PIEL-L Latinoamericana Publicacion periodica en dermatologia | Fundada en 1998
La FDA ha emitido una nota informativa actualizando la ficha técnica de Plavix® y la interacción con omeprazol. De acuerdo con la información remitida por los laboratorios, el efecto antiagregante plaquetario se reduce en un 50% en los pacientes que toman clopidogrel y omeprazol, y la administración de los fármacos en diferentes horarios posológicos no disminuiría la interacción.
Para los pacientes en tratamiento con clopidogrel que precisen terapia antisecretora ácida, la FDA recomienda el uso de ranitidina, famotidina, nizatidina o antiácidos, dado que no parece que exista interacción con ellos. La ficha técnica de Plavix de la EMEA desaconseja, además, la combinación con moclobemida, ciprofloxacino, carbamazepina, oxcarbamacepina y cloranfenicol.
Les anexo la nota de la FDA:
Es muy importante tomar en consideración la advertencia que nos presenta Juan Antonio, basado en las resoluciones de la FDA, en relación a la administración simultánea de clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones (PPI) tipo omeprazol y derivados, cuyo resultado es la reducción en forma importante del efecto antiplaquetario del clopidrogrel, especialmente cuando se trata de sindromes coronarios agudos.
Hemos hablado al respecto en otras ocasiones, p ej. cuando presenté el caso de vasculitis livedoide en ediciones pasadas. En aquel entonces, le refería al amigo Juan Antonio, que se estaba trabajando en una nueva droga, denominada prasugrel, sustituta del clopidrogrel que era igualmente inhibidor de P2Y12, pero que no parece ser afectado por la variabilidad en CYP2C19 (para la fecha, Enero 22 de 2009, aún no aprobada por la FDA).
Quería saber en que estado estan estas investigaciones y si ya fue aprobado por la FDA. Afortunadamente se puede administrar el antiagregante plaquetario que disponemos actualmente (Plavix (R) con otros tipos de bloqueadores (ranitidina) existentes en el mercado.
Un saludo cordial, y gracias a José Antonio por mantenernos al día con estos avances farmacológicos.
Un saludo cordial,
Dr. Guillermo Planas Girón
Caracas-Venezuela
Estimado Guillermo no habia leido tu comentario, hoy ando escaso de tiempo, el fin de semana te aclaro tus inquietudes.
Abrazos
Juan Antonio
Estimado Guillermo, en febrero de 2009, el Comité Asesor de Medicamentos Renales y Cardiovasculares de la FDA votó 9 a 0, a favor de la aprobación de Prasugrel. La aprobación definitiva se emitió el 10 de Julio de 2009 con el nombre comercial Effient, le fué aprobado a las Compañías Eli Lilly en asociación con Tokyo-based Daiichi Sankyo LTD
La indicación para la que fue aprobado prasugrel (Effient): antiagregante plaquetario para el tratamiento del Síndrome Coronario agudo en pacientes sometidos a ICP (Intervención Coronaria Percutánea).
Saludos cordiales
Juan Antonio
INTERACCIÓN DE CLOPIDOGREL CON LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES: ACTUALIZACIÓN DE LA INFORMACIÓN Y RECOMENDACIONES DE USO (Actualización del 27 de abril de 2010)
Se desaconseja el uso concomitante de clopidogrel con omeprazol o esomeprazol o con otros inhibidores de CYP2C19, excepto cuando se considere estrictamente necesario.
Estas recomendaciones no se aplican al resto de IBP diferentes a omeprazol o esomeprazol, ya que, aunque no puede descartarse completamente esta interacción, la evidencia actualmente disponible no apoya esta precaución.
En junio de 2009, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informó a los profesionales sanitarios sobre la posible interacción entre clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones (ver nota informativa 2009/071).
Se informaba sobre los resultados de algunos estudios observacionales publicados que indicaban una reducción en la efectividad de clopidogrel cuando se administraba conjuntamente con inhibidores de la bomba de protones (IBP), argumentándose como posible mecanismo de esta interacción la inhibición de la isoenzima CYP2C19, una de las isoenzimas implicadas en la transformación del clopidogrel en su metabolito activo. Aunque los datos eran más consistentes para omeprazol que para el resto de los componentes de esta clase farmacológica, se recomendaba, como medida de precaución, evitar el uso concomitante de clopidogrel e IBP, excepto cuando se considerase estrictamente necesario.
Posteriormente se han realizado nuevos estudios y análisis sobre la farmacodinamia de clopidogrel cuando se asocia a IBP y la posible repercusión clínica de esta interacción. Estos datos han sido evaluados recientemente por las agencias europeas de medicamentos en el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) en su reunión de marzo de 2010, concluyéndose lo siguiente:
– Los estudios realizados confirman que omeprazol puede reducir los niveles del metabolito activo de clopidogrel y reducir su efecto antiagregante, apoyando la existencia de una interacción entre clopidogrel y omeprazol o esomeprazol.
– No existen suficientes datos para hacer extensiva esta precaución al resto de los IBP
Por ello, se ha sustituido la precaución introducida anteriormente para todos los IBP, indicándose que sólo se desaconseja el uso concomitante de clopidogrel con omeprazol o esomeprazol.
En esta revisión se han tenido en cuenta los datos procedentes de los nuevos estudios disponibles, que se resumen a continuación.
Datos analizados
Efectos sobre la agregación plaquetaria
Dos estudios recientes revisados por las agencias europeas de medicamentos, sobre la influencia de omeprazol en la farmacocinética y el efecto antiagregante de clopidogrel, muestran que la asociación de clopidogrel con omeprazol reduce de forma significativa la inhibición de la agregación plaquetaria de clopidogrel y la biodisponibilidad de su metabolito activo, incluso separando 12h la administración de ambos fármacos.
No todos los componentes del grupo inhiben en la misma extensión la isoenzima CYP2C19; estudios in vivo indican que la mayor inhibición de esta isoenzima se observa con omeprazol o esomeprazol.
Los datos disponibles respecto otros IBP diferentes a omeprazol en la reducción del efecto antiagregante de clopidogrel son escasos y presentan cierta heterogeneidad. Mientras algunos estudios muestran una reducción en la inhibición de la agregación plaquetaria cuando se asocian IBP (sin especificar) con clopidogrel3, otros no muestran una diferencia significativa cuando se asocian otros IBP diferentes a omeprazol4-6. Por ello, se ha considerado que no se dispone de datos concluyentes respecto al resto de IBP diferentes a omeprazol o esomeprazol.
Repercusión clínica de la interacción
Estudios observacionales posteriores a los comentados en la nota informativa 2009/071 muestran un incremento de los acontecimientos cardiovasculares en pacientes tratados simultáneamente con clopidogrel e IBP7,8. Sin embargo, también se dispone de análisis a posteriori de ensayos clínicos controlados ya realizados, que no confirman estos resultados3, 9-11. Hasta la fecha no se dispone de ensayos clínicos controlados, diseñados para evaluar si existe un incremento en la morbi-mortalidad cardiovascular relacionado con esta interacción.
Por lo tanto, la evidencia disponible respecto a la repercusión clínica de esta interacción no es homogénea entre estudios observacionales y análisis a posteriori de ensayos clínicos controlados. Se considera que esta inconsistencia entre distintos estudios puede ser debida a la diferente metodología utilizada, así como a la posibilidad de que el perfil cardiovascular de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos no represente completamente el riesgo de los pacientes tratados en la práctica clínica habitual.
En consecuencia, la evaluación realizada ha concluido que los datos disponibles no apoyan una reducción clínicamente relevante de la eficacia de clopidogrel como consecuencia de la posible interacción con los IBP estudiados.
Recomendaciones para los profesionales sanitarios
Teniendo en cuenta la información disponible actualmente, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios:
– En pacientes en tratamiento con clopidogrel se desaconseja el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol, excepto que se considere estrictamente necesario. En este último caso, no se recomienda espaciar en el tiempo la administración de ambos medicamentos, ya que no previene la interacción entre clopidrogrel y omeprazol o esomeprazol.
– Estas recomendaciones no se aplican actualmente al resto de IBP ya que, aunque no puede descartarse completamente esta interacción, la evidencia disponible no apoya esta precaución. En cualquier caso, se recomienda valorar individualmente la necesidad del tratamiento con IBP en pacientes tratados con clopidogrel y los beneficios esperados del mismo en relación a sus posibles riesgos.
– Se desaconseja el uso concomitante de clopidogrel junto con otros inhibidores de CYP2C19 diferentes a omeprazol o esomeprazol como son fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina y cloramfenicol, excepto que se considere estrictamente necesario.
Referencias:
1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nota informativa 2009/07 de 3 de junio de 2009:”Posible interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones”. Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/NI_2009-07_clopidogrel.htm
2. European Medicines Agency. Public statement 17 march 2010t: “Interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors. CHMP updates warning for clopidogrel-containing medicines”. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Plavix/17494810en.pdf
3. O’Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: analysis of two randomised trials. Lancet. 2009;374:989-97
4. Small DS, Farid NA, Payne CD, Weerakkody GJ, LiYG, Brandt JT et al. Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the farmacocinetic s and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel. J CLin Pharmacol, 2008; 48:475-84
5. Siller.Matula JM, Spiel AO, Lang IM, Kreiner G, Christ G, Jilam B. Effect of pantoprazol and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel. Am Heart J 2009;157:148-5
6. Sibbing D et al. Impact of proton pump inhibitors on the antiplatelet effects of clopidogrel. Thromb Haemost 2009;101:714-719
7. Stanek EJ, Aubert RE, Flockhart DA.et al. A national study of the effect of individual proton pump inhibitors on cardiovascular outcomes in patients treated with clopidogrel following coronary stenting: the Clopidogrel Medco Outcomes Study. Paper presented al SCAI 32nd Annual Scientific Sessions. Las Vegas NV, 2009.
8. Yasuda , et al. Upper Gastrointestinal Bleeding in Patients Receiving Dual Antiplatelet Therapy after Coronary Stenting. Intern Medicine 2009; 48: 1725-1730
9. Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events (COGENT-1). Presented at Transcatheter Cardiovascular Therapeutics conference Sept 21–26, 2009; San Francisco, CA, USA. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00557921
10. DunnSP, Macaulay TE, Brennan DM et al. Baseline proton pump inhibitor use is associated with increased cardiovascular events with and without the use of clopidogrel in the CREDO trial. Circulation 2008;118:815A (abstract)
11. Wallentin L, Becker RC, Budaj AB, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al for the PLATO investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. NEJM 2009;361:1045-1057.