Melanoma al día

Las nuevas terapias para el melanoma avanzado han dado lugar a grandes avances, que, por primera vez , mostraron una mejor supervivencia para los pacientes con esta neoplasia.
Estos nuevos tratamientos se basan en terapias de estimulación de la respuesta inmune de genes blaco. Sin embargo , estos tratamientos no están exentos de problemas en términos de resistencia y toxicidad

El melanoma metastásico ha sido históricamente considerado como una de las neoplasias más desafiantes terapéuticamente. Sin embargo, después de décadas de investigación, los nuevos medicamentos han producido importantes respuestas clínicas.

El descubrimiento de las mutaciones BRAF en el melanoma creó la primera oportunidad de desarrollar una terapia dirigida al oncogén en esta enfermedad y condujo al desarrollo de compuestos que inhiben la actividad aberrante del BRAF.
Una década más tarde, el vemurafenib, un inhibidor selectivo de BRAF, disponible por vía oral y bien tolerado, marcó el comienzo de una nueva era de tratamientos moleculares para la enfermedad avanzada.
Además se han desarrollado nuevos agentes que inciden en diferentes vías de señalización o moduladores del sistema inmunológico que mantienen la promesa de nuevas terapeuticas para los pacientes con melanoma metastásico.

Uno de los mayores empujes en la terapia de melanoma se centra ahora en la comprensión y la orientación de la red de vías de transducción y señalización y en elementos que subyacen a la propensión del tumor para el crecimiento y la quimiorresistencia
Nuevos enfoques dirigidos contra el cáncer que están bajo consideración en el tratamiento del melanoma.

Los tratamientos curativos para los pacientes con melanoma metastásico son difíciles de alcanzar. El tiempo medio de supervivencia para los pacientes con melanoma con enfermedad metastásica es de 8-9 meses, y la tasa de supervivencia general a 3 años (OS) es inferior al 15%). Hasta hace poco, los ensayos clínicos de quimioterapia, inmunoterapia, y bioquimioterapia no han logrado mejorar significativamente la supervivencia.

La quimioterapia convencional con dacarbazina (DTIC) solo se asocia con una tasa de respuesta objetiva de, como máximo, 15%; Además, casi todas estas respuestas son parciales.

Las terapias inmunológicas, tales como IFN-? e IL-2, han dado como resultado tasas de respuesta comparables, pero están asociados con toxicidad más intensas y sin un impacto claro en la sobrevida para la población general de pacientes con melanoma metastásico.

Los recientes avances en oncología molecular han producido nuevas estrategias de tratamiento que se dirigen a moléculas y a las vías específicas expresadas en las células cancerosas.
Uno de los primeros enfoques de esta estrategia terapéutica fue el desarrollo de Herceptin (trastuzumab), un mAb, para los pacientes con cánceres de mama con sobreexpresión de HER2 .
Un segundo enfoque exitoso fue el uso terapéutico de un inhibidor de la tirosina quinasa, imatinib, en la leucemia mieloide crónica, una enfermedad que se caracteriza por una translocación recíproca (cromosoma Philadelphia; [t (09:22) (q34; q11)]), que constitutivamente activa la tirosina quinasa Abl.

Hasta la fecha, varias terapias dirigidas han sido aprobados para el tratamiento de tumores malignos como el colorrectal, mama, cabeza y cuello, pulmón (no de células pequeñas) y el cáncer renal.

El melanoma es una enfermedad heterogénea, lo que sugiere una etiología ricamente compleja. Los análisis moleculares profundos han revelado patrones genéticos consistentes entre los diferentes subtipos de melanoma.

Por ejemplo, el 50-60% de las formas más comunes de melanoma (extension superficial) albergan mutaciones de BRAF. Además, las mutaciones ANR, se observan en el 15-30% de los melanomas cutáneos y son mutuamente excluyentes de las mutaciones de BRAF.

La pérdida de genes supresores de tumores (ETG) también se han identificado en melanoma, a menudo acompañados de oncogenes mutados dentro del mismo tumor. Los estudios experimentales han demostrado que los reguladores del ciclo celular, p16 y p14ARF (ambos productos derivados del locus CDKN2A), con frecuencia se inactivan en melanomas que surgen en la piel crónicamente expuesta al sol.

Por último, las alteraciones KIT (mutaciones y / o ampliaciones) se encuentran con mayor frecuencia en los melanomas de acrales y de las mucosas y en los sitios con daño actínico crónico, mientras que los melanomas de úvea albergan únicamente la activación de mutaciones en la subunidad ?-de una proteína G de la familia Gq, GNAQ y GNA11 .

El reto clínico hoy en día es si las terapias eficaces pueden dirigirse específicamente a las funcionalidades aberrantes asociados con estas mutaciones C -Kit

C -Kit es la tirosina quinasa del receptor para el factor de células madre. La activación de c -KIT por la unión de ligando en la estimulación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK ) , fosfatidilinositol 3 – quinasa ( PI3K) -AKT1 , y JAK -STAT vías de señalización , produciendo de este modo efectos proliferativos y de supervivencia.

C-KIT se expresa de forma ubicua en los melanocitos maduros, pero tiende a ser reducida o nula en el melanoma invasivo o metastásico.

En melanomas no seleccionadas , la proporción de tumores de retención sobreexpresión de c -KIT es menor que 3 %.

Estudios recientes reportan mutaciones C- KIT en el 21% de las mucosas , el 11% de MM acrales , y el 17% de los melanomas en zonas crónicamente dañadas por el sol ; si se incluyen las amplificaciones KIT , los tipos de aberraciones kit son del 39% para las mucosas , el 36% de acral , y el 28% de los melanomas en zona con daño actinco cronico( Curtin et al . , 2006) .

Las mutaciones se encuentran con frecuencia en la yuxtamembrana (exones 9, 11, y 13 )

Poco después de la identificación de mutaciones KIT en el melanoma, dos informes de casos (Hoti et al, 2008;.. Lutzky et al, 2008) establecieron rápidamente la promesa potencial de la terapia KIT-dirigida en estos pacientes, y dos estudios de fase II que evalúan el imatinib en el contexto del melanoma metastásico con mutación KIT, (Carvajal et al, 2011;. Guo et al., 2011).

En el ensayo Carvajal, los autores mostraron una tasa de respuesta global durable 16% (OS mediana de 46,3 semanas), con las mejores tasas de respuesta que se producen en los casos con estas mutaciones.

En el ensayo Guo, 43 pacientes fueron tratados con 400 mg por día de imatinib y experimentaron una supervivencia media libre de progresión (PFS) de 3,5 meses con una tasa de SSP a los 6 meses del 36,6%. Dieciocho pacientes (41,9%) demostraron la contracción de la masa tumoral, y la tasa de OS 1-año fue de 51,0%.

El melanoma sigue siendo la forma más mortal de cáncer de piel y, hasta hace poco, sólo ha habido pocas opciones terapéuticas para los pacientes con enfermedad metastásica. En la actualidad, la genotipificación del tejido metastásico es de suma importancia como el estado / c-KIT BRAF determina la elegibilidad para el tratamiento con vemurafenib e imatinib, respectivamente.

Aunque las terapias dirigidas han producido importantes respuestas clínicas, su impacto en el sistema operativo y curas todavía está bajo investigación.

Esta claro que el melanoma no es una enfermedad simple, con un conjunto común de alteraciones genéticas. La selección del tratamiento probablemente será dictada por firmas moleculares distintas.

Los futuros esfuerzos deberán centrarse en la orientación de múltiples aberraciones coexistentes en diferentes vías, y hacer frente a los mecanismos que subyacen a la propensión para el crecimiento del tumor y la quimio-resistencia.

El mayor desafío está en la elucidar los mecanismos por los cuales se desarrolla la resistencia.