Inmunoterapia en atopia

Juan Honeyman

Hace un siglo, los estudios inmunológicos se centraban en los mecanismos de las reacciones de huésped a las toxinas u otras sustancias peligrosas. En 1911, nació la inmunoterapia con alérgenos con la administración de  vacunas con extracto de polen a pacientes con fiebre del heno, lo cual sentó las bases para la práctica futura de la inmunoterapia con alérgenos.

Inicialmente se pensaba que la inmunoterapia actuaba modificando las concentraciones de anticuerpos, las células efectoras, y la liberación de mediadores.  En las dos décadas más recientes las investigaciones se centraron en el papel del linfocito  T. El descubrimiento de las células T colaboradoras de tipo-1 y tipo-2 (células TH1 y TH2) inició la explosión en la investigación inmunológica.

Las respuestas TH1 se regulan principalmente por el factor de trascripción T-bet y se asocian a la producción de interleuquina (IL) 2 e interferón, mientras que las respuestas TH2 se asocian con el factor de trascripción GATA-3 y las citoquinas IL-4, IL-5 e IL-13.  La IL-4 induce la IgE en cultivos de células B, la IL5 juega un papel clave  en la supervivencia del eosinófilo, y la IL-13, produce inflamación alérgica ya que puede provocar metaplasia de células mucosas, hipersecreción de moco y fibrosis subepitelial en las vías respiratorias de los pacientes asmáticos.

Varney y colaboradores demostraron que la inmunoterapia provoca un cambio de respuestas de células T inducidas por alérgeno de un fenotipo Th2 a Th1, con una respuesta IgG especifica al alérgeno y la inhibición del reclutamiento de eosinófilos específicos al tejido y mastocitos. Se postuló que la IL-12 jugaba un papel fundamental en dirigir la desviación inmune mediada por inmunoterapia hacia un fenotipo TH1. Posteriormente se sugirió que eran las células T las que inducían la reducción de la IL-4 y que la inmunoterapia trabajaba mediante la inhibición de las células TH2 pero no mediante un aumento concomitante de las células TH1.

En la década de 1970, se demostró la existencia de las células T reguladoras nativas (células nTreg) y su factor de trascripción Foxp3, que suprimían la activación del sistema inmune. Además de la supresión del timo de las células T auto reactivas y la inducción de anergia periférica, se creía que la homeostasis inmunológica y la auto tolerancia se mantenían por medio de la inhibición de la activación de células T por estas células nTreg, que coexpresaban CD4 y CD25 (la cadena del receptor de la IL-2).

Además de las células nTreg generadas en el timo, se identificaron otras poblaciones de células T con actividad supresora, y estas incluyen las células T reguladoras tipo-1 de (células TR1), las células T reguladoras inducibles (células iTreg), y las células TH3. En contraste con las células nTreg, estos subtipos se originan en la periferia y se pueden generar por estimulación antigénica. Las células TR1 antígeno específicas se pueden inducir por la activación a largo plazo de células T CD4+ en presencia de IL-10. Los linfocitos TR1 tienen una capacidad proliferativa baja pero producen niveles altos de IL-10 y suprimen la proliferación de células T en respuesta al antígeno en forma específica. .

A diferencia de las células nTreg, las células TR1 no expresan Foxp3. Sin embargo, el Foxp3 se puede inducir en la periferia  por las células iTreg CD4+CD25+Foxp3+, las cuales se comportan de manera similar a las células nTreg. Las células nTreg, iTREG y TR1 fueron objeto de los estudios más recientes sobre el mecanismo de la inmunoterapia.

Estudios recientes demuestran que los efectos de la regulación de las células T van más allá de  la capacidad de las células T reguladoras alérgeno específicas de secretar IL-10 y TGF-b que se desarrolla durante la inmunoterapia, se demostró que suprimen directamente las células presentadoras de antígeno, así como TH2 y las células TH1.

Las células antígeno-específicas TR1, TH1 y TH2 son diferentes entre individuos atópicos y no atópicos. El tratamiento de individuos atópicos con inmunoterapia altera el equilibrio de las células TR1 a TH2, lo que hace que la relación sea similar a la observada en individuos no atópicos. Esto sugiere que el mecanismo de acción de la inmunoterapia podría ser  la alteración de poblaciones de células T regulatorias alérgeno específicas.

Se han sugerido diversos mecanismos mediante los cuales las

células T reguladoras podrían desempeñar un papel en la eficacia de la inmunoterapia. Una de las hipótesis es que la inducción TR1 conduce a un deterioro de la interacción entre las moléculas coestimuladoras, CD28 y B7.1, lo cual resulta en una atenuación en la activación de células T. El CTLA-4 y la molécula PD-1 (muerte programada 1) parecen jugar también un papel en esta interacción de supresión en ratones.

Otro mecanismo potencial de la inmunoterapia sería el que la deficiencia CTLA-4 en las células nTreg afecta su capacidad para regular a la baja las moléculas coestimuladoras en células dendríticas. Como resultado de la inmunoterapia, la expresión de CTLA-4 por células iTreg conduce a la inhibición de la activación de las células dendríticas (por medio de la regulación a la baja de moléculas coestimuladoras) y la regulación a la baja de las células TH2 mediante una interacción con la PD-1.

En resumen, La capacidad de la inmunoterapia para inducir células T reguladoras alergeno específico es fundamental para el desarrollo de la tolerancia. Sin embargo, los mecanismos moleculares de la inducción de células T reguladoras por la inmunoterapia son objeto de investigación. Las células dendríticas expuestas a un alérgeno, en ausencia de citoquinas pro inflamatoria, inducen células TR1.

Existen otras posibles explicaciones sobre el mecanismo de acción de la inmunoterapia. Estudios recientes,  muestran que la histamina, es capaz de inducir la producción de IL-10 por células dendríticas. Lo cual explicaría el porqué la inmunoterapia disminuye su eficacia cuando se administra al mismo tiempo que antihistamínicos. Por otra parte, los  mecanismos no se limitan a las células T CD4+ o células dendríticas ya que las propiedades de supresión se reportan para células B, las células asesinas naturales, macrófagos entre otras.

La inmunoterapia, tiene riesgo de reacción sistémica a la administración de la vacuna, además de que requiere ser administrada por largo tiempo con  las dificultades inherentes a la vía subcutánea. El uso concomitante de un   anticuerpo monoclonal humanizado anti-IgE (Omalizumab) en pacientes en tratamiento con a inmunoterapia,. provoca una rápida disminución de la IgE sérica libre, regula a la baja los receptores de IgE en los mastocitos y basófilos, y es eficaz en pacientes con cuadros de alergias severas. La asociación de inmunoterapia con Omalizumab potencia el efecto de la inmunoterapia y aminora el riesgo de efectos adversos  de ella.

Un interesante avance en la inmunoterapia en pacientes atópicos es el uso de la técnica por vía sublingual, con lo cual se puede lograr una tolerancia oral. En este caso  el antígeno administrado por vía oral induce una falta de respuesta activa. El alergeno es capturado en la mucosa oral por células de Langerhans (dendríticas). Células que maduran y migran a nódulos linfáticos proximales. Los nódulos linfáticos locales favorecen la producción de anticuerpos IgG bloqueadores y la inducción de linfocitos con función supresora. La mayoría de los estudios que utilizan esta técnica han reportado un incremento en los niveles en suero de IgG4 supresora, con incremento relativamente modesto en comparación con la inmunoterapia con inyecciones.  Se ha postulado que un subgrupo de células CD4+ (TH3) producen IL-10 y TGF, son células Th regulatorias ligeramente diferentes, que pueden participar en la tolerancia oral.

La inmunoterapia por vía sublingual es una alternativa interesante ya que es efectiva y  tiene menos riesgo de reacciones anafilácticas en pacientes atópicos.

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