Nuevos tratamientos de la psoriasis

Vincent van Gogh:
The Lithographs (Old Man with his Head in his Hands — «At Eternity’s Gate»)
27 November 1882

En los últimos 10 años hemos visto una acelerada carrera en la investigación de las  enfermedades inflamatorias crónicas y específicamente en Psoriasis y Dermatitis Atópica, en donde la investigación dermatológica nos ha llevado a entender los complejos y específicos mecanismos inmunológicos que explican parte de la patogenia de estas enfermedades.

Estos estudios nos han conducido al descubrimiento de nuevas moléculas y vehículos, así como a nuevas estrategias en el manejo de los pacientes con psoriasis, asegurándoles una mejor calidad de vida y prometiéndonos un futuro más promisorio y esperanzador en materia del tratamiento de los pacientes con psoriasis.

Los linfocitos T es la célula predominante en el infiltrado de la lesión psoriática, y se observan ya en las lesiones puntiformes precoces. Los linfocitos T, CD4+ y CD8+ están activados en las lesiones psoriáticas. En la dermis, los linfocitos CD4 están presentes en mayor número que los CD8+, mientras que éstos predominan en la epidermis. En las lesiones en resolución predominan los linfocitos CD8+ y una disminución de CD4+.
Estos últimos interactúan con las células presentadoras de antígenos que expresan antígenos MHC de clase II; los CD8+ lo hacen con las células presentadoras de antígenos que expresan antígenos  MHC de clase I. Ambos linfocitos tienen un interés espacial en la psoriasis.

Se ha demostrado que los linfocitos T activados en las lesiones psoriáticas segregan una serie de citocinas que pueden ser la causa de muchas de la lesión psoriática. El TNF?, IL3, IL6; GM-CSF, IFN? y más recientemente la IL12 e IL23, son citocinas muy relacionadas con la psoriasis; este conocimiento ha facilitado nuevos blancos de acción para nuevas moléculas, como los anticuerpos monoclonales cuyo uso prometen una terapéutica más específica y efectiva  en el tratamiento de la psoriasis.

Un nuevo tipo de agente biológico inhibidor de la IL12 promete ser un recurso farmacológico de gran impacto en el tratamiento de la Psoriasis. La IL12 descubierta en el 1989,  anteriormente denominada «factor estimulante de células asesinas naturales» o «factor de maduración de linfocitos citotóxicos», es una proteína pro-inflamatoria que desempeña un importante papel en el desarrollo de la respuesta inmunitaria, tanto natural como antígeno específica. La IL12 se produce en monocitos/macrófagos, neutrófilos y, especialmente, en las células dendríticas, en respuesta a la presencia de gérmenes o productos provenientes de los mismos, como LPS, ADN bacteriano, ARN de doble cadena 1. Es también una molécula con importante actividad antiangiogénica, especialmente al inducir la expresión de IP-10 (proteína inducida por interferón-? IFN-?). Tras la unión a su receptor específico se desencadena una cascada de señales bioquímicas que conducen, principalmente, a la producción de IFN-?, mediador biológico crítico en los efectos anti-infecciosos, anti-inflamatorio y antitumorales de la IL-12.

En los modelos de ratones de laboratorio, la IL12 induce células T patogénicas  que causan lesiones psoriasiformes y cuando se les administran anticuerpos anti IL12p40 las lesiones de psoriasis se revierten. Los ratones transgénicos que sobreexpresan IL12p40  desarrollan hiperqueratosis, espongiosis focal e infiltrado inflamatorio linfocitario. Puesto que la IL12p40 esta compartiendo la subunidad de IL-12  e IL23, ambas citoquinas están involucradas en las lesiones de la piel que desarrollan estos ratones.

Estudios humanos han demostrado incremento de niveles de IL12p40 (la subunidad compartida por IL12 y IL23) en lesiones de psoriasis; esto puede ser debido a que la IL23 juega un rol crucial en la psoriasis, y como hay aproximadamente 20 veces de incremento de la IL23p19 ARN en las lesiones de psoriasis y un incremento de IL23p19 en lesiones de la piel comparándola con la piel sin lesiones y piel sana, este hallazgo de receptores de IL23 que confiere protección contra psoriasis es una fuerte evidencia del decisivo papel que juega la IL-23 en la patogenia de la psoriasis.

Los anticuerpos monoclonales han sido desarrollados específicamente contra un blanco IL12 e IL23. En un estudio fase I de anti-IL12p40, una sola dosis fue administrada a 18 pacientes, la toxicidad fue baja y 67% de los pacientes lograron una mejoría en el PASI de _> 75%. En otro estudio en humanos, doble ciego fase II los anticuerpos monoclonales IL12/23, en forma aleatoria se fijó la dosis a la primera y cuarta semana  de 45 mg y 90 mg  de anticuerpo monoclonales de IL humana 12/23. Hay actualmente numerosos trabajos en la literatura mundial con el uso de anti IL12/23 que prometen un futuro exitoso en el manejo de la psoriasis con más eficacia, seguridad y menor recidiva entre las opciones nuevas de tratamiento biológico.

En tal sentido, podemos decir que estamos entrando en una etapa nueva en el manejo exitoso y no en la curación de la psoriasis, por ahora; y muy probablemente, una nueva alternativa en el manejo otras enfermedades inflamatorias de la piel y de tumores malignos.

Los Editores.

Bibliografía

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• Torti DC, Feldman SR. Interleukin-12, interleukin-23, and psoriasis: current prospects. J Am Acad Dermatol. 2007;57:1059-68.
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• Krueger GG, Langley RG, Leonardi C, et al; CNTO 1275 Psoriasis Study Group. A human interleukin-12/23 monoclonal antibody for the treatment of psoriasis. N Engl J Med. 2007;356:580-92.