oncol. 2009 Jan 12. [En prensa]

3.- Implante de polímero que estimula a las células inmunológicas a destruir células tumorales.

Según investigadores en bioingeniería de la Universidad de Harvard, las vacunas contra el cáncer requieren de una elaboración de laboratorio compleja y de alto costo. En muchos casos representan la inoculación de células dendríticas las cuales una vez que son sensibilizadas contra los antígenos del tumor, con el objetivo que ellas activen a linfocitos para que ataquen a las células tumorales. En general estas células dendríticas transplantadas son frágiles y la mayoría muere, por otra parte tienen un pobre alojamiento en los ganglios linfáticos y es difícil controlar si están actuando. Todo esto explica el porqué en portadores de cáncer, estas vacunas solo tienen una eficacia limitada, logrando aumentar la sobrevida del paciente, pero no son capaces de destruir al tumor.

En la búsqueda de un nuevo método inmunológico para tratar el melanoma maligno, el Dr. David J Mooney y colaboradores en Harvard, han desarrollado un polímero que actúa en el organismo en forma similar a lo que hacen las complejas vacunas para inmunoterapia in Vitro. Este polímero, al ser introducido en la piel, en forma de implante subcutáneo, imita una infección bacteriana, activando y regulando directamente el tráfico celular inmune, a diferencia de lo que ocurre cuando se utilizan células dendríticas sensibilizadas en forma específica contra los antígenos tumorales.

El polímero tiene una forma de esponja y al ser se implantado en forma subcutánea, es capaz de estimular la producción de citoquinas que reclutan y alojan células dendríticas en sus orificios. Además este polímero emite posteriormente dos tipos de señales que activan a las células dendríticas.

A pesar de los datos obtenidos con el uso experimental de este tipo de implante, aún quedan algunas respuestas pendientes. No se sabe si cuanto dura el efecto de este tipo de tratamiento. Una vez que el polímero se haya biodegradado, ¿se conservará la capacidad inmunológica de reconocer a nuevas células malignas? La mayoría de los pacientes con tumores malignos, mueren por el desarrollo posterior de metástasis, las cuales que pueden originarse a partir de una célula tumoral remanente, o por la posibilidad que nuevamente se produzcan células malignas. El sistema inmune tiene la potencialidad de desarrollar la memoria inmunológica que le permite reconocer nuevamente a la célula tumoral y reaccionar contra ella. Esta sería una ventaja de las vacunas con células dendríticas. Los autores están evaluando realizar posteriormente estudios a largo plazo para responder a esta duda.

Se abre con este método una muy importante posibilidad en el manejo del melanoma. Falta aún lo más importante, demostrar si este modelo estudiado en ratas es aplicable al ser humano, así como también si el efecto es transitorio o permanente.

Ali OA, Huebsch N, Cao L, Dranoff G, Mooney DJ. Infection-mimicking materials to program dendritic cells in situ. Nat Mater. 2009 Feb;8(2):151-158.

Publicado online 2009 Jan 11 | doi:10.1038/nmat2357. Subject Categories: Polymers | Biological materials | Biomedical materials. Infection-mimicking materials to program dendritic cells in situ

4.- Nuevo método para fabricar vacunas contra el melanoma.

La modificación genética de los tumores sólidos, para hacerlos inmunogénicos y lograr respuestas inmunes terapéuticas, puede ser una nueva posibilidad para curar el cáncer. Algunos investigadores obtienen células tumorales, las irradian con radiación gamma para destruir sus genes y luego les aplican genes terapéuticos. Estas células con genes modificados, son reimplantadas en el paciente. Este procedimiento ha sido difícil de practicar ya que tiene muchas posibilidades de fracaso. Es un método muy complejo, es difícil obtener un número suficiente de células modificadas y el traspaso in vitro de las células puede alterar sus propiedades inmunofenotípicas.

Con el objeto de superar estas limitaciones se ha sugerido la fabricación de vacunas genéricas consistentes en emplear líneas celulares con células neoplásicas con genes transducidos estandarizados, o mezclas de líneas celulares con este tipo de genes y los combinan con células tumorales autólogas.

El melanoma es uno de los tumores humanos con gran capacidad para provocar respuesta inmunológica, en el cual se han demostrado varios antígenos asociados al tumor. Una investigación en esta línea, emplea vectores retrovirales, los cuales tienen una gran habilidad para expresar genes exógenos en gran cantidad en los cultivos de las células de melanoma. Todos los vectores contenían un gen reportero (nlslac) que codifica la enzima galactosidasa con una señal de localización en el núcleo, además de un marcador selectivo de genes la fosfotransferasa de neomicina (neo).

Los autores encontraron que uno de los vectores empleados era más eficaz que otros que se utilizaron. Este vector fue identificado como DCCMV y transporta una unidad transcripcional (bicistronic nlslacZ-neo), que es regulada por el promotor inicial U3, localizado en la región 3’ del LTR. Este vector es un muy buen modelo para realizar la doble copia de vectores retrovirales.

En un estudio en fase II con vacunas para el melanoma, los autores emplean el vector retroviral DCCMV en cultivos de células de melanoma que secretan interleuquina IL-6 o tienen receptores solubles de esta interleuquina. Según estos investigadores, el empleo de este vector tiene otras potenciales aplicaciones en terapia génica cuando se intenta implantar líneas celulares en capsuladas en polímeros y que han sido previamente tratadas con técnicas de ingeniería genética para expresar niveles elevados de proteínas bioactivas.

Wiznerowicz M, Fong AZ, Mackiewicz A, Hawley RG.Double-copy bicistronic retroviral vector platform for gene therapy and tissue engineering: application to melanoma vaccine development. Gene Ther. 1997 Oct;4(10):1061-8.

Acerca de Juan Honeyman

5 comentarios

  1. El melanoma maligno (MM), que es en mi opinión la neoplasia por antonomasia más enigmática a la que se han enfrentado en las más diferentes épocas, oncólogos, cirujanos oncólogos, dermatólogos, patólogos, inmunólogos, etc.; sigue constituyendo un problema prioritario de salud pública mundial debido a su comportamiento biológico errático por su alta heterogeneidad biológica y su alta tasa de mortalidad, especialmente en los individuos de raza blanca (el MM es 20 veces más frecuente hoy día que hace 60 años).

    En 1973, la incidencia era de 6,8 por 100.000 habitantes; en 1999 había aumentado a 17,4 x 100.000 habitantes. En relación a la mortalidad según el CDC, en 1999 murieron por MM 7.215 personas. Se estimó que en 2003, 7.600 americanos murieron por la enfermedad. De acuerdo a la última publicación de: CA Cancer J Clin 2008; 58:71-96: Cancer Statistics (Ahmedin J, Siegel R, Ward E, Hao Yoggping; Xu J, Murria and Thum MJ, el estimado de nuevos casos y de muertes por MM x 100.000 habitantes en USA en el año 2008, arrojaron las siguientes cifras: Estimado de nuevos casos (Ambos sexos: 62,440; hombres: 34,950; mujeres 27,530) Muertes: (Ambos sexos: 8,420; hombres: 5,400; mujeres: 3,039).

    De allí las continuas y costosas campañas de educación preventiva (algunas de las cuales, como en Australia y Nueva Zelanda, han alcanzado éxito notorio), orientadas al chequeo regular y detección temprana de la neoplasia, hasta hoy la forma más expedita de evitar su propagación y evitar seguir engrosando las estadísticas de fallecidos. Fuertes sumas se han invertido en investigación farmacológica, clínica, inmunológica y recientemente con el ensayo de vacunas y los agentes inmunoterapéuticos, se ha intentado sino detener al menos minimizar el avance inexorable de la enfermedad.

    El hecho cierto es que la terapia sistémica ha tenido poco impacto sobre la progresión y supervivencia en pacientes con MM avanzado. Las altas dosis de IFN continúan conservando un lugar en el tratamiento de MM regional y localmente avanzado, aunque la supervivencia general es bastante pequeña, del orden del 3% de mejoría en los meta-análisis realizados. Pero los beneficios ocurren a un costo de marcada toxicidad y disminución de la calidad de vida a los 12 meses de tratamiento.

    Cuando se considera la terapia del MM avanzado, los progresos han sido aún más dudosos, con drogas quimioterapéuticas como la dacarbazina (DTIC), o su equivalente oral, TMZ (temozolomide). La proporción de respuestas a estos compuestos ha sido de solo 5% y 15%, con una media de duración de 6-8 meses. Otro tanto sucede con la interleuquina (IL-2) (interleuquina-2 humana, o una variante de la misma estabilizada con histidina) indicada a altas dosis en pacientes con muy buen estado general y menores de 65 años, pero con sus consecuentes efectos secundarios, calificados por algunos autores de “efectos tóxicos formidables” (¿tormenta citoquínica iatrogénica?), de la cual hemos comentado en otras oportunidades con el Dr. Tapia en su interesante columna. La proporción de respuesta con IL-2 es, no obstante. más baja del 20%. En 5-8% de pacientes altamente seleccionados, ofrece el potencial para una “completa” remisión de al menos 5-10 años.

    No existe ninguna duda de que mejores terapias son de necesidad imperiosa, de allí la relevancia de la revisión y actualización que nos brindó el Dr. Juan Honeyman con su interesante tema “Inmunidad y Melanoma”.

    Mientras los brillantes cerebros de la investigación inmunológica y molecular mundial, siguen batiéndose en los ensayos de laboratorio, y calibrando las bondades y beneficios versus los efectos tóxicos de moduladores biológicos, como el Ipilimumab, el tremelimummab, Axitinib y Sunitinib, factores estimulantes de la colonia granulocitos-macrófagos (GM-CSF), altas dosis de adyuvante IFN-alfa, así como nuevos agentes marcados en el tratamiento de MM avanzado, nosotros los dermatólogos y dermatopatólogos y los cirujanos dermatológicos tenemos que afinar cada día más nuestras capacidades diagnósticas, de modo de lograr la detección temprana de MM, cuya resección quirúrgica inmediata con márgenes quirúrgicos reducidos, como lo han demostrado los diversos estudios cooperativos internacionales de MM, son la garantía más fehaciente de alcanzar una curación del ciento por ciento. En otras palabras, tratar de practicar la exéresis de la neoplasia cuando se encuentra histológicamente “in situ”.

    Un saludo cordial
    Dr. Guillermo Planas Girón
    Dermatología-Dermatopatología
    Caracas-Venezuela
    Marzo, 2009

  2. Bibliografia anexa a mi comentario:

    1) Sosman J. Novel Targeted Therapies in Melanoma. American Society of Clinical Oncology (ASCO) 44th Annual Meeting. Selection from ASCO 2008: Melanoma.

    2) Sánchez-García I. The Crossroads of Oncogenesis and Metastasis. NEJM vol 360:297-299 Number 3, January 15, 2009.

    3) Marghoob AA, Changehien L, DeFazio J, et al. The most common challenges in melanoma diagnosis and how to avoid them. Australasian J of Dermatol (2009) 50, 1-15

    4) Chiang AC and Massagué J. Molecular Basis of Metastasis. NEJM vol 359:2814-2823 Number 26, December 25, 2008.

    5) Bystryn JC y Reynolds SR. Tratamiento del melanoma con vacunas. pp 607-619 en Cáncer de la Piel (Edt. Rigel DS, Friedman RJ, Dzubow LM, Reintgen DS, Bystryn JC y Marks R). Elsevier Inc. España, 2006

    Dr. Guillermo Planas Girón
    Ccs-Vzla

  3. Les recomiendo la lectura de la carta que le envía el poeta Harry Almeda a Joan Manuel Serrat; la encuentran en el “blog” del Dr. Felix Tapia.

    Dr. José R. Sardi B.

  4. Si… otro blog valiosísimo… yo estoy coleccionando las enseñanzas de los amigos Honeyman y Tapias y del espacio que piel-l les dedica.
    Ningún dermatólogo debiera desaprovechar sus actualizadas enseñanzas… nunca me había imaginado que la aparición del melanoma lo puede desencadenar un antígeno, pero suena lógico, si pensamos que la inmunidad es una cosa basal en todos que la puede conmover con lo que le ordene el ambiente?… los antígenos papá… y si es un antígeno, porqué no se puede vacunar?… así no fueron los pensamientos de Pasteur y los que siguieron?… similar es lo que ocurrió con la micosis fungoides que no se que tan actual se tenga… que la persistencia de un antigeno, en una
    dermatitis de contacto, pudiese desencadenar la MF… es que el hombre crece y mucho y por eso yo no le hago el mutis a esta columna… nos hace crecer.
    Un saludo y mil gracias,
    Jairo Mesa Cock
    Manizales, Colombia

  5. Juán y Felix… invaluables amigos en el internet… y por la vida

    mil gracias,
    jairo

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